Kaletru

Aktívny materiál: Lopinavir, Ritonavir
Keď ATH: J05AE
CCF: Viricid, aktívny proti HIV
ICD-10 kódy (svedectvo): B24
Keď CSF: 09.01.04.02
Výrobca: ABBOTT LABORATORIES Ltd. (Veľká Británia)

Lieková forma, zloženie a balenie

Pills, Film-coated červenej farby, Oválny, с выдавленным на одной стороне торговым знаком фирмы Эббот и “AL”.

Pomocné látky: коповидон К28, сорбитана лаурат, koloidný oxid kremičitý; 2 слой (stearylfumarátu sodný, koloidný oxid kremičitý).

Zloženie povlakového filmu: краситель Opadry красный (gipromelloza 6 mPa, Oxid titaničitý, makrogol 400, giproloza, gipromelloza 15 mPa, mastenec, koloidný oxid kremičitý, makrogol 3350, краситель железа оксид (E172), polysorbát 80.

120 PC. – plastové fľaše (1) – balenie kartón.

Kapsule mäkkých želatínových, oranžový, Oválny, с напечатанным черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот и “RK”; Obsah kapsúl – прозрачная жидкость без посторонних частиц.

Pomocné látky: kyselina olejová, propylénglykol, Makrogoly glicerilgidroksistearat, Vyčistená voda.

Zloženie škrupiny: želatína, смесь сорбитола и глицерола безводная, Oxid titaničitý, farbivo oranžovú žlť, триглицериды среднецепочные, lecitín, čierny atrament, Vyčistená voda.

90 PC. – plastové fľaše (2) – balenie kartón.

Perorálny roztok светло-желтого или желтого цвета, jasný.

Pomocné látky: Makrogoly glicerilgidroksistearat, chlorid sodný, citrátu sodného, sodná soľ sacharínu, acesulfam draselný, Kyselina citrónová, etanol, propylénglykol, levomentholum, povidón K-30, glycerol, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, ароматизатор магнасвит 110 (2X), olej Mentholatum, vanilková príchuť, вкусовая добавка синтезированная, Vyčistená voda.

60 ml – флаконы из полиэтилентерефталата янтарного цвета (5) в комплекте с дозаторами (5 PC.) – balenie kartón.

Farmakologický účinok

Комбинированный противовирусный препарат.

Lopinavir – inhibítor proteázy HIV-1 a HIV-2. HIV proteázy inhibície zabraňuje syntézu vírusové proteíny, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ritonavir – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека. Ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови.

Резистентность

Развитие резитентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию (АРВТ), так и у пациентов, получавших ранее АРВТ (vr. inhibítory proteázy).

В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших АРВТ, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Вот II фазе клинических исследований препарата Калетра среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее АРВТ, v 4 z 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ>400 kópií/ml) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии Калетрой; 3 z 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы (Nelfinavir, sachinavir, indinavir), 1 z 4 Pacienti – множественную терапию ингибиторами протеазы (indinavir, sachinavir, ritonavir). Všetko 4 пациента имели, aspoň, 4 мутации, ассоцированные с резистентностью к ингибиторам протеаз до начала терапии Калетрой. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы. Ale, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к ритонавиру.

Перекрестная резистентность

Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

В исследовании in vitro изучали активность лопинавира в отношении 112 клинических штаммов, выделенных у пациентов, у которых уровень РНК ВИЧ превышал 1000 kópií/ml, несмотря на терапию одним или несколькими ингибиторами протеазы. Были идентифицированы следующие мутации гена протеазы ВИЧ, которые ассоциировались со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V, L90M.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 kópií/ml, получавших ранее терапию нелфинавиром, indinavir, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании по рандомизированной схеме пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС₅₀ (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% Vírus) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0.5-96 раз выше ЕС₅₀ для вируса дикого типа. V 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 doba, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 kmeň – v 27.9 doba.

Cez 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) a 25% (2/8) Pacienti, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) a 25% (2/8) pacientov.

Okrem, концентрация РНК ВИЧ в плазме была ≤400 копий/мл у 91% (21/23) Pacienti, у которых исходные штаммы вирусов содержали до 5 мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к ингибиторам протеазы. IN 13 z 23 случаев мутации определялись в положениях 82, 84 a/alebo 90. Концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл наблюдалась у 63% (17/27) Pacienti, у которых исходные штаммы вирусов содержали 6 или более мутаций, vr. в положениях 82, 84 a 90.

Ale, для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Farmakokinetika

Фармакокинетические исследования лопинавира в комбинации с ритонавиром у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов не выявили сколько-нибудь значимых различий между этими двумя группами.

Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме крови.

V primenenii lopinavir / ritonavir v Doze 400/100 mg 2 раза/сут средние C_ss лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира в дозе 600 mg 2 x / deň.

EC₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 krát nižšia ako u ritonaviru. Tak, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Vstrebávanie

У ВИЧ-позитивных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 м г 2 раза/сут во время еды в течение 3 týždne, stredná C_max составила 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 hodín po podaní.

Средняя пороговая концентрация (утром перед приемом очередной дозы) в равновесном состоянии составила в среднем 7.1±2.9 мкг/мл, C_min – 5.5±2.7 мкг/мл.

AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем 92.6±36.7 мкг/мл×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена. При приеме лопинавира/ритонавира после еды (500 kcal, 25% tuk) в виде капсул или раствора концентрации лопинавира были сходными. При приеме раствора лопинавира/ритонавира натощак средние AUC и C_max лопинавира были на 22% nižšie, чем при приеме капсул.

Капсулы и раствор лопинавира/ритонавира биоэквивалентны после еды (пища с умеренным содержанием жира). Однократный прием лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг в виде капсул во время приема пищи с умеренным содержанием жира (500-682 kcal, 23-25% калорийности за счет жира) сопровождался увеличением AUC и C_max лопинавира в среднем на 48 a 23% соответственно по сравнению с таковыми при приеме натощак. При использовании раствора лопинавира/ритонавира для приема внутрь соответствующее увеличение AUC и C_max лопинавира составили 80 a 54%. При приеме лопинавира/ритонавира с жирной пищей (872 kcal, 56% калорийности за счет жира) AUC и C_max лопинавира увеличивались на 97 a 43% (kapsule) a 130 a 56% (riešenie) по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак.

Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, капсулы и раствор лопинавир/ритонавир следует принимать во время еды.

При однократном приеме таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг с пищей AUC и C_max значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. AUC увеличивается при приеме таблеток вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500-682 kcal, 23-25% калорийности за счет жира) и высоким содержание жира (872 kcal, 56% калорийности за счет жира) na 26.9% a 18.9% соответственно по сравнению с приемом натощак. C_max sa zvýši o 17.6% при приеме таблеток с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет C_max. Поэтому таблетки лопинавир/ритонавир можно применять независимо от приема пищи.

Rozdelenie

v jazyku C_ss в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% viaže na proteíny. Лопинавир связывается как с альфа₁-kyslého glykoproteínu (AAG), a albumín, но имеет более высокое сродство к AAG. В состоянии стабильного равновесия связь с белками остается постоянной при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема препарата в дозе 400/100 mg 2 x / deň, и не отличается у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных.

Metabolizmus

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием цитохромной системы Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор CYP3A4 и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение концентрации лопинавира в плазме крови. Plazma je detekovaná aspoň 13 oxidačných metabolitov lopinaviru. Hlavné metabolity, má antivírusovú aktivitu, Sú 4-hydroxy- a 4-gidroksimetabolitnye izomérnej pary. Po jednej dávke 400/100 мг лопинавира/ритонавира, меченого ¹⁴С-лопинавиром, 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным препаратом. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозы со временем снижаются и стабилизируются в течение 10-16 dní.

Dedukcie

После однократного приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg po 8 дней около 10.4±2.3% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и 82.6±2.5% от принятой дозы обнаруживается в фекалиях, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2.2% a 19.8%. После многократного приема менее, než 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Klírens lopinaviru požití 5,98 ± 5,75 l / h.

Aplikácia 1 Čas / deň

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее АРВТ. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром DF в дозе 300 mg. Все препараты применяли 1 Čas / deň. V primenenii lopinavir / ritonavir v Doze 800/200 mg 1 раз/сут во время еды в течение 4 týždne C_max лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11.8±3.7 мкг/мл. Пороговая концентрация в равновесном состоянии (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем 3.2±2.1 мкг/мл, C_min в пределах интервала дозирования – 1.7±1.6 мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем 154.1±61.4 мкг×ч/мл.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

По возрасту, по половой и расовой принадлежности различий в фармакокинетике у взрослых пациентов выявлено не было. Фармакокинетика лопинавира у Starší pacienti študoval.

