Flukonazolas

Kai ATH:
J02AC01

Charakteristika.

Priešgrybeliniai triazolo dariniai iš grupės. Kristaliniai milteliai, balti arba beveik balti, be kvapo, būdingo skonio, sunkiai tirpsta vandens ir izopropilo alkoholio, mažai tirpus etanolyje ir chloroformo, tirpus acetone ir šiek tiek tirpus metanolio (įpurškimo izoosmotichen).

Farmakologinis.
Priešgrybelinis.

Taikymas.

Kryptokokkoz: kriptokokų sukeltas meningitas, infekcijos, odos ir plaučių; jo atkryčio profilaktika ir kriptokokozė AIDS sergantiems pacientams; generalizuota kandidoze: kandidemija, skleidžiama kandidozė ir kitos invazinės formos Candida infekcijos (поражение брюшины, endokarda, akis, Kvėpavimo ir šlapimo takų infekcijos); кандидоз слизистых оболочек полости рта и глотки, stemplė, бронхолегочный кандидоз, candiduria, кандидозы кожи и слизистых оболочек, атрофический кандидоз полости рта (susijęs su dėvi protezus), профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом; Genitalijų kandidozė: вагинальный (острый или рецидивирующий), включая профилактику рецидивов, kandidoznыy balanitis; профилактика и лечение грибковых инфекций при злокачественных новообразованиях (лечение цитостатиками и/или лучевая терапия), антибиотикотерапии, лечении иммунодепрессантами, после трансплантации; микозы кожи (sustabdyti, kūnas, kirkšnis), chromophytosis, onixomikoz, kandidozė odos; глубокие эндемические микозы (coccidiomycosis, parakokcidiomikoz, sporotrichosis, histoplazmozę) у больных с ненарушенным иммунитетом.

Kontraindikacijos.

Padidėjęs jautrumas, одновременный прием терфенадина при многократном использовании доз флуконазола 400 mg ir didesnė, cisapridas (cm. "Sąveika").

Apribojimai taikomi.

Известная гиперчувствительность к другим производным азола, TK. нет сведений относительно перекрестной гиперчувствительности между флуконазолом и другими азольными противогрибковыми средствами (Reikia būti atsargiems).

Nėštumas ir žindymo laikotarpis.

При беременности возможно только при угрожающих жизни тяжелых инфекциях, jei gydymo poveikis persveria galimą riziką vaisiui (nebuvo atlikti adekvačių ir gerai kontroliuojamų tyrimų su vartojimą nėštumo metu saugumas). Имеются сообщения о различных врожденных нарушениях у младенцев, чьи матери в течение 3 мес и более лечились высокими дозами флуконазола — 400–800 мг/сут по поводу кокцидиоидомикоза, хотя причинно-следственная связь этих случаев с приемом флуконазола неясна. Gydymo metu reikia nutraukti maitinimą krūtimi (концентрации флуконазола в грудном молоке сравнимы с плазменными).

Šalutiniai poveikiai.

Pacientai,, получавших однократную дозу при вагинальном кандидозе

При проведении сравнительных клинических исследований в США у пациентов с вагинальным кандидозом (n=448), получавших однократную дозу флуконазола 150 mg, суммарная частота побочных эффектов, возможно связанных с приемом лекарства, pagamintas 26%; pacientai, получавших препарат сравнения (n=448) - 16%. Dažniausias šalutinis poveikis, связанными с приемом флуконазола, Mes buvome: galvos skausmas (13%), pykinimas (7%), pilvo skausmas (6%), viduriavimas (3%), dispepsija (1%), svaigulys (1%), disgeuzija (1%). Большинство побочных эффектов было слабой или умеренной степени выраженности. Очень редко в маркетинговых исследованиях отмечались ангиоэдема и анафилактические реакции.

Pacientai,, получавших многократные дозы при других инфекциях

Klinikinių tyrimų metu, maždaug 16% nuo 4048 pacientai, леченных флуконазолом в течение 7 и более дней, отмечались побочные реакции. Лечение было прекращено из-за возникновения неблагоприятных эффектов у 1,5%, из-за отклонений в лабораторных тестах — у 1,3% pacientai.

Во время лечения флуконазолом клинически выраженные побочные эффекты более часто отмечались у ВИЧ-инфицированных больных (21%), в отличие от не-ВИЧ-инфицированных (13%). Pacientų skaičius, прекративших лечение из-за возникновения неблагоприятных эффектов, было сходным в обеих группах (1,5%).

