Fluconazole

כאשר ATH:
J02AC01

מאפיין.

נגזרי triazole נגד פטריות מהקבוצה. אבקת גבישי לבן, או כמעט לבן, ללא ריח, עם טעם אופייני, קשה לפזר в воде и изопропиловом спирте, умеренно растворим в этаноле и хлороформе, растворим в ацетоне и легко растворим в метаноле (раствор для инъекций изоосмотичен).

פעולה תרופתית.
נגד פטריות.

יישום.

Kryptokokkoz: דלקת קרום מוח cryptococcal, инфекции кожи и легких; профилактика рецидивов криптококкоза у больных СПИДом; генерализованный кандидоз: kandidemija, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (поражение брюшины, endokarda, עין, дыхательных и мочевыводящих путей); кандидоз слизистых оболочек полости рта и глотки, וושט, бронхолегочный кандидоз, candiduria, кандидозы кожи и слизистых оболочек, атрофический кандидоз полости рта (הקשורים תותב לובש), профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом; פטרת באברי המין: вагинальный (острый или рецидивирующий), включая профилактику рецидивов, קנדידה balanitis; профилактика и лечение грибковых инфекций при злокачественных новообразованиях (лечение цитостатиками и/или лучевая терапия), антибиотикотерапии, лечении иммунодепрессантами, после трансплантации; микозы кожи (להפסיק, גוף, במפשעה), chromophytosis, onixomikoz, פטרת עור; глубокие эндемические микозы (coccidiomycosis, parakokcidiomikoz, sporotrichosis, histoplasmosis) у больных с ненарушенным иммунитетом.

התוויות נגד.

רגישות יתר, одновременный прием терфенадина при многократном использовании доз флуконазола 400 מ"ג וגבוה, cisapride (סנטימטר. "אינטראקציה").

הגבלות חלות.

Известная гиперчувствительность к другим производным азола, tk. нет сведений относительно перекрестной гиперчувствительности между флуконазолом и другими азольными противогрибковыми средствами (יש להיזהר).

הריון והנקה.

При беременности возможно только при угрожающих жизни тяжелых инфекциях, אם ההשפעה של טיפול עולה על הסיכון הפוטנציאלי לעובר (מחקרים נאותים ומבוקרים היטב של בטיחות שימוש בנשים בהריון לא נערכו). Имеются сообщения о различных врожденных нарушениях у младенцев, чьи матери в течение 3 мес и более лечились высокими дозами флуконазола — 400–800 мг/сут по поводу кокцидиоидомикоза, хотя причинно-следственная связь этих случаев с приемом флуконазола неясна. בזמן הטיפול צריך להפסיק הנקה (концентрации флуконазола в грудном молоке сравнимы с плазменными).

תופעות לוואי.

חולים, получавших однократную дозу при вагинальном кандидозе

При проведении сравнительных клинических исследований в США у пациентов с вагинальным кандидозом (n=448), получавших однократную дозу флуконазола 150 מ"ג, суммарная частота побочных эффектов, возможно связанных с приемом лекарства, עשיתי 26%; חולים, получавших препарат сравнения (n=448) - 16%. תופעות לוואי הנפוצות ביותר, связанными с приемом флуконазола, היינו: כאב ראש (13%), בחילה (7%), כאבי בטן (6%), שלשול (3%), הַפרָעַת הָעִקוּל (1%), סחרחורת (1%), dysgeusia (1%). Большинство побочных эффектов было слабой или умеренной степени выраженности. Очень редко в маркетинговых исследованиях отмечались ангиоэдема и анафилактические реакции.

חולים, получавших многократные дозы при других инфекциях

בניסויים קליניים, כ 16% מ 4048 חולים, леченных флуконазолом в течение 7 и более дней, отмечались побочные реакции. Лечение было прекращено из-за возникновения неблагоприятных эффектов у 1,5%, из-за отклонений в лабораторных тестах — у 1,3% חולים.

Во время лечения флуконазолом клинически выраженные побочные эффекты более часто отмечались у ВИЧ-инфицированных больных (21%), в отличие от не-ВИЧ-инфицированных (13%). מספר החולים, прекративших лечение из-за возникновения неблагоприятных эффектов, было сходным в обеих группах (1,5%).

תופעות לוואי, которые наблюдались в клинических испытаниях при лечении флуконазолом в течение 7 и более дней более чем в 1% случаев и были связаны с приемом лекарства (n=4048): בחילה (3,7%), כאב ראש (1,9%), פריחה בעור (1,8%), הקאות (1,7%), כאבי בטן (1,7%) ושלשולים (1,5%).

