Flukonazol

När ATH:
J02AC01

Karakteristik.

Antimykotisk triazolderivat från gruppen. Kristallint pulver vitt eller nästan vitt, utan lukt, с характерным вкусом, svårt att lösa в воде и изопропиловом спирте, умеренно растворим в этаноле и хлороформе, растворим в ацетоне и легко растворим в метаноле (раствор для инъекций изоосмотичен).

Farmakologisk verkan.
Antifungal.

Tillämpning.

Kryptokokkoz: kryptokockmeningit, инфекции кожи и легких; профилактика рецидивов криптококкоза у больных СПИДом; generalizovanny candidiasis: kandidemija, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (поражение брюшины, endokarda, öga, дыхательных и мочевыводящих путей); кандидоз слизистых оболочек полости рта и глотки, matstrupe, бронхолегочный кандидоз, candiduri, кандидозы кожи и слизистых оболочек, атрофический кандидоз полости рта (associerad med bär proteser), профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом; Genital candidiasis: вагинальный (острый или рецидивирующий), включая профилактику рецидивов, candida balanit; профилактика и лечение грибковых инфекций при злокачественных новообразованиях (лечение цитостатиками и/или лучевая терапия), антибиотикотерапии, лечении иммунодепрессантами, после трансплантации; микозы кожи (stoppa, kropp, ljumske), chromophytosis, onixomikoz, candidiasis i huden; глубокие эндемические микозы (coccidiomycosis, parakokcidiomikoz, sporotrikos, histoplasmos) у больных с ненарушенным иммунитетом.

Kontra.

Överkänslighet, одновременный прием терфенадина при многократном использовании доз флуконазола 400 mg och högre, cisaprid (cm. "Interaktioner").

Begränsningarna gäller.

Известная гиперчувствительность к другим производным азола, tk. нет сведений относительно перекрестной гиперчувствительности между флуконазолом и другими азольными противогрибковыми средствами (Försiktighet bör iakttas).

Graviditet och amning.

При беременности возможно только при угрожающих жизни тяжелых инфекциях, om effekten av behandlingen överväger den potentiella risken för fostret (adekvata och välkontrollerade studier av säkerheten vid användning hos gravida kvinnor har inte utförts). Имеются сообщения о различных врожденных нарушениях у младенцев, чьи матери в течение 3 мес и более лечились высокими дозами флуконазола — 400–800 мг/сут по поводу кокцидиоидомикоза, хотя причинно-следственная связь этих случаев с приемом флуконазола неясна. Vid tiden för behandling ska sluta amma (концентрации флуконазола в грудном молоке сравнимы с плазменными).

Bieffekter.

Patienter, получавших однократную дозу при вагинальном кандидозе

При проведении сравнительных клинических исследований в США у пациентов с вагинальным кандидозом (n=448), получавших однократную дозу флуконазола 150 mg, суммарная частота побочных эффектов, возможно связанных с приемом лекарства, gjort 26%; patienter, получавших препарат сравнения (n=448) - 16%. De vanligaste biverkningarna, связанными с приемом флуконазола, Vi var: huvudvärk (13%), illamående (7%), buksmärtor (6%), diarré (3%), dyspepsi (1%), yrsel (1%), dysgeusi (1%). Большинство побочных эффектов было слабой или умеренной степени выраженности. Очень редко в маркетинговых исследованиях отмечались ангиоэдема и анафилактические реакции.

Patienter, получавших многократные дозы при других инфекциях

I kliniska prövningar, ungefär 16% från 4048 patienter, леченных флуконазолом в течение 7 и более дней, отмечались побочные реакции. Лечение было прекращено из-за возникновения неблагоприятных эффектов у 1,5%, из-за отклонений в лабораторных тестах — у 1,3% patienter.

Во время лечения флуконазолом клинически выраженные побочные эффекты более часто отмечались у ВИЧ-инфицированных больных (21%), в отличие от не-ВИЧ-инфицированных (13%). Antal patienter, прекративших лечение из-за возникновения неблагоприятных эффектов, было сходным в обеих группах (1,5%).

Bieffekter, которые наблюдались в клинических испытаниях при лечении флуконазолом в течение 7 и более дней более чем в 1% случаев и были связаны с приемом лекарства (n=4048): illamående (3,7%), huvudvärk (1,9%), hudutslag (1,8%), kräkningar (1,7%), buksmärtor (1,7%) och diarré (1,5%).

