Paclitaxel

Код АТХ:
L01CD01

Карактеристика.

Противоопухолевое средство растительного происхождения. Алкалоид, выделенный из коры тисового дерева (Taxus brevifolia), получают также полусинтетическим и синтетическим по. Belo ili kristalna skoro beli prah. Nerastvorim vode. Высоко липофилен. Плавится при температуре 216–217 °C. Molekulske mase 853,9.

Фармаколошко дејство.
Protivoopujolevoe.

Апликација.

Рак јајника, дојке рак, немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак головы и шеи, переходноклеточный рак мочевого пузыря, raka jednjaka, leukemija, саркома Капоши у больных СПИДом.

Контраиндикације.

Преосетљивост (укљ. da polioksijetilirovannomu kastorovomu ulja), выраженная нейтропения — менее 1,5·10⁹/Ја (исходная или развившаяся в процессе лечения), у больных с саркомой Капоши — нейтропения менее 1,0·10⁹/Ја (исходная или развившаяся в процессе лечения).

Ограничења се односе.

Тромбоцитопенија (менее 100·10⁹/Ја), Otkazivanje jetre, virusne infekcije (укљ. омогући ветрианаиа, Herpes Zoster), угнетение костно-мозгового кроветворения после предшествующей химио- ili radioterapiju, нарушения сердечной деятельности (укљ. ЦХД, infarkt miokarda u istoriji, kršenje srčane conductance), za decu uzrasta (сигурност и ефикасност код деце нису утврђени).

Трудноћа и дојење.

Kontraindikovana u trudnoći (возможно эмбрио- и фетотоксическое действие).

Kategorija radnje na fetus od strane FDA – Д. (Postoje dokazi o rizik od negativnih akcija HP na voće man, dobijen u istraživanje ili praksa, Međutim, o mogućim koristima, povezane sa upotrebom HP u trudnice, mogu da opravdaju svoje koristi, Uprkos potencijalnog rizika, Ako je droga potrebno u situacije opasne po život ili ozbiljne bolesti, Kada sigurnije sredstava ne može biti primenjeno ili su neefikasni.)

U doba tretman treba da prestanem sa dojenjem (nepoznat, проникает ли паклитаксел в грудное молоко).

Нуспојаве.

По объединенным данным 10 истраживање, uključujući 812 пацијенти (493 — рак яичников, 319 — рак молочной железы), с использованием различных доз и при разной продолжительности введения паклитаксела наблюдались следующие побочные эффекты.

Гематологические: нейтропения менее 2·10⁹/Ја (90%), нейтропения менее 0,5·10⁹/Ја (52%), лейкопения менее 4·10⁹/Ја (90%), лейкопения менее 1·10⁹/Ја (17%), тромбоцитопения менее 100·10⁹/Ја (20%), тромбоцитопения менее 50·10⁹/Ја (7%), анемия – уровень гемоглобина менее 110 г / л (78%), анемия – уровень гемоглобина менее 80 г / л (16%).

Подавление функции костного мозга (главным образом нейтропения) является основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу паклитаксела.

Нейтропения зависит в меньшей степени от дозы препарата и в большей — от продолжительности введения (более выражена при 24-часовой инфузии). Наиболее низкий уровень нейтрофилов обычно отмечается на 8–11 день лечения, нормализация наступает на 22 дан. Повышение температуры отмечалось у 12% пацијенти, инфекционные осложнения — у 30% пацијенти. Летальный исход зарегистрирован у 1% больных с диагнозами сепсис, пневмония и перитонит. Наиболее распространенными инфекциями, сопутствующими нейтропении, являются инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей.

При развитии тромбоцитопении наименьший уровень тромбоцитов обычно отмечается на 8–9 день лечения. Блеединг (14% случајеви) были локальными, частота их возникновения не была связана с дозой и временем введения.

Частота и тяжесть анемии не зависели от дозы и режима введения паклитаксела. Переливание эритроцитарной массы потребовалось 25% пацијенти, переливание тромбоцитарной массы — 2% пацијенти.

У больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИДа, krv kostno mozgovy ugnjetavanja, инфекции и фебрильная нейтропения могут возникать более часто и иметь более тяжелое течение.

Реакции повышенной чувствительности. Частота и тяжесть реакций гиперчувствительности не зависели от дозы или режима введения паклитаксела. У всех пациентов при проведении клинических исследований перед введением паклитаксела проводилась адекватная премедикация. Реакции повышенной чувствительности наблюдались у 41% больных и в основном проявлялись в виде приливов крови к лицу (28%), osip (12%), arterijska Hipotenzija (4%), кратког даха (2%), Tahikardija (2%) и артериальной гипертензии (1%). Тяжелые реакции повышенной чувствительности, которые требовали терапевтического вмешательства (даха, требующая применения бронхорасширяющих средств, arterijska Hipotenzija, требующая терапевтического вмешательства, ангиоедем, генерализованная крапивница) отмечались в 2% случајеви. Вероватно, эти реакции являются гистамин-опосредованными. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

Сердечно-сосудистые. Arterijska Hipotenzija (12%, n=532) или гипертензия и брадикардия (3%, n=537) были отмечены во время введения препарата. АТ 1% случаев наблюдались тяжелые побочные эффекты, которые включали обморок, poremećaji ritma srca (асимптоматическая желудочковая тахикардия, бигеминия и полная AV блокада и обморок), гипертензию и венозный тромбоз. У одного пациента с синкопе при 24-часовой инфузии паклитаксела в дозе 175 mg/m² развилась прогрессирующая гипотензия с летальным исходом.

В ходе клинических испытаний также наблюдались отклонения на ЭКГ (23%). В большинстве случаев не было какой-либо четкой связи между применением паклитаксела и изменениями на ЭКГ, изменения не были клинически значимыми или имели минимальное клиническое значение. У 14% пациентов с нормальными параметрами ЭКГ до включения в исследование отмечены отклонения на ЭКГ, возникшие на фоне лечения.

Неврологические. Частота и выраженность неврологических проявлений были дозозависимыми, но на них не влияла продолжительность инфузии. Периферна неуропатија, главным образом проявляющаяся в форме парестезии, onako kako su to u 60% пацијенти, в тяжелой форме — у 3% пацијенти, у 1% случаев послужила причиной отмены препарата. Частота периферической нейропатии увеличивалась при нарастании суммарной дозы паклитаксела. Симптомы обычно появляются после многократного применения и ослабевают или проходят в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Предшествующая нейропатия вследствие ранее проводившегося лечения не является противопоказанием для терапии паклитакселом.

Другие серьезные неврологические нарушения, наблюдавшиеся после введения паклитаксела (мање 1% случајеви): судорожные припадки типа grand mal, атаксија, encefalopatija. Есть сообщения о нейропатии на уровне вегетативной нервной системы, которая приводила к паралитической непроходимости кишечника.

Артралгия/миалгия отмечались у 60% больных и имели тяжелый характер у 8% пацијенти. Обычно симптомы носили транзиторный характер, появлялись через 2–3 дня после введения паклитаксела и проходили в течение нескольких дней.

Hepatotoxicity. Повышение уровня АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови наблюдалось у 19% (n=591), 22% (n=575) и 7% (n=765) больных соответственно. Описаны случаи некроза печени и энцефалопатии печеночного происхождения с летальным исходом.

Гастроинтестинальные. Тошнота/рвота, диарея и мукозит отмечались у 52, 38 и 31% больных соответственно и носили легкий или умеренный характер. Мукозит чаще отмечался при 24-часовой инфузии, нежели при 3-часовой. Штавише, наблюдались явления непроходимости или перфорации кишечника, нейтропенического энтероколита (тифлита), тромбоз брыжеечной артерии (включая ишемический колит).