תופעות לוואי, связь которых с лечением флуконазолом вероятна: gepatotoksichnostь, иммунологические реакции.

Gepatotoksichnostь.

Объединенные данные клинических испытаний и маркетингового опыта показывают, что лечение флуконазолом сопровождается редкими случаями серьезных токсических реакций со стороны печени, включая летальный исход. Не выявлено очевидной взаимосвязи флуконазол-ассоциированной гепатотоксичности с общей дневной дозой, продолжительностью терапии, מין, возрастом пациентов. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно (но не всегда) является обратимым, симптомы исчезают после прекращения терапии. Во избежание серьезных реакций со стороны печени следует тщательно наблюдать пациентов, у которых в период терапии флуконазом выявлены нарушения функциональных печеночных тестов. Лечение флуконазолом должно быть прекращено при возникновении клинически выраженных симптомов развивающегося заболевания печени, которое может быть связано с лечением флуконазолом.

Реакции со стороны печени могут иметь разную выраженность: от небольшого транзиторного повышения уровня печеночных трансаминаз до клинически выраженного гепатита, холестаза, фульминантной печеночной недостаточности, включая летальный исход. Случаи фатальных печеночных реакций были в главным образом у пациентов, страдающих тяжелым основным заболеванием (איידס, опухолевые заболевания) и часто получающих полимедикаментозную терапию.

В двух сравнительных испытаниях оценки эффективности флуконазола в отношении предотвращения рецидивов криптококкового менингита было выявлено статистически значимое повышение медианы уровней АСТ от базового. Повышение уровня трансаминаз сыворотки более чем в 8 раз выше верхнего предела нормы было отмечено примерно у 1% חולים, леченных флуконазолом. Эти случаи наблюдались у пациентов с тяжелым основным заболеванием (איידס, שאתות ממאירות), большинство из которых получали множественную сопутствующую лекарственную терапию, включая многие ЛС с известной гепатотоксичностью. Частота повышения уровня трансаминаз была выше у пациентов, получавших одновременно с флуконазолом одно или более из следующих средств: ריפאמפין, פניטואין, Isoniazid, חומצת לפרואית, пероральные гипогликемические средства – производные сульфонилмочевины.

Иммунологические реакции: сообщалось о редких случаях анафилаксии.

תופעות לוואי, связь которых с лечением флуконазолом не установлена.

מערכת העצבים המרכזית: פרכוסים.

Дерматологические: эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; התקרחות.

Эксфолиативные кожные заболевания при лечении флуконазолом развивались редко, у пациентов с серьезными основными заболеваниями (איידס, опухолевые заболевания) редко они имели фатальный исход. Если на фоне лечения флуконазолом проявляются кожные симптомы, требуется тщательное наблюдение больного и при нарастании симптоматики лечение флуконазолом необходимо прекратить.

Гематопоэтические и лимфатические: לויקופניה, включая нейтропению и агранулоцитоз, תרומבוציטופניה.

מטבולי: היפרכולסטרולמיה, hypertriglyceridemia, kaliopenia.

תופעות לוואי, наблюдавшиеся у детей

При проведении клинических испытаний Фазы 2 ו 3 в США и Европе у 577 пациентов в возрасте 1 день−17 лет, леченных флуконазолом в дозах до 15 мг/кг/сут вплоть до 1616 ימים, побочные эффекты у детей наблюдались в 13% מקרים; חולים, получавших препарат сравнения (n=451) - ב 9% מקרים. Наиболее общими отмеченными побочными эффектами были следующие: הקאות (5,4%), כאבי בטן (2,8%), בחילה (2,3%), שלשול (2,1%). Лечение было прекращено из-за возникновения неблагоприятных эффектов у 2,3% חולים, из-за отклонений в лабораторных тестах (в большинстве случаев — повышение уровней трансаминаз и щелочной фосфатазы) — у 1,4% חולים.

שיתוף פעולה.