Фармакокинетику раствора лопинавир/ритонавир для приема внутрь в дозе 300/75 mg / m² 2 krát / deň a 230/57.5 mg / m² 2 раза/сут изучали у 53 deti dlhoročný 6 Mesiace pred 12 leta. Pri použití lieku v dávke 230/57.5 mg / m² 2 раза/сут без невирапина и в дозе 300/75 mg / m² 2 раза/сут с невирапином концентрация лопинавира в плазме была сходной с таковой у взрослых пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 mg 2 x / deň (без невирапина). Фармакокинетику лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут у детей не оценивали.

Равновесные AUC, C_max a C_min лопинавира составили соответственно 72.6±31.1 мкг×ч/мл, 8.2±2.9 и 3.4±2.1 мкг/мл после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57.5 mg / m² 2 раза/сут без невирапина (n=12), а после применения препарата в дозе 300/75 mg / m² 2 раза/сут с невирапином (n=12) – 85/8±36/9 мкг×ч/мл, 10±3.3 и 3.6±3.5 мкг/мл соответственно.

Фармакокинетика лопинавира у пациентов с zlyhanie obličiek študoval. Но в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не следует ожидать уменьшения общего клиренса препарата при почечной недостаточности.

Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2 раза/сут у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, z легким или умереннымм нарушением функции печени отмечено повышение AUC и C_max лопинавира на 30 a 20%, príslušne, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, ako pacienti v kontrolnej skupine (99.09 a 99.31% príslušne). Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с závažné poškodenie pečene.

Svedectvo

Синдром приобретенного иммунного дефицита (Infekcia HIV), v kombinovanej liečbe:

— у взрослых и детей в возрасте 3 a staršie (tablety, kapsule, perorálny roztok);

— у детей в возрасте от 6 Mesiaca (perorálny roztok).

Režim dávkovania

Tablety by sa mali užívať perorálne, bez ohľadu na jedlo: prehltnúť celé, их нельзя жевать или разламывать.

Капсулы и раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.

Таблица доз разных форм препарата Калетра для взрослых

V детей с массой тела ≥40 кг (или с площадью поверхности тела >1.3 m²) таблетки Калетра применяют в дозе 400/100 mg (2 tab.) 2 x / deň. V детей с массой тела ≤40 кг (или с площадью поверхности тела <1.3 m²) рекомендуется применять раствор Калетра для приема внутрь.

Рекомендуемая доза раствора Калетра для приема внутрь у Deti vo veku 6 Mesiace pred 12 лет с массой тела от 7 na 15 kg je 12/3 mg / kg; hmotnosti od 15 na 40 kg Odporúčaná dávka je 10/2.5 mg / kg (čo je ekvivalentné 230/57.5 mg / m²). Максимальная доза у детей с массой тела ≥ 40 kg by nemala prekročiť 400/100 mg (5 мл раствора Калетра для приема внутрь). Liečivo je predpísaná 2 krát / deň pri jedle.

Таблица расчета дозы раствора Калетра для приема внутрь в зависимости от массы тела ребенка.

*дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 mg / ml).

**u detí starších ako 12 лет рекомендации по дозированию соответствуют таковым у взрослых.

Применение препарата Калетра 1 раз/сут у детей не изучалось.

Рекомендации по дозированию раствора Калетра для приема внутрь на основании площади поверхности тела (m²)

V Deti vo veku 6 Mesiace pred 12 leta рекомендуемая доза раствора Калетра для приема внутрь составляет 230/57.5 mg / m² 2 krát / deň pri jedle. Maximálna dávka – 400/100 mg 2 x / deň.

* площадь поверхности тела (BSA) может быть рассчитана по следующей формуле: ВSА (m²)= квадратный корень из (рост в см х масса тела в кг/3600).

Для некоторых детей, получающих одновременно невирапин или эфавиренз, может потребоваться повышение дозы до 300/75 mg / m². Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора).

Сопутствующая терапия

V Dospelý применение таблеток, капсул и раствора для приема внутрь Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

В сочетании с эфавирензом, nevirapín, ампренавиром, нелфинавиром таблетки Калетра можно применять в дозе 400/100 mg (2 tab.) 2 раза/сут без коррекции дозы.

Если предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы препарата до 533/133 mg (4 čiapky. alebo 6.5 ml perorálny roztok).

При одновременном применении с эфавирензом, nevirapín, ампренавиром, нелфинавиром препарат Калетра не следует назначать 1 Čas / deň.

Если у deti od 6 Mesiace pred 12 leta hmotnosti od 7 na 15 kg предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы раствора для приема внутрь до 13/3.25 mg / kg 2 x / deň; hmotnosti od 15 na 45 kg рекомендуется увеличение дозы препарата до11/2.75 мг/кг 2 x / deň; с массой тела ≥ 45 kg максимальная доза препарата не должна превышать 533/133 mg / kg 2 x / deň.

