Flukonazolas

Kai ATH:
J02AC01

Charakteristika.

Priešgrybeliniai triazolo dariniai iš grupės. Kristaliniai milteliai, balti arba beveik balti, be kvapo, būdingo skonio, sunkiai tirpsta vandens ir izopropilo alkoholio, mažai tirpus etanolyje ir chloroformo, tirpus acetone ir šiek tiek tirpus metanolio (įpurškimo izoosmotichen).

Farmakologinis.
Priešgrybelinis.

Taikymas.

Kryptokokkoz: kriptokokų sukeltas meningitas, infekcijos, odos ir plaučių; jo atkryčio profilaktika ir kriptokokozė AIDS sergantiems pacientams; generalizuota kandidoze: kandidemija, skleidžiama kandidozė ir kitos invazinės formos Candida infekcijos (pilvaplėvės pažeidimas, endokarda, akis, Kvėpavimo ir šlapimo takų infekcijos); burnos ertmės ir ryklės gleivinės kandidozė, stemplė, bronchopulmoninė kandidozė, candiduria, odos ir gleivinių kandidozė, atrofinė burnos ertmės kandidozė (susijęs su dėvi protezus), AIDS sergančių pacientų burnos ir ryklės kandidozės atkryčio prevencija; Genitalijų kandidozė: makšties (ūminis ar pasikartojantis), įskaitant atkryčių prevenciją, kandidoznыy balanitis; grybelinių infekcijų, sergančių piktybiniais navikais, profilaktika ir gydymas (gydymas citostatikais ir (arba) spindulinė terapija), antibiotikų terapija, gydymas imunosupresantais, po transplantacijos; odos mikozės (sustabdyti, kūnas, kirkšnis), chromophytosis, onixomikoz, kandidozė odos; gilios endeminės mikozės (coccidiomycosis, parakokcidiomikoz, sporotrichosis, histoplazmozę) pacientams, kurių imunitetas nesumažėjęs.

Kontraindikacijos.

Padidėjęs jautrumas, terfenadino vartojimas kartu su kartotinėmis flukonazolo dozėmis 400 mg ir didesnė, cisapridas (cm. "Sąveika").

Apribojimai taikomi.

Žinomas padidėjęs jautrumas kitiems azolo dariniams, TK. Nėra informacijos apie kryžminį padidėjusį jautrumą tarp flukonazolo ir kitų azolo grupės priešgrybelinių vaistų (Reikia būti atsargiems).

Nėštumas ir žindymo laikotarpis.

Nėštumo metu tai įmanoma tik esant gyvybei pavojingoms sunkioms infekcijoms., jei gydymo poveikis persveria galimą riziką vaisiui (nebuvo atlikti adekvačių ir gerai kontroliuojamų tyrimų su vartojimą nėštumo metu saugumas). Gauta pranešimų apie įvairius įgimtus kūdikių sutrikimus, kurių motinos metu 3 mėnesių ar ilgiau buvo gydomi didelėmis flukonazolo dozėmis – 400–800 mg per parą nuo kokcidioidomikozės., nors priežastinis šių atvejų ryšys su flukonazolu yra neaiškus. Gydymo metu reikia nutraukti maitinimą krūtimi (flukonazolo koncentracija motinos piene yra panaši į koncentraciją plazmoje).

Šalutiniai poveikiai.

Pacientai,, gavęs vienkartinę dozę nuo makšties kandidozės

Atliekant lyginamuosius klinikinius tyrimus JAV pacientams, sergantiems makšties kandidoze (n = 448), vartojant vieną flukonazolo dozę 150 mg, kumuliacinis šalutinio poveikio dažnis, galbūt susiję su vaistais, pagamintas 26%; pacientai, kurie gavo palyginamąjį vaistą (n = 448) - 16%. Dažniausias šalutinis poveikis, susijęs su flukonazolo vartojimu, Mes buvome: galvos skausmas (13%), pykinimas (7%), pilvo skausmas (6%), viduriavimas (3%), dispepsija (1%), svaigulys (1%), disgeuzija (1%). Dauguma šalutinių poveikių buvo lengvi arba vidutinio sunkumo. Rinkodaros tyrimų metu labai retai pasireiškė angioneurozinė edema ir anafilaksinės reakcijos.

