Циклоспорин

Код АТХ:
L04AD01

Фармакологическое действие.
Иммунодепрессивное.

Применение.

Пересадка почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы (профилактика отторжения трансплантата, лечение реакции отторжения), костного мозга (профилактика реакции отторжения, профилактика и лечение болезни «трансплантат против хозяина»); острый неинфекционный увеит, угрожающий потерей зрения, увеит Бехчета с рецидивирующим воспалением и вовлечением в процесс сетчатки, хронический гломерулонефрит, сопровождающийся развитием нефротического синдрома, ревматоидный артрит с высокой степенью активности, псориаз, тяжелые формы атопического дерматита.

Противопоказания.

Гиперчувствительность (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу), злокачественные новообразования, тяжелые инфекционные заболевания, нарушения функции почек и/или печени, артериальная гипертензия, гиперурикемия, гиперкалиемия, беременность, кормление грудью.

Применение при беременности и кормлении грудью.

Категория действия на плод по FDA — C. (Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.)

Побочные действия.

Острая и хроническая почечная недостаточность, интерстициальный фиброз почек, артериальная гипертензия, тремор, слабость, головная боль, парестезии, судорожные припадки, миопатия, нарушение функции печени, панкреатит, тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, ощущение тяжести в эпигастральной области, диарея, гиперплазия десен, задержка жидкости в организме, обратимая дисменорея и аменорея, гипертрихоз, тромбоцитопения, анемия, гиперкалиемия, гиперурикемия, повышение восприимчивости к инфекциям.

Взаимодействие.

Мелфалан повышает токсичность, дилтиазем, никардипин, верапамил, бета-адреноблокаторы, флуконазол, производные имидазола, глюкокортикоиды, макролиды — уровень в плазме. Увеличивает риск миопатии и рабдомиолиза при назначении гиполипидемических препаратов (ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы), нарушения функции почек — на фоне аминогликозидов, амфотерицина B, триметоприма, ко-тримоксазола, ципрофлоксацина, некоторых цефалоспоринов, НПВС, пропафенона. Фенитоин, карбамазепин, барбитураты, производные бензодиазепина, аминоглутетимид, эстроген-гестагенные препараты, прогестерон, рифампицин, изониазид, метамизол натрия ослабляют эффект — ускоряют элиминацию. Усиливает действие хинидина, теофиллина, вальпроата натрия, а также препаратов калия и калийсберегающих диуретиков (возрастает вероятность гиперкалиемии).

Передозировка.

Симптомы: рвота, сонливость, головная боль, тахикардия, тяжелая почечная недостаточность.

Лечение: стимуляция рвоты и промывание желудка (в первые часы после перорального приема), поддержание жизненно важных функций; диализ и гемоперфузия с активированным углем неэффективны.

Способ применения и дозы.

Внутрь, в/в. Суточную дозу делят на 2 приема. Раствор для в/в инфузии готовят ex tempore, разбавляя концентрат изотоническим раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы в соотношении 1:20–1:100; вводят в течение 2–6 ч. Начальная доза — 3–5 мг/кг в день. В/в аппликации считаются оптимальными на начальном этапе лечения пациентов с пересадкой костного мозга. Раствор для приема внутрь можно разбавить в стеклянном (но не пластиковом) стакане холодным шоколадным напитком, молоком, фруктовым соком (за исключением грейпфрутового), кока-колой, хорошо перемешать и сразу выпить. Капсулы следует проглатывать целиком. При пересадке органов — внутрь в дозе 10–15 мг/кг за 4–12 ч до операции однократно, и затем в этой суточной дозе на протяжении 1–2 нед; в дальнейшем дозу постепенно уменьшают до поддерживающей (обычно 2–6 мг/кг). При аутоиммунных заболеваниях — внутрь в суточной дозе 2,5–5 мг/кг (за исключением эндогенного увеита, при котором на короткий срок возможно повышение суточной дозы до 7 мг/кг).

Меры предосторожности.

