Циклоспорин

Код АТХ:
L04AD01

Фармакологическое действие.
Иммунодепрессивное.

Применение.

Пересадка почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы (профилактика отторжения трансплантата, лечение реакции отторжения), костного мозга (профилактика реакции отторжения, профилактика и лечение болезни «трансплантат против хозяина»); острый неинфекционный увеит, угрожающий потерей зрения, увеит Бехчета с рецидивирующим воспалением и вовлечением в процесс сетчатки, хронический гломерулонефрит, сопровождающийся развитием нефротического синдрома, ревматоидный артрит с высокой степенью активности, псориаз, тяжелые формы атопического дерматита.

Противопоказания.

Гиперчувствительность (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу), злокачественные новообразования, тяжелые инфекционные заболевания, нарушения функции почек и/или печени, артериальная гипертензия, гиперурикемия, гиперкалиемия, беременность, кормление грудью.

Применение при беременности и кормлении грудью.

Категория действия на плод по FDA — C. (Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.)

Побочные действия.

Острая и хроническая почечная недостаточность, интерстициальный фиброз почек, артериальная гипертензия, тремор, слабость, головная боль, парестезии, судорожные припадки, миопатия, нарушение функции печени, панкреатит, тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, ощущение тяжести в эпигастральной области, диарея, гиперплазия десен, задержка жидкости в организме, обратимая дисменорея и аменорея, гипертрихоз, тромбоцитопения, анемия, гиперкалиемия, гиперурикемия, повышение восприимчивости к инфекциям.

Взаимодействие.

Мелфалан повышает токсичность, дилтиазем, никардипин, верапамил, бета-адреноблокаторы, флуконазол, производные имидазола, глюкокортикоиды, макролиды — уровень в плазме. Увеличивает риск миопатии и рабдомиолиза при назначении гиполипидемических препаратов (ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы), нарушения функции почек — на фоне аминогликозидов, амфотерицина B, триметоприма, ко-тримоксазола, ципрофлоксацина, некоторых цефалоспоринов, НПВС, пропафенона. Фенитоин, карбамазепин, барбитураты, производные бензодиазепина, аминоглутетимид, эстроген-гестагенные препараты, прогестерон, рифампицин, изониазид, метамизол натрия ослабляют эффект — ускоряют элиминацию. Усиливает действие хинидина, теофиллина, вальпроата натрия, а также препаратов калия и калийсберегающих диуретиков (возрастает вероятность гиперкалиемии).

Передозировка.

Симптомы: рвота, сонливость, головная боль, тахикардия, тяжелая почечная недостаточность.

Лечение: стимуляция рвоты и промывание желудка (в первые часы после перорального приема), поддержание жизненно важных функций; диализ и гемоперфузия с активированным углем неэффективны.

Способ применения и дозы.

Внутрь, в/в. Суточную дозу делят на 2 приема. Раствор для в/в инфузии готовят ex tempore, разбавляя концентрат изотоническим раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы в соотношении 1:20–1:100; вводят в течение 2–6 ч. Начальная доза — 3–5 мг/кг в день. В/в аппликации считаются оптимальными на начальном этапе лечения пациентов с пересадкой костного мозга. Раствор для приема внутрь можно разбавить в стеклянном (но не пластиковом) стакане холодным шоколадным напитком, молоком, фруктовым соком (за исключением грейпфрутового), кока-колой, хорошо перемешать и сразу выпить. Капсулы следует проглатывать целиком. При пересадке органов — внутрь в дозе 10–15 мг/кг за 4–12 ч до операции однократно, и затем в этой суточной дозе на протяжении 1–2 нед; в дальнейшем дозу постепенно уменьшают до поддерживающей (обычно 2–6 мг/кг). При аутоиммунных заболеваниях — внутрь в суточной дозе 2,5–5 мг/кг (за исключением эндогенного увеита, при котором на короткий срок возможно повышение суточной дозы до 7 мг/кг).

