Paclitaxel

Når ATH:
L01CD01

Karakteristisk.

Den antitumor-middel av planteopprinnelse. Alkaloid, isolert fra Barken av barlind treet (Meksikansk brevifolia), få også en halvsyntetisk og syntetisk av. Hvitt eller nesten hvitt krystallinsk pulver. Uløselig i vann. Svært lipofil. Smelter ved 216-217 ° C. Molekulær vekt 853,9.

Farmakologiske virkning.
Antitumor.

Søknad.

Eggstokkreft, mammary kreft, ikke-småcellet lungekreft, plateepitelkreft i hode og nakke, overgangscellekreft i blæren, spiserørskreft, leukemi, Kaposis sarkom hos AIDS-pasienter.

Kontra.

Overfølsomhet (inkl. til polyoksyetylert lakserolje), alvorlig nøytropeni - mindre enn 1,5 10⁹/l (initial eller utviklet under behandlingen), hos pasienter med Kaposis sarkom - nøytropeni mindre enn 1,0 10⁹/l (initial eller utviklet under behandlingen).

Restriksjoner gjelder.

Trombocytopeni (mindre enn 100 10⁹/l), leversvikt, virusinfeksjoner (inkl. Aktiver vetryanaya, herpes zoster), undertrykkelse av beinmarg hematopoiesis etter tidligere cellegift- eller strålebehandling, hjertesykdommer (inkl. CHD, hjerteinfarkt, kardiale ledningsforstyrrelser), barndom (Sikkerhet og effekt hos barn er ikke identifisert).

Graviditet og amming.

Kontraindisert ved graviditet (muligens embryo- og fetotoksiske effekter).

Kategori handlinger resultere i FDA - D. (Det er bevis på risikoen for bivirkninger av medikamenter på menneskefostre, innhentet i forskning eller praksis, Men, de potensielle fordelene, assosiert med narkotika i gravid, kan rettferdiggjøre sin bruk, til tross for den mulige risiko, hvis stoffet er nødvendig i livstruende situasjoner eller alvorlig sykdom, når tryggere midler skal ikke brukes eller er ineffektive.)

På tidspunktet for behandlingen bør slutte å amme (ukjent, Går paklitaksel over i morsmelk).

Bivirkninger.

I følge de kombinerte dataene 10 forskning, gjelder også 812 pasienter (493 - eggstokkreft, 319 - Mammary kreft), følgende bivirkninger ble observert ved bruk av forskjellige doser og med annen administrasjonsvarighet av paklitaxel.

Hematologisk: nøytropeni mindre enn 2 10⁹/l (90%), nøytropeni mindre enn 0,5 10⁹/l (52%), leukopeni mindre enn 4 10⁹/l (90%), leukopeni mindre enn 110⁹/l (17%), trombocytopeni mindre enn 100 10⁹/l (20%), trombocytopeni mindre enn 50 10⁹/l (7%), anemi - hemoglobinnivå mindre 110 g / l (78%), anemi - hemoglobinnivå mindre 80 g / l (16%).

Undertrykkelse av benmargsfunksjon (for det meste nøytropeni) er den viktigste toksiske effekten, dosebegrensende paklitaksel.

Neutropenia avhenger mindre av dosen av legemidlet og mer av varigheten av administrasjonen (mer uttalt med en 24-timers infusjon). Det laveste antall nøytrofiler blir vanligvis observert på dag 8-11 i behandlingen, normalisering kommer på 22 dag. En temperaturøkning ble notert i 12% pasienter, smittsomme komplikasjoner - i 30% pasienter. Det dødelige utfallet ble registrert i 1% pasienter med sepsisdiagnoser, lungebetennelse og peritonitt. Vanligste infeksjoner, samtidig nøytropeni, er infeksjoner i urinveiene og øvre luftveier.

Når trombocytopeni utvikler seg, observeres vanligvis det laveste antall blodplater på dag 8-9 i behandlingen. Blødning (14% saker) var lokale, hyppigheten av deres forekomst var ikke relatert til dosen og tidspunktet for administrering.

Forekomsten og alvorlighetsgraden av anemi var uavhengig av dose og diett av paklitaxel. Transfusjon av røde blodlegemer var nødvendig 25% pasienter, blodplatetransfusjon - 2% pasienter.

Hos pasienter med Kaposis sarkom, utviklet på bakgrunn av aids, hemming av benmargen hematopoiesis, infeksjoner og febril nøytropeni kan forekomme oftere og være mer alvorlige.