Лечение должно проводиться в условиях специализированного стационара врачами, имеющими достаточный опыт терапии иммунодепрессантами. Следует иметь в виду, что на фоне циклоспорина повышается предрасположенность к лимфопролиферативным злокачественным новообразованиям, поэтому перед его назначением необходимо решить, насколько ожидаемое полезное действие оправдывает риск появления нежелательных эффектов. Применение во время беременности допустимо только по строгим показаниям. Поскольку существует вероятность развития анафилактоидных реакций при в/в введении, целесообразен профилактический прием антигистаминных средств, и как можно более быстрый перевод больного на пероральные лекформы. Рекомендуется подбирать дозу в зависимости от содержания в крови. После трансплантации почки уровень в плазме определяют в течение первых 2-х недель 2 раза в неделю, на 3–6 нед — 1 раз в неделю, при амбулаторном наблюдении — 1 раз в 2–3 мес. Необходим регулярный контроль концентрации креатинина плазмы — повышение может свидетельствовать о реакции отторжения, либо о нефротоксическом действии и потребовать (в последнем случае) редукции дозы: на 25% при возрастании креатинина более чем на 30% от исходного, и на 50%, если уровень его повышается вдвое; когда уменьшение дозы в течение 4 нед не приводит к снижению креатинина, циклоспорин отменяют. Рекомендуется мониторинг АД, содержания в крови калия, мочевой кислоты, билирубина, трансаминаз, липидного профиля, в период лечения противопоказана иммунизация живыми ослабленными вакцинами. При терапии аутоиммунных заболеваний отсутствие адекватных положительных результатов через 3 мес свидетельствует о необходимости прекращения лечения.

Особые указания.

Для приготовления инфузионного раствора желательно использовать стеклянные контейнеры.