Меры предосторожности.

Лечение должно проводиться в условиях специализированного стационара врачами, имеющими достаточный опыт терапии иммунодепрессантами. Следует иметь в виду, что на фоне циклоспорина повышается предрасположенность к лимфопролиферативным злокачественным новообразованиям, поэтому перед его назначением необходимо решить, насколько ожидаемое полезное действие оправдывает риск появления нежелательных эффектов. Применение во время беременности допустимо только по строгим показаниям. Поскольку существует вероятность развития анафилактоидных реакций при в/в введении, целесообразен профилактический прием антигистаминных средств, и как можно более быстрый перевод больного на пероральные лекформы. Рекомендуется подбирать дозу в зависимости от содержания в крови. После трансплантации почки уровень в плазме определяют в течение первых 2-х недель 2 раза в неделю, на 3–6 нед — 1 раз в неделю, при амбулаторном наблюдении — 1 раз в 2–3 мес. Необходим регулярный контроль концентрации креатинина плазмы — повышение может свидетельствовать о реакции отторжения, либо о нефротоксическом действии и потребовать (в последнем случае) редукции дозы: на 25% при возрастании креатинина более чем на 30% от исходного, и на 50%, если уровень его повышается вдвое; когда уменьшение дозы в течение 4 нед не приводит к снижению креатинина, циклоспорин отменяют. Рекомендуется мониторинг АД, содержания в крови калия, мочевой кислоты, билирубина, трансаминаз, липидного профиля, в период лечения противопоказана иммунизация живыми ослабленными вакцинами. При терапии аутоиммунных заболеваний отсутствие адекватных положительных результатов через 3 мес свидетельствует о необходимости прекращения лечения.

Особые указания.

Для приготовления инфузионного раствора желательно использовать стеклянные контейнеры.