Šalutiniai poveikiai, которые наблюдались в клинических испытаниях при лечении флуконазолом в течение 7 и более дней более чем в 1% случаев и были связаны с приемом лекарства (n=4048): pykinimas (3,7%), galvos skausmas (1,9%), odos bėrimas (1,8%), vėmimas (1,7%), pilvo skausmas (1,7%) ir viduriavimas (1,5%).

Šalutiniai poveikiai, связь которых с лечением флуконазолом вероятна: gepatotoksichnostь, imunologinė reakcija.

Gepatotoksichnostь.

Объединенные данные клинических испытаний и маркетингового опыта показывают, что лечение флуконазолом сопровождается редкими случаями серьезных токсических реакций со стороны печени, включая летальный исход. Не выявлено очевидной взаимосвязи флуконазол-ассоциированной гепатотоксичности с общей дневной дозой, продолжительностью терапии, seksas, возрастом пациентов. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно (но не всегда) является обратимым, nutraukus gydymą simptomai išnyksta. Во избежание серьезных реакций со стороны печени следует тщательно наблюдать пациентов, у которых в период терапии флуконазом выявлены нарушения функциональных печеночных тестов. Лечение флуконазолом должно быть прекращено при возникновении клинически выраженных симптомов развивающегося заболевания печени, которое может быть связано с лечением флуконазолом.

Реакции со стороны печени могут иметь разную выраженность: от небольшого транзиторного повышения уровня печеночных трансаминаз до клинически выраженного гепатита, холестаза, фульминантной печеночной недостаточности, включая летальный исход. Случаи фатальных печеночных реакций были в главным образом у пациентов, страдающих тяжелым основным заболеванием (AIDS, опухолевые заболевания) и часто получающих полимедикаментозную терапию.

В двух сравнительных испытаниях оценки эффективности флуконазола в отношении предотвращения рецидивов криптококкового менингита было выявлено статистически значимое повышение медианы уровней АСТ от базового. Повышение уровня трансаминаз сыворотки более чем в 8 раз выше верхнего предела нормы было отмечено примерно у 1% pacientai, леченных флуконазолом. Эти случаи наблюдались у пациентов с тяжелым основным заболеванием (AIDS, piktybiniai navikai), большинство из которых получали множественную сопутствующую лекарственную терапию, включая многие ЛС с известной гепатотоксичностью. Частота повышения уровня трансаминаз была выше у пациентов, получавших одновременно с флуконазолом одно или более из следующих средств: rifampicinu, fenitoinu, Izoniazidas, valproine rūgštimi, пероральные гипогликемические средства – производные сульфонилмочевины.

Иммунологические реакции: сообщалось о редких случаях анафилаксии.

Šalutiniai poveikiai, связь которых с лечением флуконазолом не установлена.

CNS: traukuliai.

Дерматологические: эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; alopecija.

Эксфолиативные кожные заболевания при лечении флуконазолом развивались редко, у пациентов с серьезными основными заболеваниями (AIDS, опухолевые заболевания) редко они имели фатальный исход. Если на фоне лечения флуконазолом проявляются кожные симптомы, требуется тщательное наблюдение больного и при нарастании симптоматики лечение флуконазолом необходимо прекратить.

Гематопоэтические и лимфатические: leukopenija, neutropeniją ir agranulocitozę, trombocitopenija.

medžiagų apykaitos: hipercholesterolemija, hipertrigliceridemija, kaliopenia.

Šalutiniai poveikiai, наблюдавшиеся у детей

При проведении клинических испытаний Фазы 2 ir 3 в США и Европе у 577 amžiaus pacientams 1 день−17 лет, леченных флуконазолом в дозах до 15 мг/кг/сут вплоть до 1616 dienos, побочные эффекты у детей наблюдались в 13% atvejai; pacientai, получавших препарат сравнения (n=451) - Be 9% atvejai. Наиболее общими отмеченными побочными эффектами были следующие: vėmimas (5,4%), pilvo skausmas (2,8%), pykinimas (2,3%), viduriavimas (2,1%). Лечение было прекращено из-за возникновения неблагоприятных эффектов у 2,3% pacientai, из-за отклонений в лабораторных тестах (в большинстве случаев — повышение уровней трансаминаз и щелочной фосфатазы) — у 1,4% pacientai.

Bendradarbiavimas.