Взаимодействие

Действующее вещество Описание взаимодействия
Азтреонам Не изменяет (взаимно) эффектов; допустимо сочетанное назначение.
Аллопуринол ФКВ. ФДВ. Ингибирует CYP3A4, замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в крови, возрастает риск развития токсических явлений.
Амиодарон ФКВ. Может увеличивать уровень в сыворотке и вызвать проявления нефротоксичности; при совместном назначении необходимо снижать дозу.
Ампициллин Не влияет (взаимно) на эффект; допустимо совместное применение.
Амфотерицин В ФДВ. Усиливает (взаимно) вероятность дисфункции почек.
Аценокумарол На фоне циклоспорина может непредсказуемо изменяться эффект; при совместном назначении необходима осторожность.
Ацетазоламид ФКВ. ФДВ. Вызывает заметное повышение уровня в сыворотке и может провоцировать проявления нефротоксичности.
Ацетилсалициловая кислота Не влияет (взаимно) на эффект; допустимо сочетанное использование.
Ацикловир Может повышать уровень в крови, увеличивает (взаимно) риск нарушения функции почек.
Ацитретин ФКВ. В концентрации 100 мкмоль ингибирует разрушение микросомами печени человека и продукцию первичных метаболитов (показано in vitro).
Базиликсимаб ФДВ: синергизм. Увеличивает (взаимно) эффект.
Бромокриптин ФКВ. Увеличивает концентрацию в плазме.
Вальпроат натрия ФДВ. На фоне циклоспорина усиливается эффект.
Ванкомицин ФДВ. Повышает (взаимно) риск проявления ото- и нефротоксичности; при одновременном и/или последовательном применении может потребоваться периодическая аудиометрия и контроль функции почек.
Варфарин На фоне циклоспорина может непредсказуемо изменяться эффект; при совместном назначении необходима осторожность.
Верапамил ФКВ. Ингибирует CYP4503A, замедляет биотрансформацию и увеличивает концентрацию в тканях; при сочетанном назначении необходимо повысить дозу.
Винбластин Не изменяет (взаимно) эффект; допустимо сочетанное использование.
Витамин E ФКВ. Увеличивает абсорбцию.
Ганцикловир ФДВ: синергизм. Усиливает (взаимно) риск поражения почек; при сочетанном назначении необходим постоянный контроль сывороточного уровня креатинина.
Гентамицин ФДВ: синергизм. Усиливает (взаимно) дисфункцию почек.
Глибенкламид ФКВ. Повышает (взаимно) уровень свободной фракции в крови (вытесняет — конкуренция — с мест связи на белках).
Глипизид ФКВ. ФДВ. Увеличивает (взаимно) уровень свободной фракции в крови (конкурирует за места связывания на белках); совместное применение может приводить к гипогликемии (необходим мониторинг содержания глюкозы в плазме).
Даклизумаб Может усиливать (взаимно) эффекты, в т.ч. побочные.
Даназол ФКВ. ФДВ. Ингибирует CYP4503A, замедляет биотрансформацию, увеличивает тканевую концентрацию, повышает риск проявления гепато- и нефротоксичности; при совместном назначении необходимо редуцировать дозу.
Дигоксин ФКВ. ФДВ. На фоне циклоспорина снижается клиренс, уменьшается кажущийся объем распределения, увеличивается риск гликозидной интоксикации.
Диклофенак калия ФКВ. ФДВ. Повышает (взаимно) риск проявления нефротоксичности. На фоне циклоспорина возможно увеличение (в 2 раза) уровня в крови.
Дилтиазем ФКВ. ФДВ. Ингибирует CYP4503A, замедляет биотрансформацию, может увеличивать концентрацию в плазме; совместное применение требует повышения дозы.
Доксициклин ФКВ. Повышает концентрацию в плазме.
Доксорубицин ФКВ. На фоне циклоспорина (угнетает биотрансформацию и снижает клиренс) увеличивается AUC, повышается выраженность и длительность проявлений гематологической токсичности, возможны также судорожные припадки и кома.
Зверобоя продырявленного травы экстракт ФКВ. ФДВ. При длительном (в течение нескольких недель) применении снижает (значительно) уровень в сыворотке (может начаться отторжение трансплантата).
Ибупрофен ФДВ. Увеличивает (взаимно) риск поражения почек; при сочетанном назначении необходим мониторинг уровня креатинина в сыворотке.
Изониазид ФКВ. ФДВ. Ускоряет элиминацию, снижает тканевые концентрации и ослабляет эффект.
Изотретиноин ФКВ. В концентрации 100 мкмоль ингибирует разрушение микросомами печени человека и продукцию первичных метаболитов (показано in vitro).