Взаимодействие

Действующее веществоОписание взаимодействия
АзтреонамНе изменяет (взаимно) эффектов; допустимо сочетанное назначение.
АллопуринолФКВ. ФДВ. Ингибирует CYP3A4, замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в крови, возрастает риск развития токсических явлений.
АмиодаронФКВ. Может увеличивать уровень в сыворотке и вызвать проявления нефротоксичности; при совместном назначении необходимо снижать дозу.
АмпициллинНе влияет (взаимно) на эффект; допустимо совместное применение.
Амфотерицин ВФДВ. Усиливает (взаимно) вероятность дисфункции почек.
АценокумаролНа фоне циклоспорина может непредсказуемо изменяться эффект; при совместном назначении необходима осторожность.
АцетазоламидФКВ. ФДВ. Вызывает заметное повышение уровня в сыворотке и может провоцировать проявления нефротоксичности.
Ацетилсалициловая кислотаНе влияет (взаимно) на эффект; допустимо сочетанное использование.
АцикловирМожет повышать уровень в крови, увеличивает (взаимно) риск нарушения функции почек.
АцитретинФКВ. В концентрации 100 мкмоль ингибирует разрушение микросомами печени человека и продукцию первичных метаболитов (показано in vitro).
БазиликсимабФДВ: синергизм. Увеличивает (взаимно) эффект.
БромокриптинФКВ. Увеличивает концентрацию в плазме.
Вальпроат натрияФДВ. На фоне циклоспорина усиливается эффект.
ВанкомицинФДВ. Повышает (взаимно) риск проявления ото- и нефротоксичности; при одновременном и/или последовательном применении может потребоваться периодическая аудиометрия и контроль функции почек.
ВарфаринНа фоне циклоспорина может непредсказуемо изменяться эффект; при совместном назначении необходима осторожность.
ВерапамилФКВ. Ингибирует CYP4503A, замедляет биотрансформацию и увеличивает концентрацию в тканях; при сочетанном назначении необходимо повысить дозу.
ВинбластинНе изменяет (взаимно) эффект; допустимо сочетанное использование.
Витамин EФКВ. Увеличивает абсорбцию.
ГанцикловирФДВ: синергизм. Усиливает (взаимно) риск поражения почек; при сочетанном назначении необходим постоянный контроль сывороточного уровня креатинина.
ГентамицинФДВ: синергизм. Усиливает (взаимно) дисфункцию почек.
ГлибенкламидФКВ. Повышает (взаимно) уровень свободной фракции в крови (вытесняет — конкуренция — с мест связи на белках).
ГлипизидФКВ. ФДВ. Увеличивает (взаимно) уровень свободной фракции в крови (конкурирует за места связывания на белках); совместное применение может приводить к гипогликемии (необходим мониторинг содержания глюкозы в плазме).
ДаклизумабМожет усиливать (взаимно) эффекты, в т.ч. побочные.
ДаназолФКВ. ФДВ. Ингибирует CYP4503A, замедляет биотрансформацию, увеличивает тканевую концентрацию, повышает риск проявления гепато- и нефротоксичности; при совместном назначении необходимо редуцировать дозу.
ДигоксинФКВ. ФДВ. На фоне циклоспорина снижается клиренс, уменьшается кажущийся объем распределения, увеличивается риск гликозидной интоксикации.
Диклофенак калияФКВ. ФДВ. Повышает (взаимно) риск проявления нефротоксичности. На фоне циклоспорина возможно увеличение (в 2 раза) уровня в крови.
ДилтиаземФКВ. ФДВ. Ингибирует CYP4503A, замедляет биотрансформацию, может увеличивать концентрацию в плазме; совместное применение требует повышения дозы.
ДоксициклинФКВ. Повышает концентрацию в плазме.
ДоксорубицинФКВ. На фоне циклоспорина (угнетает биотрансформацию и снижает клиренс) увеличивается AUC, повышается выраженность и длительность проявлений гематологической токсичности, возможны также судорожные припадки и кома.
Зверобоя продырявленного травы экстрактФКВ. ФДВ. При длительном (в течение нескольких недель) применении снижает (значительно) уровень в сыворотке (может начаться отторжение трансплантата).
ИбупрофенФДВ. Увеличивает (взаимно) риск поражения почек; при сочетанном назначении необходим мониторинг уровня креатинина в сыворотке.
ИзониазидФКВ. ФДВ. Ускоряет элиминацию, снижает тканевые концентрации и ослабляет эффект.
ИзотретиноинФКВ. В концентрации 100 мкмоль ингибирует разрушение микросомами печени человека и продукцию первичных метаболитов (показано in vitro).