Флуконазол увеличивает Т_1/2 из плазмы пероральных гипогликемических препаратов — производных сульфонилмочевины (возможна клинически выраженная гипогликемия), повышает концентрации фенитоина, зидовудина, теофиллина в крови. Флуконазол может значимо повышать уровень циклоспорина в крови у пациентов с трансплантацией почки с или без нарушений функции почек (необходим мониторинг концентрации циклоспорина и уровня креатинина в крови). При совместном применении флуконазола и антикоагулянтов кумаринового типа может удлиняться протромбиновое время (рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени у пациентов). При совместном приеме с варфарином протромбиновое время увеличивается на 12%. Рифампицин повышает метаболизм флуконазола: AUC הוא מופחת על ידי 25%, T_1/2 из плазмы — на 20% (следует предусмотреть возможность повышения дозы флуконазола). При приеме совместно с гидрохлоротиазидом в течение 10 дней уровень флуконазола в плазме здоровых добровольцев повышался приблизительно на 40%.

Применение флуконазола одновременно с ЛС, метаболизирующимися с участием системы ферментов цитохрома P450 (כולל. terfenadine, cisapride, astemizol) может приводить к повышению сывороточных уровней этих средств (при отсутствии точной информации необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за состоянием пациентов). Учитывая возникновение серьезных аритмий у больных, получавших другие азольные противогрибковые средства в сочетании с терфенадином, при одновременном применении флуконазола и терфенадина необходимо тщательное наблюдение пациентов. Флуконазол значительно повышал AUC и C_{מקסימום} cisapride; значительно удлинял интервал QT_ג חולים, одновременно применявших цизаприд в дозе 20 מ"ג ל 5 ימים. Имеются сообщения о развитии сердечно-сосудистых нарушений, כולל. torsade דה קצות אצבעות חולים, принимавших одновременно флуконазол и цизаприд.

סימטידין, антациды не влияют на всасывание флуконазола.

Раствор для инфузий совместим с растворами 20% גלוקוז, Рингера, Хартмана, хлористого калия в глюкозе, натрия бикарбоната 4,2%, изотоническим раствором натрия хлорида.

מנת יתר.

סימפטומים: בחילה, הקאות, שלשול, в тяжелых случаях — судороги.

טיפול: שטיפת קיבה, diurez, המודיאליזה (трехчасовой гемодиализ снижает концентрацию препарата в плазме приблизительно на 50%), טיפול simptomaticheskaya.

Имеется одно сообщение о передозировке флуконазола (8200 מ"ג דרך הפה) у 42-летнего ВИЧ-инфицированного пациента с развитием галлюцинаций и параноидального поведения. Пациент был госпитализирован, и его состояние нормализовалось в течение 48 לא.

מינון ומנהל.

בתוך, אני /. מינון, путь введения, продолжительность курса лечения определяются индивидуально в зависимости от показаний, состояния больного, клинического и микологического эффекта. Суточная доза зависит от характера и тяжести инфекции. У детей суточная доза не должна превышать максимальную суточную дозу для взрослых. При переводе пациента с в/в введения флуконазола на прием внутрь и наоборот нет необходимости изменять суточную дозу.

Взрослым при криптококкозе и генерализованном кандидозе — в/в, בתוך, 400 мг в 1-й день, затем по 200–400 мг в сутки; при орофарингеальном кандидозе — внутрь, 50–100 мг в сутки в течение 7–14 дней; при вагинальном кандидозе — внутрь, 150 מינון מ"ג, при хронической форме — 1 раз в месяц по 150 мг в течение 4–12 мес; при микозах — по 150 מ"ג 1 פעם בשבוע.

Детям при генерализованном кандидозе — 6–12 мг/кг/сут, при кандидозе слизистых оболочек — 3–6 мг/кг/сут, для профилактики грибковых инфекций — 3–12 мг/кг/сут.

אמצעי זהירות.

У пациентов с нарушением функции почек (אם קריאטינין Cl פחות מ 50 מיליליטר / דקה) режим дозирования следует скорректировать; при однократном приеме изменение дозы не требуется.

Новорожденным в первые 2 нед жизни назначают в той же дозе (מ"ג / קילוגרם), что и для детей более старшего возраста, אבל עם מרווח 72 לא; в возрасте 3–4 нед — в той же дозе с интервалом 48 לא.

В ходе лечения необходимо тщательно контролировать показатели периферической крови и функции печени. При появлении признаков гепатотоксичности, פריחה, буллезных изменений, многоформной эритемы терапию следует отменить.

אזהרות.

Лечение флуконазолом можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных анализов, но после получения результатов этих исследований терапию необходимо изменить соответствующим образом.

Лечение необходимо продолжать до появления клинической/гематологической ремиссии (исключением является острый влагалищный кандидоз). Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

שיתוף פעולה