Bieffekter, связь которых с лечением флуконазолом вероятна: gepatotoksichnostь, иммунологические реакции.

Gepatotoksichnostь.

Объединенные данные клинических испытаний и маркетингового опыта показывают, что лечение флуконазолом сопровождается редкими случаями серьезных токсических реакций со стороны печени, включая летальный исход. Не выявлено очевидной взаимосвязи флуконазол-ассоциированной гепатотоксичности с общей дневной дозой, продолжительностью терапии, полом, возрастом пациентов. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно (но не всегда) является обратимым, symptomen försvinner efter behandlingens upphörande. Во избежание серьезных реакций со стороны печени следует тщательно наблюдать пациентов, у которых в период терапии флуконазом выявлены нарушения функциональных печеночных тестов. Лечение флуконазолом должно быть прекращено при возникновении клинически выраженных симптомов развивающегося заболевания печени, которое может быть связано с лечением флуконазолом.

Реакции со стороны печени могут иметь разную выраженность: от небольшого транзиторного повышения уровня печеночных трансаминаз до клинически выраженного гепатита, холестаза, фульминантной печеночной недостаточности, включая летальный исход. Случаи фатальных печеночных реакций были в главным образом у пациентов, страдающих тяжелым основным заболеванием (AIDS, опухолевые заболевания) и часто получающих полимедикаментозную терапию.

В двух сравнительных испытаниях оценки эффективности флуконазола в отношении предотвращения рецидивов криптококкового менингита было выявлено статистически значимое повышение медианы уровней АСТ от базового. Повышение уровня трансаминаз сыворотки более чем в 8 раз выше верхнего предела нормы было отмечено примерно у 1% patienter, леченных флуконазолом. Эти случаи наблюдались у пациентов с тяжелым основным заболеванием (AIDS, maligna neoplasmer), большинство из которых получали множественную сопутствующую лекарственную терапию, включая многие ЛС с известной гепатотоксичностью. Частота повышения уровня трансаминаз была выше у пациентов, получавших одновременно с флуконазолом одно или более из следующих средств: rifampin, fenytoin, Isoniazid, valproinsyra, пероральные гипогликемические средства – производные сульфонилмочевины.

Иммунологические реакции: сообщалось о редких случаях анафилаксии.

Bieffekter, связь которых с лечением флуконазолом не установлена.

CNS: konvulsioner.

Дерматологические: эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; alopeci.

Эксфолиативные кожные заболевания при лечении флуконазолом развивались редко, у пациентов с серьезными основными заболеваниями (AIDS, опухолевые заболевания) редко они имели фатальный исход. Если на фоне лечения флуконазолом проявляются кожные симптомы, требуется тщательное наблюдение больного и при нарастании симптоматики лечение флуконазолом необходимо прекратить.

Гематопоэтические и лимфатические: leukopeni, inklusive neutropeni och agranulocytos, trombocytopeni.

metabolisk: hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, kaliopenia.

Bieffekter, наблюдавшиеся у детей

При проведении клинических испытаний Фазы 2 och 3 в США и Европе у 577 пациентов в возрасте 1 день−17 лет, леченных флуконазолом в дозах до 15 мг/кг/сут вплоть до 1616 dagar, побочные эффекты у детей наблюдались в 13% fall; patienter, получавших препарат сравнения (n=451) - I 9% fall. Наиболее общими отмеченными побочными эффектами были следующие: kräkningar (5,4%), buksmärtor (2,8%), illamående (2,3%), diarré (2,1%). Лечение было прекращено из-за возникновения неблагоприятных эффектов у 2,3% patienter, из-за отклонений в лабораторных тестах (в большинстве случаев — повышение уровней трансаминаз и щелочной фосфатазы) — у 1,4% patienter.

Samverkan.