Индинавира сульфатФКВ. Подавляет активность CYP3A, замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в тканях; при совместном назначении необходима осторожность.
ИндометацинФДВ. Повышает (взаимно) вероятность проявления нефротоксичности; совместное применение требует постоянного контроля уровня креатинина в сыворотке.
КаптоприлФДВ. Усиливает (взаимно) вероятность развития гиперкалиемии; совместное применение требует осторожности и контроля уровня калия в крови.
КарбамазепинФКВ. Индуцирует CYP4503A, ускоряет биотрансформацию, уменьшает плазменную концентрацию; при сочетанном назначении необходимо повысить дозу.
КетоконазолФКВ. ФДВ. Ингибирует CYP3A, замедляет биотрансформацию и может увеличивать концентрацию в плазме.
КетопрофенФДВ. Увеличивает (взаимно) риск поражения почек; при совместном использовании необходим мониторинг содержания креатинина в сыворотке.
КеторолакФДВ. Увеличивает (взаимно) риск поражения почек; сочетанное применение требует мониторинга концентрации креатинина в сыворотке.
КлиндамицинФКВ. Может значимо снижать тканевой уровень; при совместном назначении необходимо контролировать содержание циклоспорина в крови.
Клодроновая кислотаНе влияет на эффективность; допустимо совместное назначение.
КлонидинФКВ. Может заметно повышать уровень в сыворотке; при сочетанном назначении необходимо контролировать содержание циклоспорина в крови.
Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм]ФДВ. Увеличивает (взаимно) риск нарушения функции почек.
ЛовастатинФКВ. ФДВ. Увеличивает (взаимно) риск развития миопатии. На фоне циклоспорина повышается содержание активных метаболитов в плазме.
МелфаланФДВ: синергизм. Повышает (взаимно) вероятность проявления нефротоксичности; при совместном назначении необходимо контролировать функцию почек.
Метамизол натрияФКВ. ФДВ. Ускоряет элиминацию, ослабляет эффект.
МетилпреднизолонФКВ. ФДВ. Ингибирует CYP4503A, замедляет (взаимно) биотрансформацию, увеличивает концентрацию в крови.
МетоклопрамидФКВ. Увеличивает абсорбцию и повышает уровень в крови.
МетотрексатФКВ. ФДВ. Усиливает (взаимно) эффект, в т.ч. риск развития побочных. На фоне циклоспорина умеренно повышается уровень в сыворотке.
Микофенолата мофетилФКВ. ФДВ. Может усиливать (взаимно) иммуносупрессию и риск развития побочных эффектов. На фоне циклоспорина снижается уровень в крови.
МиноксидилФДВ. На фоне циклоспорина возрастает вероятность развития гипертрихоза.
МорфинФДВ. На фоне циклоспорина может развиться инсомния, беспокойство, амнезия, афазия и выраженная спутанность сознания (описан единичный случай).
НапроксенФДВ. Усиливает (взаимно) риск проявления нефротоксичности; при сочетанном назначении необходим мониторинг содержания креатинина в сыворотке.
НелфинавирФКВ. Подавляет активность CYP3A, замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в тканях; при совместном назначении необходима осторожность.
НифедипинФДВ. На фоне циклоспорина учащается возникновение гиперплазии десен.
ОктреотидФКВ. ФДВ. Индуцирует CYP4503A, ускоряет биотрансформацию, уменьшает тканевую концентрацию, снижает эффект (т.е. может начаться отторжение трансплантата).
ОмепразолФКВ. Может увеличивать сывороточный уровень (описано 2- и 1,5-кратное возрастание).
ОрлистатФКВ. ФДВ. Снижает абсорбцию и тканевую концентрацию; при совместном использовании возможно уменьшение эффекта — развитие реакции острого отторжения трансплантата.
ПаклитакселФКВ. На фоне циклоспорина повышается плазменный уровень.
ПантопразолНе влияет на эффективность; допустимо сочетанное использование.
ПарацетамолФКВ. Увеличивает вероятность нарушений функции почек (несколько снижает клиренс креатинина).
ПериндоприлФДВ: синергизм. Повышает (взаимно) риск гиперкалиемии; совместное применение требует осторожности и контроля уровня калия в крови.
ПиразинамидФДВ. Может повышать вероятность развития побочных эффектов (сообщали о возникновении токсической миопатии).
ПироксикамФДВ. Увеличивает (взаимно) риск проявления нефротоксичности; при совместном использовании необходим мониторинг уровня креатинина в сыворотке.
ПразозинНа фоне циклоспорина снижается (незначительно) скорость клубочковой фильтрации в трансплантированной почке.