Индинавира сульфат ФКВ. Подавляет активность CYP3A, замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в тканях; при совместном назначении необходима осторожность.
Индометацин ФДВ. Повышает (взаимно) вероятность проявления нефротоксичности; совместное применение требует постоянного контроля уровня креатинина в сыворотке.
Каптоприл ФДВ. Усиливает (взаимно) вероятность развития гиперкалиемии; совместное применение требует осторожности и контроля уровня калия в крови.
Карбамазепин ФКВ. Индуцирует CYP4503A, ускоряет биотрансформацию, уменьшает плазменную концентрацию; при сочетанном назначении необходимо повысить дозу.
Кетоконазол ФКВ. ФДВ. Ингибирует CYP3A, замедляет биотрансформацию и может увеличивать концентрацию в плазме.
Кетопрофен ФДВ. Увеличивает (взаимно) риск поражения почек; при совместном использовании необходим мониторинг содержания креатинина в сыворотке.
Кеторолак ФДВ. Увеличивает (взаимно) риск поражения почек; сочетанное применение требует мониторинга концентрации креатинина в сыворотке.
Клиндамицин ФКВ. Может значимо снижать тканевой уровень; при совместном назначении необходимо контролировать содержание циклоспорина в крови.
Клодроновая кислота Не влияет на эффективность; допустимо совместное назначение.
Клонидин ФКВ. Может заметно повышать уровень в сыворотке; при сочетанном назначении необходимо контролировать содержание циклоспорина в крови.
Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм] ФДВ. Увеличивает (взаимно) риск нарушения функции почек.
Ловастатин ФКВ. ФДВ. Увеличивает (взаимно) риск развития миопатии. На фоне циклоспорина повышается содержание активных метаболитов в плазме.
Мелфалан ФДВ: синергизм. Повышает (взаимно) вероятность проявления нефротоксичности; при совместном назначении необходимо контролировать функцию почек.
Метамизол натрия ФКВ. ФДВ. Ускоряет элиминацию, ослабляет эффект.
Метилпреднизолон ФКВ. ФДВ. Ингибирует CYP4503A, замедляет (взаимно) биотрансформацию, увеличивает концентрацию в крови.
Метоклопрамид ФКВ. Увеличивает абсорбцию и повышает уровень в крови.
Метотрексат ФКВ. ФДВ. Усиливает (взаимно) эффект, в т.ч. риск развития побочных. На фоне циклоспорина умеренно повышается уровень в сыворотке.
Микофенолата мофетил ФКВ. ФДВ. Может усиливать (взаимно) иммуносупрессию и риск развития побочных эффектов. На фоне циклоспорина снижается уровень в крови.
Миноксидил ФДВ. На фоне циклоспорина возрастает вероятность развития гипертрихоза.
Морфин ФДВ. На фоне циклоспорина может развиться инсомния, беспокойство, амнезия, афазия и выраженная спутанность сознания (описан единичный случай).
Напроксен ФДВ. Усиливает (взаимно) риск проявления нефротоксичности; при сочетанном назначении необходим мониторинг содержания креатинина в сыворотке.
Нелфинавир ФКВ. Подавляет активность CYP3A, замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в тканях; при совместном назначении необходима осторожность.
Нифедипин ФДВ. На фоне циклоспорина учащается возникновение гиперплазии десен.
Октреотид ФКВ. ФДВ. Индуцирует CYP4503A, ускоряет биотрансформацию, уменьшает тканевую концентрацию, снижает эффект (т.е. может начаться отторжение трансплантата).
Омепразол ФКВ. Может увеличивать сывороточный уровень (описано 2- и 1,5-кратное возрастание).
Орлистат ФКВ. ФДВ. Снижает абсорбцию и тканевую концентрацию; при совместном использовании возможно уменьшение эффекта — развитие реакции острого отторжения трансплантата.
Паклитаксел ФКВ. На фоне циклоспорина повышается плазменный уровень.
Пантопразол Не влияет на эффективность; допустимо сочетанное использование.
Парацетамол ФКВ. Увеличивает вероятность нарушений функции почек (несколько снижает клиренс креатинина).
Периндоприл ФДВ: синергизм. Повышает (взаимно) риск гиперкалиемии; совместное применение требует осторожности и контроля уровня калия в крови.
Пиразинамид ФДВ. Может повышать вероятность развития побочных эффектов (сообщали о возникновении токсической миопатии).
Пироксикам ФДВ. Увеличивает (взаимно) риск проявления нефротоксичности; при совместном использовании необходим мониторинг уровня креатинина в сыворотке.
Празозин На фоне циклоспорина снижается (незначительно) скорость клубочковой фильтрации в трансплантированной почке.