Реакции в месте в/в инъекции (13%): местный отек, бол, еритема, индурация. Эти реакции чаще наблюдаются после 24-часовой инфузии, чем после 3-часовой. В настоящее время какие-либо специфические формы лечения реакций, связанных с экстравазацией препарата, nepoznat. Есть сообщения о развитии флебита и целлюлита при введении паклитаксела.

Другие токсические проявления. Обратимая алопеция наблюдалась у 87% пацијенти. Полное выпадение волос отмечается почти у всех больных между 14–21 днем терапии. Встречалось нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа (2%). Наблюдались также транзиторные кожные изменения в связи с повышенной чувствительностью к паклитакселу. Об отеке сообщалось у 21% пацијенти, укљ. у 1% — в выраженной форме, но эти случаи не были причиной отмены препарата. В большинстве случаев отек был фокальным и обусловленным заболеванием. Имеются сообщения о рецидиве кожных реакций, связанных с облучением.

Кооперација.

По данным клинических исследований, при введении паклитаксела после инфузии цисплатина наблюдалась более выраженная миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 33% по сравнению с обратной последовательностью введения (паклитаксел перед цисплатином). В исследованиях in vitro кетоконазол ингибирует биотрансформацию паклитаксела.

Предозирати.

Симптоми: mielosuprescia, периферна неуротоксичност, mucositis.

Лечење: Симптоматично. Nepoznati određene protuotrov..

Дозирање и администрација.

U/u, в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии (непосредственно перед введением препарат разбавляют до концентрации 0,3–1,2 мг/мл соответствующими растворами). Režimu koji je postavljen pojedinačno, U zavisnosti od dokaze, проводимой ранее химиотерапии (или ее отсутствия), состояния кроветворной системы, схемы химиотерапии.

Мере предострожности.

Лечение должно осуществляться врачом, имеющим опыт проведения химиотерапии, и при наличии условий, необходимых для купирования осложнений. Обязателен постоянный контроль периферической крови, PAKAO, ЧСС и других параметров жизненно важных функций (особенно при первичной инфузии или в течение первого часа введения).

При использовании паклитаксела в комбинации с цисплатином сначала следует вводить паклитаксел, а затем цисплатин.

Во избежание развития тяжелых реакций гиперчувствительности (и для улучшения переносимости) перед инфузией всем пациентам следует проводить премедикацию с использованием глюкокортикоидов, антигистаминных препаратов и блокаторов гистаминовых H₂-рецептори; примерная схема: Дексаметазон (или аналог) - 20 мг внутрь или в/м за 6–12 ч до введения паклитаксела, antihistamina (или аналог) - 50 мг в/в и циметидин — 300 мг (или ранитидин — 50 мг) в/в за 30–60 мин до введения. При возникновении тяжелых аллергических реакций во время инфузии введение немедленно прекращают и проводят симптоматическую терапию.

При развитии нейтропении больным не следует вновь назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня не менее 1,5·10⁹/л и не менее 1·10⁹/л при саркоме Капоши (видети. "Контраиндикације"). При развитии вследствие инфузии паклитаксела тяжелых нейропатических периферических нарушений или выраженной нейтропении (менее 0,5·10⁹/Ја), укљ. длящейся 7 дней и более или сопровождающейся инфекционными осложнениями, при необходимости повторных курсов рекомендуется снижение дозы на 20%.

При появлении в ходе лечения паклитакселом значительных нарушений сердечной проводимости необходимо назначить соответствующее лечение, а при последующем введении препарата следует проводить непрерывный мониторинг функций сердца.

В период лечения показано воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, захтевају високу концентрацију и брзину психомоторне реакције.

Во время лечения рекомендуется использовать адекватные методы предупреждения беременности.

Упозорења.

При работе с паклитакселом, как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, Morate biti oprezni. Приготовлением растворов должен заниматься обученный персонал в специально предназначенной для этого зоне с соблюдением защитных мер (рукавице, маски и пр.). В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательно промыть водой слизистые оболочки, а кожу — водой с мылом.

При приготовлении, хранении и введении паклитаксела следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Кооперација