ПреднизолонФКВ. В высоких дозах может повышать концентрацию в крови. На фоне циклоспорина снижается клиренс.
ПробуколФКВ. Снижает уровень в крови; при сочетанном назначении может потребоваться увеличение дозы.
ПрогестеронФКВ. ФДВ. Ускоряет элиминацию и ослабляет эффект.
ПропафенонФКВ. ФДВ. Повышает концентрацию в плазме и увеличивает риск нарушения функции почек.
РанитидинФДВ: синергизм. Увеличивает риск дисфункции почек, печени, углубляет тромбоцитопению.
РитонавирФКВ. Подавляет активность CYP3A, замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в тканях; при совместном назначении необходима осторожность.
РифабутинФКВ. Индуцирует CYP4503А, усиливает биотрансформацию и может снижать содержание в тканях; совместное применение требует контроля концентрации циклоспорина в крови.
РифампицинФКВ. Индуцирует CYP4503А, ускоряет биотрансформацию и уменьшает концентрацию в тканях; при совместном назначении необходимо увеличить дозу.
СаквинавирФКВ. Подавляет активность CYP3A, замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в тканях; при совместном назначении необходима осторожность.
СибутраминНе изменяет (взаимно) эффект; допустимо совместное использование.
СиролимусФДВ: синергизм. Усиливает (взаимно) эффект (иммуносупрессия), в т.ч. побочный (проявление нефротоксичности, снижение толерантности к инфекции и др.). На фоне циклоспорина повышается уровень в сыворотке крови. Совместное продолжительное использование не рекомендуется.
СульфадиазинФКВ. Заметно снижает уровень в сыворотке.
СульфаметоксазолФДВ: синергизм. Увеличивает (взаимно) дисфункцию почек.
СульфасалазинСообщалось об одном случае повышения уровня циклоспорина у пациента с почечным трансплантатом после прекращения приема сульфасалазина.
ТакролимусФДВ. Увеличивает (взаимно) риск повреждения почек.
ТеофиллинФДВ. На фоне циклоспорина усиливается эффект.
ТиклопидинФКВ. Индуцирует CYP4503А, ускоряет биотрансформацию, может уменьшать концентрацию в тканях.
ТобрамицинФДВ: синергизм. Усиливает (взаимно) риск проявлений нефротоксичности.
ТриметазидинФДВ. Не влияет на иммуносупрессивный эффект, может уменьшить риск проявлений цитотоксичности .
ТриметопримФДВ: синергизм. Усиливает (взаимно) дисфункцию почек.
ФамотидинФДВ: синергизм. Усиливает риск дисфункции почек.
ФенилбутазонФДВ. Повышает (взаимно) риск поражения почек; совместное применение требует мониторинга уровня креатинина в сыворотке.
ФенитоинФКВ. Индуцирует CYP4503A, ускоряет биотрансформацию, уменьшает концентрацию в тканях; совместное применение требует повышения дозы.
ФенобарбиталФКВ. Индуцирует CYP4503A, ускоряет биотрансформацию, уменьшает концентрацию в тканях; при сочетанном назначении необходимо увеличить дозу.
ФлуконазолФДВ. Ингибирует CYP3A, замедляет биотрансформацию и может увеличивать плазменную концентрацию.
ФлурбипрофенФДВ. Увеличивает (взаимно) вероятность проявления нефротоксичности; при совместном назначении необходим мониторинг содержания креатинина в сыворотке.
ХинидинФДВ. На фоне циклоспорина усиливается эффект.
ХлорамфениколФКВ. Может повышать уровень в сыворотке.
ХлорохинФКВ. ФДВ. Может повышать сывороточный уровень и увеличивать риск проявления нефротоксичности.
ЦелекоксибФДВ. Повышает (взаимно) риск поражения почек; совместное применение требует постоянного контроля уровня креатинина в сыворотке.
ЦефтазидимФКВ. ФДВ. Может повышать уровень в сыворотке и увеличивать риск проявления нефротоксичности.
ЦефтриаксонФКВ. ФДВ. Может повышать уровень в сыворотке и увеличивать риск проявления нефротоксичности (взаимно).
ЦипрофлоксацинФДВ. Повышает (взаимно) риск проявления нефротоксичности.
ЭналаприлФДВ. Повышает (взаимно) риск развития гиперкалиемии; совместное применение требует осторожности и мониторинга плазменного содержания калия.
ЭритромицинФКВ. ФДВ. Замедляет биотрансформацию, увеличивает плазменную концентрацию, повышает риск проявления гепато- и нефротоксичности; совместное применение требует осторожности.
ЭтанолИзвестен случай заметного повышения уровня циклоспорина в сыворотке пациента после употребления алкоголя.