Преднизолон ФКВ. В высоких дозах может повышать концентрацию в крови. На фоне циклоспорина снижается клиренс.
Пробукол ФКВ. Снижает уровень в крови; при сочетанном назначении может потребоваться увеличение дозы.
Прогестерон ФКВ. ФДВ. Ускоряет элиминацию и ослабляет эффект.
Пропафенон ФКВ. ФДВ. Повышает концентрацию в плазме и увеличивает риск нарушения функции почек.
Ранитидин ФДВ: синергизм. Увеличивает риск дисфункции почек, печени, углубляет тромбоцитопению.
Ритонавир ФКВ. Подавляет активность CYP3A, замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в тканях; при совместном назначении необходима осторожность.
Рифабутин ФКВ. Индуцирует CYP4503А, усиливает биотрансформацию и может снижать содержание в тканях; совместное применение требует контроля концентрации циклоспорина в крови.
Рифампицин ФКВ. Индуцирует CYP4503А, ускоряет биотрансформацию и уменьшает концентрацию в тканях; при совместном назначении необходимо увеличить дозу.
Саквинавир ФКВ. Подавляет активность CYP3A, замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в тканях; при совместном назначении необходима осторожность.
Сибутрамин Не изменяет (взаимно) эффект; допустимо совместное использование.
Сиролимус ФДВ: синергизм. Усиливает (взаимно) эффект (иммуносупрессия), в т.ч. побочный (проявление нефротоксичности, снижение толерантности к инфекции и др.). На фоне циклоспорина повышается уровень в сыворотке крови. Совместное продолжительное использование не рекомендуется.
Сульфадиазин ФКВ. Заметно снижает уровень в сыворотке.
Сульфаметоксазол ФДВ: синергизм. Увеличивает (взаимно) дисфункцию почек.
Сульфасалазин Сообщалось об одном случае повышения уровня циклоспорина у пациента с почечным трансплантатом после прекращения приема сульфасалазина.
Такролимус ФДВ. Увеличивает (взаимно) риск повреждения почек.
Теофиллин ФДВ. На фоне циклоспорина усиливается эффект.
Тиклопидин ФКВ. Индуцирует CYP4503А, ускоряет биотрансформацию, может уменьшать концентрацию в тканях.
Тобрамицин ФДВ: синергизм. Усиливает (взаимно) риск проявлений нефротоксичности.
Триметазидин ФДВ. Не влияет на иммуносупрессивный эффект, может уменьшить риск проявлений цитотоксичности .
Триметоприм ФДВ: синергизм. Усиливает (взаимно) дисфункцию почек.
Фамотидин ФДВ: синергизм. Усиливает риск дисфункции почек.
Фенилбутазон ФДВ. Повышает (взаимно) риск поражения почек; совместное применение требует мониторинга уровня креатинина в сыворотке.
Фенитоин ФКВ. Индуцирует CYP4503A, ускоряет биотрансформацию, уменьшает концентрацию в тканях; совместное применение требует повышения дозы.
Фенобарбитал ФКВ. Индуцирует CYP4503A, ускоряет биотрансформацию, уменьшает концентрацию в тканях; при сочетанном назначении необходимо увеличить дозу.
Флуконазол ФДВ. Ингибирует CYP3A, замедляет биотрансформацию и может увеличивать плазменную концентрацию.
Флурбипрофен ФДВ. Увеличивает (взаимно) вероятность проявления нефротоксичности; при совместном назначении необходим мониторинг содержания креатинина в сыворотке.
Хинидин ФДВ. На фоне циклоспорина усиливается эффект.
Хлорамфеникол ФКВ. Может повышать уровень в сыворотке.
Хлорохин ФКВ. ФДВ. Может повышать сывороточный уровень и увеличивать риск проявления нефротоксичности.
Целекоксиб ФДВ. Повышает (взаимно) риск поражения почек; совместное применение требует постоянного контроля уровня креатинина в сыворотке.
Цефтазидим ФКВ. ФДВ. Может повышать уровень в сыворотке и увеличивать риск проявления нефротоксичности.
Цефтриаксон ФКВ. ФДВ. Может повышать уровень в сыворотке и увеличивать риск проявления нефротоксичности (взаимно).
Ципрофлоксацин ФДВ. Повышает (взаимно) риск проявления нефротоксичности.
Эналаприл ФДВ. Повышает (взаимно) риск развития гиперкалиемии; совместное применение требует осторожности и мониторинга плазменного содержания калия.
Эритромицин ФКВ. ФДВ. Замедляет биотрансформацию, увеличивает плазменную концентрацию, повышает риск проявления гепато- и нефротоксичности; совместное применение требует осторожности.
Этанол Известен случай заметного повышения уровня циклоспорина в сыворотке пациента после употребления алкоголя.