Overfølsomhet. Hyppigheten og alvorlighetsgraden av overfølsomhetsreaksjoner var ikke avhengig av dose eller administrasjonsmåte for paklitaxel. Alle pasienter ble tilstrekkelig premedisinert før paklitaxel ble administrert i kliniske studier.. Overfølsomhetsreaksjoner ble observert i 41% pasienter og manifesteres hovedsakelig i form av rush av blod til ansiktet (28%), utslett (12%), hypotensjon (4%), kortpustethet (2%), takykardi (2%) og arteriell hypertensjon (1%). Alvorlige overfølsomhetsreaksjoner, som krevde terapeutisk intervensjon (tungpustethet, som krever bruk av bronkodilatatorer, hypotensjon, som krever terapeutisk intervensjon, angioødem, generalisert urtikaria) bemerket i 2% saker. Sannsynligvis, disse reaksjonene er histaminmediert. Ved alvorlige overfølsomhetsreaksjoner, bør infusjonen av legemidlet stoppes umiddelbart, og symptomatisk behandling bør startes, og du bør ikke legge inn stoffet på nytt.

Kardiovaskulær. Hypotensjon (12%, n = 532) eller hypertensjon og bradykardi (3%, n = 537) ble observert under legemiddeladministrering. IN 1% tilfeller av alvorlige bivirkninger, som inkluderte besvimelse, hjerterytmeforstyrrelser (asymptomatisk ventrikulær takykardi, bigeminy og komplett AV-blokk og synkope), hypertensjon og venøs trombose. En pasient med synkope på 24-timers dose paklitakselinfusjon 175 mg / m² utviklet progressiv, dødelig hypotensjon.

EKG-abnormiteter har også blitt observert i kliniske studier (23%). I de fleste tilfeller var det ingen klar sammenheng mellom bruk av paklitaksel og EKG-endringer, endringene var ikke klinisk signifikante eller hadde minimal klinisk betydning. I 14% pasienter med normale EKG-parametere hadde abnormiteter på EKG før de ble inkludert i studien, oppstår under behandlingen.

Nevrologisk. Hyppigheten og alvorlighetsgraden av nevrologiske manifestasjoner var doseavhengig, men de ble ikke påvirket av varigheten av infusjonen. Perifer neuropati, manifesteres hovedsakelig i form av parestesi, Jeg observerte i 60% pasienter, i alvorlig form - kl 3% pasienter, i 1% tilfeller forårsaket uttak av narkotika. Forekomsten av perifer nevropati økte med en økning i total dose av paklitaksel. Symptomer opptrer vanligvis etter gjentatt bruk og forbedres eller løser seg i løpet av få måneder etter avsluttet behandling. Eksisterende nevropati på grunn av tidligere behandling er ikke en kontraindikasjon for behandling med paklitaxel.

Andre alvorlige nevrologiske lidelser, observert etter administrering av paklitaxel (mindre 1% saker): grand mal anfall, ataksi, encefalopati. Det er rapporter om nevropati på nivået av det autonome nervesystemet, som førte til paralytisk tarmobstruksjon.

Artralgi / myalgi skjedde i 60% pasienter og var alvorlige i 8% pasienter. Symptomer var vanligvis forbigående., dukket opp 2-3 dager etter administrering av paklitaxel og forsvant i løpet av få dager.

Gepatotoksichnostь. Økte AST-nivåer, alkalisk fosfatase og serum bilirubin ble observert i 19% (n = 591), 22% (n = 575) og 7% (n = 765) pasienter henholdsvis. Tilfeller av levernekrose og encefalopati av leveropprinnelse med dødelig utgang er beskrevet.

Mage-tarmkanalen. Kvalme/oppkast, diaré og slimhinnebetennelse er rapportert i 52, 38 og 31% pasienter, henholdsvis, og var milde eller moderate. Mucositis var mer vanlig med 24-timers infusjon, heller enn 3 timer. Foruten, tarmobstruksjon eller perforering ble observert, nøytropen enterokolitt (tyfoidfeber), mesenterisk arterietrombose (inkludert iskemisk kolitt).

IV reaksjoner på injeksjonsstedet (13%): lokalt ødem, smerte, эritema, indurasjon. Disse reaksjonene er vanligere etter en 24-timers infusjon, enn etter 3 timer. For tiden er en hvilken som helst spesifikk form for behandling for reaksjoner, assosiert med legemiddelekstravasasjon, ukjent. Det er rapporter om utviklingen av flebitt og cellulitt med introduksjonen av paklitaxel.