Pacientai,, gavo kartotines dozes nuo kitų infekcijų

Klinikinių tyrimų metu, maždaug 16% nuo 4048 pacientai, gydyti flukonazolu 7 ir daugiau dienų, buvo pastebėtos nepageidaujamos reakcijos. Gydymas buvo nutrauktas dėl nepageidaujamo poveikio 1,5%, dėl laboratorinių tyrimų nukrypimų – in 1,3% pacientai.

Gydymo flukonazolu metu kliniškai reikšmingas šalutinis poveikis dažniau pasireiškė ŽIV infekuotiems pacientams (21%), skirtingai nei neužsikrėtę ŽIV (13%). Pacientų skaičius, kurie nutraukė gydymą dėl nepageidaujamo poveikio, buvo panašus abiejose grupėse (1,5%).

Šalutiniai poveikiai, kurie buvo pastebėti klinikinių tyrimų metu gydymo flukonazolu metu 7 ir daugiau dienų daugiau nei in 1% atvejų ir buvo susiję su vaistais (n = 4048): pykinimas (3,7%), galvos skausmas (1,9%), odos bėrimas (1,8%), vėmimas (1,7%), pilvo skausmas (1,7%) ir viduriavimas (1,5%).

Šalutiniai poveikiai, kurie gali būti susiję su gydymu flukonazolu: gepatotoksichnostь, imunologinė reakcija.

Gepatotoksichnostь.

Apjungti klinikinių tyrimų ir rinkodaros patirties duomenys rodo, kad gydymas flukonazolu yra susijęs su retais rimto toksinio poveikio kepenims atvejais, įskaitant mirtį. Nebuvo akivaizdaus ryšio tarp su flukonazolu susijusio hepatotoksiškumo ir bendros paros dozės, terapijos trukmė, seksas, pacientų amžius. Hepatotoksinis flukonazolo poveikis paprastai būna (bet ne visada) yra grįžtamasis, nutraukus gydymą simptomai išnyksta. Pacientus reikia atidžiai stebėti, kad būtų išvengta sunkių kepenų reakcijų., kuriems, gydant flukonaze, buvo nustatyti nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys. Jei atsiranda kliniškai reikšmingų kepenų ligos simptomų, gydymą flukonazolu reikia nutraukti., kurie gali būti susiję su gydymu flukonazolu.

Kepenų reakcijos gali būti skirtingo sunkumo: nuo nedidelio trumpalaikio kepenų transaminazių padidėjimo iki kliniškai reikšmingo hepatito, cholestazė, žaibinis kepenų nepakankamumas, įskaitant mirtį. Mirtinų kepenų reakcijų atvejų daugiausia pasireiškė pacientams, sergantys sunkia pagrindine liga (AIDS, navikų ligos) ir dažnai gydomi keliais vaistais.

Atlikus du lyginamuosius tyrimus, kuriuose buvo vertinamas flukonazolo veiksmingumas užkertant kelią kriptokokinio meningito atkryčiams, nustatytas statistiškai reikšmingas vidutinės AST koncentracijos padidėjimas nuo pradinio lygio. Transaminazių koncentracijos serume padidėjimas daugiau nei 8 kartų viršija viršutinę normos ribą, buvo pastebėta maždaug 1% pacientai, gydomas flukonazolu. Šie atvejai buvo pastebėti pacientams, sergantiems sunkia pagrindine liga (AIDS, piktybiniai navikai), dauguma jų kartu buvo gydomi keliais vaistais, įskaitant daugelį vaistų, turinčių žinomą hepatotoksinį poveikį. Padidėjusios transaminazių koncentracijos dažnis buvo didesnis pacientams, kartu su flukonazolu vartojamas vienas ar daugiau toliau išvardytų vaistų: rifampicinu, fenitoinu, Izoniazidas, valproine rūgštimi, geriamieji hipoglikeminiai vaistai – sulfonilkarbamido dariniai.