Таблица рассчета дозы раствора Калетра для приема внутрь в зависимости от массы тела при применении препарата в комбинации с эфвирензом или невирапином у детей.

*дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 mg / ml).

** u detí starších ako 12 лет рекомендации по дозированию соответствуют таковым у взрослых.

Vedľajší efekt

Наиболее часто у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, наблюдалась диарея легкой и средней степени тяжести.

Viac ako 2% взрослых пациентов отмечались следующие умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты.

Zo zažívacieho systému: bolesť v bruchu, hnačka, dysfágia, dyspepsia, nadúvanie, vracanie, nevoľnosť.

Z centrálneho a periférneho nervového systému,: nespavosť, bolesť hlavy, depresia, paresthesia.

Kardiovaskulárny systém: arteriálnej hypertenzie, cievne poruchy.

Dýchací systém: bronchitída.

Na strane endokrinného systému: mužský hypogonadizmus, amenorrhea.

Metabolizmus: anorexia, strata váhy.

Na strane pohybového aparátu: myalgia.

Na strane reprodukčného systému: zníženie libida.

Kože a podkožný tuk: lipodystrofia, kožná vyrážka.

Ostatné: asténia, horúčka, zimnica.

Vedľajšie účinky, наблюдавшиеся менее чем у 2% взрослых пациентов (связь с применением препарата Калетра не установлена).

Zo zažívacieho systému: zápal žalúdka, ochorenie žalúdka a čriev, gemorragicheskiy kolitída, zápcha, scatacratia, grganie, pankreatitída, periodontitis, сиаладенит, stomatitída, sucho v ústach, kholangit, cholecystitída, esophagitis, zápal čriev, enterokolitída, ulcerózna stomatitída, zápal pečene, gepatomegaliya, жировые отложения в печени, pečene neha, žltačka.

Dýchací systém: dýchavičnosť, zvýšená kašeľ, pľúcny edém, nádcha, zápal dutín, zápal hltana, bronchiálna astma.

Z centrálneho a periférneho nervového systému,: závrat, dyskinéza, mŕtvice, migréna, poruchy chuti, нарушения процессов мышления, amnézia, apatia, ataxia, poruchy spánku, neuropatia, nervozita, periférne neuritída, ospalosť, kŕče, tremor, emočná labilita, encefalopatia, ažitaciâ, zmätok, poplach, ekstrapiramidnyi syndróm, Bellov paralýza, Muscle hypertónia.

Kardiovaskulárny systém: phlebeurysm, vaskulitída, fibrilácia predsiení, ortostatická hypotenzia, hlboká žilová trombóza, troboflebitov, infarkt myokardu, búšenie srdca; izolované prípady – ʙradiaritmija.

Zo zmyslov: rozmazané videnie, zápal stredného ucha, hluk v ušiach.

Na strane endokrinného systému: gipotireoz, cukrovka, Cushingov syndróm, gynekomastia, zväčšenie pŕs.

Z močového systému: nefrourolitiaz, nefrit.

Na strane pohybového aparátu: artralgia, artróza, Bolesti chrbta, osteonekróza, изменения в суставах, svalová slabosť.

Metabolizmus: авитаминоз, Laktátová acidóza, degidratatsiya, zvýšená chuť do jedla, прибавка массы тела, obezita.

Z hematopoetického systému: anémia, leukopénia, lymfadenopatia, neutropénia.

Na strane reprodukčného systému: abnormálna ejakulácia, impotencia.

Dermatologické reakcie: akné, benígne novotvary kože, изменения структуры ногтей, изменения цвета кожи, Ulcerácia kože, svrbenie, Potenie, makulopapulózna vyrážka, seborrhea, xerózy, furunkulóza, ekzém, exfoliatívna dermatitída, alopécia, strie; izolované prípady – multiformný erytém, Stevens-Johnsonov syndróm.

Z laboratórnych parametrov: повышение содержания глюкозы, celkový cholesterol, triglyceridov, bilirubín, мочевой кислоты в плазме крови, Zvýšená aktivita AST, GOLD, GGT, amylázy, снижение содержания неорганического фосфора.

Ostatné: alergické reakcie, nevoľnosť, bolesť na hrudi, zagrudinne bolesť, príznaky podobné chrípke, opuch tváre, общие и периферические отеки, bakteriálne infekcie, vírusové infekcie, cysta.

Профиль побочных явлений у Deti vo veku 6 Mesiace pred 12 leta был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, dysgeúzia, zvracanie a hnačka.