Andre giftige manifestasjoner. Reversibel alopecia ble observert i 87% pasienter. Fullstendig hårtap forekommer hos nesten alle pasienter mellom dagene 14-21 av behandlingen. Det var en pigmenteringsforstyrrelse eller misfarging av neglesengen (2%). Forbigående kutane endringer ble også observert på grunn av økt følsomhet for paklitaksel.. Ødem er rapportert i 21% pasienter, inkl. i 1% - i en uttalt form, men disse tilfellene var ikke årsaken til at legemidlet ble avsluttet. I de fleste tilfeller var ødemet fokal og sykdomsrelatert. Det er rapporter om tilbakefall av hudreaksjoner, strålingsrelatert.

Samarbeid.

I følge kliniske studier, når paklitaxel ble administrert etter cisplatininfusjon, ble mer uttalt myelosuppresjon og en reduksjon i paclitaxel-clearance observert med ca. 33% sammenlignet med omvendt sekvens (paklitaxel før cisplatin). I in vitro-studier hemmer ketokonazol paclitaxel-biotransformasjon.

Overdose.

Symptomer: mielosuprescia, perifer neurotoksisitet, mukozit.

Behandling: symptomatisk. Spetsificheskiy motgift ukjent.

Dosering og administrasjons.

B /, som en 3-timers eller 24-timers infusjon (umiddelbart før administrering fortynnes legemidlet til en konsentrasjon på 0,3-1,2 mg / ml med passende løsninger). Modusen stilles inn individuelt, avhengig av bevis, tidligere cellegift (eller mangel på det), tilstanden til det hematopoetiske systemet, regimer.

Forholdsregler.

Behandlingen skal utføres av en lege, erfaren i cellegift, og underlagt vilkår, nødvendig for lindring av komplikasjoner. Konstant overvåking av perifert blod er obligatorisk, FRA, Puls og andre parametere for vitale funksjoner (spesielt under den første infusjonen eller i løpet av den første administrasjonstimen).

Ved bruk av paklitaxel i kombinasjon med cisplatin, bør paklitaxel gis først, og deretter cisplatin.

For å unngå utvikling av alvorlige overfølsomhetsreaksjoner (og for å forbedre bærbarheten) alle pasienter bør premedikeres med glukokortikoider før infusjon, antihistaminer og histamin H-blokkere₂-reseptorer; omtrentlig ordning: Deksametason (eller analog) - 20 mg oralt eller i / m 6-12 timer før paklitakseladministrasjon, difengidramin (eller analog) - 50 mg iv og cimetidin - 300 mg (eller ranitidin - 50 mg) IV 30-60 minutter før administrering. Hvis det oppstår alvorlige allergiske reaksjoner under infusjonen, stoppes administreringen umiddelbart og symptomatisk behandling utføres.

Med utvikling av nøytropeni, bør pasienter ikke foreskrives stoffet igjen før nøytrofilinnholdet er gjenopprettet til et nivå på minst 1,5 10⁹/l og ikke mindre enn 1 10⁹/Jeg er i Kaposis sarkom (cm. "Kontraindikasjoner"). Når paklitakselinfusjon utvikler alvorlige nevropatiske perifere lidelser eller alvorlig nøytropeni (mindre enn 0,5 10⁹/l), inkl. varig 7 dager eller mer eller ledsaget av smittsomme komplikasjoner, om nødvendig anbefales gjentatte kurs for å redusere dosen med 20%.

Hvis det oppstår signifikante hjerteledningsavvik under behandling med paklitaxel, bør passende behandling foreskrives, og med påfølgende administrering av legemidlet, bør kontinuerlig overvåking av hjertefunksjoner utføres.

I løpet av behandlingsperioden har det vist seg å avstå fra å delta i potensielt farlige aktiviteter, krever høy konsentrasjon og hastighet av psykomotoriske reaksjoner.

Det anbefales å bruke tilstrekkelige metoder for å forhindre graviditet under behandlingen.

Forsiktighetsregler.

Når du arbeider med paclitaxel, som når du jobber med andre kreftmedisiner, Du må være forsiktig. Utarbeidelse av løsninger skal utføres av opplært personell i et spesielt utpekt område under overholdelse av beskyttelsestiltak (hansker, masker osv.). I tilfelle stoffet kommer i kontakt med huden eller slimhinnene, må slimhinnene vaskes grundig med vann, og huden med såpe og vann.

Når du lager mat, lagring og administrering av paklitaxel skal bruke utstyr, som ikke inneholder PVC-deler.

Samarbeid