Флуконазол увеличивает Т_1/2 из плазмы пероральных гипогликемических препаратов — производных сульфонилмочевины (возможна клинически выраженная гипогликемия), повышает концентрации фенитоина, zidovudinas, теофиллина в крови. Флуконазол может значимо повышать уровень циклоспорина в крови у пациентов с трансплантацией почки с или без нарушений функции почек (необходим мониторинг концентрации циклоспорина и уровня креатинина в крови). При совместном применении флуконазола и антикоагулянтов кумаринового типа может удлиняться протромбиновое время (рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени у пациентов). При совместном приеме с варфарином протромбиновое время увеличивается на 12%. Рифампицин повышает метаболизм флуконазола: AUC sumažėjo 25%, T_1/2 из плазмы — на 20% (следует предусмотреть возможность повышения дозы флуконазола). При приеме совместно с гидрохлоротиазидом в течение 10 дней уровень флуконазола в плазме здоровых добровольцев повышался приблизительно на 40%.

Применение флуконазола одновременно с ЛС, метаболизирующимися с участием системы ферментов цитохрома P450 (įsk. terfenadiną, cisapridas, astemizol) может приводить к повышению сывороточных уровней этих средств (при отсутствии точной информации необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за состоянием пациентов). Учитывая возникновение серьезных аритмий у больных, получавших другие азольные противогрибковые средства в сочетании с терфенадином, при одновременном применении флуконазола и терфенадина необходимо тщательное наблюдение пациентов. Флуконазол значительно повышал AUC и C_daugiausia cisapridas; значительно удлинял интервал QT_c pacientai, одновременно применявших цизаприд в дозе 20 mg, 5 dienos. Имеются сообщения о развитии сердечно-сосудистых нарушений, įsk. torsade de pointes ligos pacientai, принимавших одновременно флуконазол и цизаприд.

Cimetidinas, антациды не влияют на всасывание флуконазола.

Раствор для инфузий совместим с растворами 20% Gliukozė, Рингера, Хартмана, хлористого калия в глюкозе, натрия бикарбоната 4,2%, изотоническим раствором натрия хлорида.

Perdozavimas.

Simptomai: pykinimas, vėmimas, viduriavimas, в тяжелых случаях — судороги.

Gydymas: skrandžio plovimas, diurez, hemodializė (трехчасовой гемодиализ снижает концентрацию препарата в плазме приблизительно на 50%), simptomaticheskaya terapija.

Имеется одно сообщение о передозировке флуконазола (8200 mg geriamojo) у 42-летнего ВИЧ-инфицированного пациента с развитием галлюцинаций и параноидального поведения. Пациент был госпитализирован, и его состояние нормализовалось в течение 48 ne.

Dozavimo ir administravimas.

Viduje, Aš /. Dozė, путь введения, продолжительность курса лечения определяются индивидуально в зависимости от показаний, состояния больного, клинического и микологического эффекта. Суточная доза зависит от характера и тяжести инфекции. У детей суточная доза не должна превышать максимальную суточную дозу для взрослых. При переводе пациента с в/в введения флуконазола на прием внутрь и наоборот нет необходимости изменять суточную дозу.

Взрослым при криптококкозе и генерализованном кандидозе — в/в, viduje, 400 mg 1-St dieną, затем по 200–400 мг в сутки; при орофарингеальном кандидозе — внутрь, 50–100 мг в сутки в течение 7–14 дней; при вагинальном кандидозе — внутрь, 150 mg dozę, при хронической форме — 1 раз в месяц по 150 мг в течение 4–12 мес; при микозах — по 150 mg 1 kartą per savaitę.

Детям при генерализованном кандидозе — 6–12 мг/кг/сут, при кандидозе слизистых оболочек — 3–6 мг/кг/сут, для профилактики грибковых инфекций — 3–12 мг/кг/сут.

Atsargumo priemonės.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (jei Cl kreatinino mažiau nei 50 ml / min,) dozavimas turi būti reguliuojamas; при однократном приеме изменение дозы не требуется.

Новорожденным в первые 2 нед жизни назначают в той же дозе (mg / kg,), что и для детей более старшего возраста, Bet intervalai 72 ne; в возрасте 3–4 нед — в той же дозе с интервалом 48 ne.

В ходе лечения необходимо тщательно контролировать показатели периферической крови и функции печени. При появлении признаков гепатотоксичности, išbėrimas, буллезных изменений, многоформной эритемы терапию следует отменить.

Įspėjimai.

Лечение флуконазолом можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных анализов, но после получения результатов этих исследований терапию необходимо изменить соответствующим образом.

Лечение необходимо продолжать до появления клинической/гематологической ремиссии (исключением является острый влагалищный кандидоз). Ankstyvas gydymo nutraukimas sukelia atkrytį.

Bendradarbiavimas