Флуконазол увеличивает Т_1/2 из плазмы пероральных гипогликемических препаратов — производных сульфонилмочевины (возможна клинически выраженная гипогликемия), повышает концентрации фенитоина, зидовудина, теофиллина в крови. Флуконазол может значимо повышать уровень циклоспорина в крови у пациентов с трансплантацией почки с или без нарушений функции почек (необходим мониторинг концентрации циклоспорина и уровня креатинина в крови). При совместном применении флуконазола и антикоагулянтов кумаринового типа может удлиняться протромбиновое время (рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени у пациентов). При совместном приеме с варфарином протромбиновое время увеличивается на 12%. Рифампицин повышает метаболизм флуконазола: AUC снижается на 25%, T_1/2 из плазмы — на 20% (следует предусмотреть возможность повышения дозы флуконазола). При приеме совместно с гидрохлоротиазидом в течение 10 дней уровень флуконазола в плазме здоровых добровольцев повышался приблизительно на 40%.

Применение флуконазола одновременно с ЛС, метаболизирующимися с участием системы ферментов цитохрома P450 (inkl. terfenadin, cisaprid, astemizol) может приводить к повышению сывороточных уровней этих средств (при отсутствии точной информации необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за состоянием пациентов). Учитывая возникновение серьезных аритмий у больных, получавших другие азольные противогрибковые средства в сочетании с терфенадином, при одновременном применении флуконазола и терфенадина необходимо тщательное наблюдение пациентов. Флуконазол значительно повышал AUC и C_max cisaprid; значительно удлинял интервал QT_c patienter, одновременно применявших цизаприд в дозе 20 mg för 5 dagar. Имеются сообщения о развитии сердечно-сосудистых нарушений, inkl. Torsade de pointes patienter, принимавших одновременно флуконазол и цизаприд.

Cimetidin, антациды не влияют на всасывание флуконазола.

Раствор для инфузий совместим с растворами 20% glukos, Ringera, Хартмана, хлористого калия в глюкозе, натрия бикарбоната 4,2%, изотоническим раствором натрия хлорида.

Överdosering.

Symptom: illamående, kräkningar, diarré, в тяжелых случаях — судороги.

Behandling: magpumpning, diurez, hemodialys (трехчасовой гемодиализ снижает концентрацию препарата в плазме приблизительно на 50%), symtomatisk terapi.

Имеется одно сообщение о передозировке флуконазола (8200 mg oralt) у 42-летнего ВИЧ-инфицированного пациента с развитием галлюцинаций и параноидального поведения. Пациент был госпитализирован, и его состояние нормализовалось в течение 48 Nej.

Dosering och administration.

Inuti, I /. Dos, путь введения, продолжительность курса лечения определяются индивидуально в зависимости от показаний, состояния больного, клинического и микологического эффекта. Суточная доза зависит от характера и тяжести инфекции. У детей суточная доза не должна превышать максимальную суточную дозу для взрослых. При переводе пациента с в/в введения флуконазола на прием внутрь и наоборот нет необходимости изменять суточную дозу.

Взрослым при криптококкозе и генерализованном кандидозе — в/в, inuti, 400 мг в 1-й день, затем по 200–400 мг в сутки; при орофарингеальном кандидозе — внутрь, 50–100 мг в сутки в течение 7–14 дней; при вагинальном кандидозе — внутрь, 150 mg dos, при хронической форме — 1 раз в месяц по 150 мг в течение 4–12 мес; при микозах — по 150 mg 1 en gång i veckan.

Детям при генерализованном кандидозе — 6–12 мг/кг/сут, при кандидозе слизистых оболочек — 3–6 мг/кг/сут, для профилактики грибковых инфекций — 3–12 мг/кг/сут.

Försiktighetsåtgärder.

У пациентов с нарушением функции почек (minst kreatinin Cl 50 ml / min) режим дозирования следует скорректировать; при однократном приеме изменение дозы не требуется.

Новорожденным в первые 2 нед жизни назначают в той же дозе (mg / kg), что и для детей более старшего возраста, men med mellanrum 72 Nej; в возрасте 3–4 нед — в той же дозе с интервалом 48 Nej.

В ходе лечения необходимо тщательно контролировать показатели периферической крови и функции печени. При появлении признаков гепатотоксичности, hudutslag, буллезных изменений, многоформной эритемы терапию следует отменить.

Försiktighetsåtgärder.

Лечение флуконазолом можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных анализов, но после получения результатов этих исследований терапию необходимо изменить соответствующим образом.

Лечение необходимо продолжать до появления клинической/гематологической ремиссии (исключением является острый влагалищный кандидоз). För tidig avslutad behandling leder till återfall.

Samverkan