Imunologinės reakcijos: Buvo pranešta apie retus anafilaksijos atvejus.

Šalutiniai poveikiai, kurių ryšys su gydymu flukonazolu nenustatytas.

CNS: traukuliai.

Dermatologinis: eksfoliacinės odos ligos, įskaitant Stevens-Johnson sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę; alopecija.

Gydymo flukonazolu metu eksfoliacinės odos ligos buvo retos., pacientams, sergantiems sunkiomis gretutinėmis ligomis (AIDS, navikų ligos) retai jie buvo mirtini. Jeigu gydymo flukonazolu metu atsiranda odos simptomų, būtina atidžiai stebėti pacientą ir, jei simptomai sustiprėja, gydymą flukonazolu reikia nutraukti.

Hematopoetinė ir limfinė: leukopenija, neutropeniją ir agranulocitozę, trombocitopenija.

medžiagų apykaitos: hipercholesterolemija, hipertrigliceridemija, kaliopenia.

Šalutiniai poveikiai, pastebėta vaikams

Klinikinių tyrimų metu Fazės 2 ir 3 JAV ir Europoje 577 amžiaus pacientams 1 diena – 17 metų, gydomas flukonazolu dozėmis iki 15 mg/kg per parą iki 1616 dienos, buvo pastebėtas šalutinis poveikis vaikams 13% atvejai; pacientai, kurie gavo palyginamąjį vaistą (n = 451) - Be 9% atvejai. Dažniausias pastebėtas šalutinis poveikis buvo toks: vėmimas (5,4%), pilvo skausmas (2,8%), pykinimas (2,3%), viduriavimas (2,1%). Gydymas buvo nutrauktas dėl nepageidaujamo poveikio 2,3% pacientai, dėl nenormalių laboratorinių tyrimų rezultatų (daugeliu atvejų - padidėjęs transaminazių ir šarminės fosfatazės kiekis) - į 1,4% pacientai.

Bendradarbiavimas.

Flukonazolas padidina T_1/2 iš geriamųjų hipoglikeminių vaistų – sulfonilkarbamido darinių plazmos (Galima kliniškai reikšminga hipoglikemija), padidina fenitoino koncentraciją, zidovudinas, teofilino kiekis kraujyje. Flukonazolas gali reikšmingai padidinti ciklosporino koncentraciją kraujyje pacientams, kuriems persodintas inkstas ir kurių inkstų funkcija sutrikusi arba be jo (būtina stebėti ciklosporino koncentraciją ir kreatinino koncentraciją kraujyje). Kartu vartojant flukonazolą ir kumarino tipo antikoaguliantus, protrombino laikas gali pailgėti. (Pacientams rekomenduojama atidžiai stebėti protrombino laiką). Vartojant kartu su varfarinu, protrombino laikas pailgėja 12%. Rifampicinas padidina flukonazolo metabolizmą: AUC sumažėjo 25%, T_1/2 iš plazmos – į 20% (reikia apsvarstyti galimybę padidinti flukonazolo dozę). Vartojant kartu su hidrochlorotiazidu, 10 dienų, flukonazolo kiekis sveikų savanorių plazmoje padidėjo maždaug 40%.

Flukonazolo vartojimas kartu su vaistais, metabolizuojamas dalyvaujant citochromo P450 fermentų sistemai (įsk. terfenadiną, cisapridas, astemizol) gali padidėti šių medžiagų koncentracija serume (Nesant tikslios informacijos, pacientus reikia stebėti atsargiai ir atidžiai stebėti). Atsižvelgiant į sunkių aritmijų atsiradimą pacientams, kartu su terfenadinu vartojant kitus azolo grupės vaistus nuo grybelio, Kartu vartojant flukonazolą ir terfenadiną, būtina atidžiai stebėti pacientus. Flukonazolas reikšmingai padidino AUC ir C_daugiausia cisapridas; žymiai pailgėjo QT intervalas_c pacientai, kartu vartojant cisaprido dozę 20 mg, 5 dienos. Yra pranešimų apie širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų atsiradimą, įsk. torsade de pointes ligos pacientai, vienu metu vartojant flukonazolą ir cisapridą.

Cimetidinas, Antacidiniai vaistai neturi įtakos flukonazolo absorbcijai.

Infuzinis tirpalas yra suderinamas su tirpalais 20% Gliukozė, Ringer, Hartmanas, kalio chloridas gliukoze, natrio bikarbonatas 4,2%, izotoninis natrio chlorido tirpalas.

Perdozavimas.

Simptomai: pykinimas, vėmimas, viduriavimas, sunkiais atvejais – traukuliai.

Gydymas: skrandžio plovimas, diurez, hemodializė (Trijų valandų hemodializė sumažina vaisto koncentraciją plazmoje maždaug 50%), simptomaticheskaya terapija.

Yra vienas pranešimas apie flukonazolo perdozavimą (8200 mg geriamojo) 42 metų ŽIV infekuotam pacientui, kuriam išsivystė haliucinacijos ir paranojiškas elgesys. Pacientas buvo paguldytas į ligoninę, ir jo būklė viduje normalizavosi 48 ne.

Dozavimo ir administravimas.

Viduje, Aš /. Dozė, vartojimo būdas, Gydymo trukmė nustatoma individualiai, atsižvelgiant į indikacijas, paciento būklė, klinikinis ir mikologinis poveikis. Paros dozė priklauso nuo infekcijos pobūdžio ir sunkumo. Vaikams paros dozė neturi viršyti didžiausios suaugusiųjų paros dozės. Perkeliant pacientą nuo intraveninio flukonazolo vartojimo į geriamąjį ir atvirkščiai, paros dozės keisti nereikia..

Suaugusieji, sergantys kriptokokoze ir generalizuota kandidoze – i.v., viduje, 400 mg 1-St dieną, tada 200–400 mg per parą; sergant burnos ir ryklės kandidoze – per burną, 50-100 mg per parą 7-14 dienų; nuo makšties kandidozės – per burną, 150 mg dozę, lėtine forma - 1 kartą per mėnesį 150 mg 4–12 mėnesių; sergant mikozėmis – iki 150 mg 1 kartą per savaitę.

Vaikams, sergantiems generalizuota kandidoze - 6-12 mg/kg per parą, sergant gleivinių kandidoze - 3–6 mg/kg/parą, grybelinių infekcijų profilaktikai - 3–12 mg/kg per parą.

Atsargumo priemonės.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (jei Cl kreatinino mažiau nei 50 ml / min,) dozavimas turi būti reguliuojamas; vartojant vieną dozę, dozės keisti nereikia.

Naujagimiai pirmą kartą 2 gyvenimo savaitę skiriama tokia pat dozė (mg / kg,), tas pats vyresniems vaikams, Bet intervalai 72 ne; 3-4 savaičių amžiaus - ta pačia doze su pertraukomis 48 ne.

Gydymo metu būtina atidžiai stebėti periferinio kraujo skaičių ir kepenų funkciją. Jei atsiranda hepatotoksinio poveikio požymių, išbėrimas, pūsliniai pokyčiai, sergant daugiaforme eritema, gydymą reikia nutraukti.

Įspėjimai.

Gydymą flukonazolu galima pradėti laukiant pasėlių ir kitų laboratorinių tyrimų rezultatų., tačiau gavus šių tyrimų rezultatus, terapija turi būti atitinkamai pakeista.

Gydymas turi būti tęsiamas tol, kol pasireikš klinikinė/hematologinė remisija. (išimtis yra ūminė makšties kandidozė). Ankstyvas gydymo nutraukimas sukelia atkrytį.

Bendradarbiavimas