Z laboratórnych parametrov: увеличение содержания общего билирубина, IS, GOLD, celkový cholesterol, amylázy, увеличение или уменьшение содержания натрия.

Z hematopoetického systému: trombocytopénia, neutropénia.

Kontraindikácie

— тяжелая степень печеночной недостаточности;

— одновременное применение с астемизолом, terfenadín, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, námeľové alkaloidy (vr. ergotamín, digidroergotamin, ergomyetrin, metilargometrin), lovastatín, simvastatín, Hypericum perforatum, rifampicín, vorikonazolom;

- Deti do rokov 6 Mesiaca (na perorálny roztok);

- Deti do rokov 3 leta (pre kapsule a tablety);

— повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру и другим компонентам препарата.

FROM opatrnosť следует применять препарат при вирусном гепатите В и С, cirhóza, miernou až stredne ťažkou insuficienciou, повышении уровня печеночных ферментов, Hemofília A a B, dyslipidémie (vr. hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia), u starších pacientov (senior 65 leta).

Tehotenstvo a dojčenie

Použitie liečiva počas tehotenstva je možné iba v prípade,, kedy zamýšľaný prínos pre matku preváži potenciálne riziko pre plod.

Ak je to potrebné, používanie v čase dojčenia by mal rozhodnúť otázku ukončení dojčenia.

Upozornenie

GCS

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников, были описаны при одновременном применении Калетры с интраназальными и ингаляционным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании Калетры с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном, такими как будесонид, не может быть исключено. Особую осторожность следует соблюдать при применении Калетры с любым ингаляционным или инатранзальным ГКС. Целесообразно рассматривать возможность назначения другого ГКС, особенно при необходимости в длительном лечении.

Fondy, улучшающие эректильную функцию

Особую осторожность следует соблюдать при применении силденафила, тадалафила или варденафила у пациентов, принимающих Калетру, поскольку при одновременном применении этих препаратов возможно значительное повышение их концентрации в плазме крови и развитие побочных эффектов (vr. hypotenzia, dlhotrvajúca erekcia).

Abnormálna funkcia pečene

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируются в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата пациентам с нарушенной функцией печени. Применение Калетры не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных пациентов с HCV-инфекцией и легким или умеренным нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме приблизительно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного повышения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В клинической практике зарегистрированы случаи нарушения функции печени, vr. smrteľný. Обычно они наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших различные лекарственных средства. Связь таких случаев с терапией Калетрой не установлена. В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ, АЛТ особенно в первые месяцы после назначения препарата.

Сахарный диабет/гипергликемия

Počas skúsenosti s u HIV infikovaných pacientov, užívajúcich inhibítory proteáz, prípady dekompenzácia boli hlásené diabetes mellitus a hyperglykémia. V niektorých prípadoch to malo volať inzulínu alebo perorálnych antidiabetík (alebo vyššie dávky). Niekedy vyvíjať diabetickou ketoacidózou. U niektorých pacientov, hyperglykémia pretrvával po zrušení inhibítora proteázy. Správy o týchto prípadoch konal na základe dobrovoľnosti, však odhadnúť ich početnosť a pripojenie pomocou inhibítorov proteázy nie je možná.

Zápal pankreasu

Pacienti, получавших Калетру, наблюдалось развитие панкреатита, vr. на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Связь этого нежелательного явления с применением Калетры не установлена, Avšak, значительное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. U pacientov s HIV infekciou zvyšuje riziko vzniku hypertriglyceridémia a pankreatitídou, у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения Калетрой.

Резистентность/перекрестная резистентность

Pri štúdiu inhibítorov proteázy bola stanovená krížovú rezistenciu rôznej závažnosti. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Hemofília

Pacienti s hemofíliou typu A a inhibítory proteázy na liečbu krvácavých príhod popísaného, vrátane spontánna tvorbu podkožného hematómu a vývoja hemartrózy. Niektorí pacienti dostali ďalšie dávky faktora VIII. Viac než sa pokračuje polovica prípadov užívajúcich inhibítory proteáz. Spôsobenie alebo mechanizmus týchto nežiaducich účinkov pri liečbe inhibítory proteázy nenastavil.

Перераспределение жира

На фоне АРВТ наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, v chrbte, Krk, príchod “štyri Buffalo”, redukcia tukových depozit na tvári a končatinách, zväčšenie prsníkov a kushingoidom. Mechanizmu a dlhodobé dôsledky týchto nežiaducich účinkov nie je známa. Ich spojenie s liečbou nebola preukázaná.

Повышение уровня липидов

Лечение Калетрой приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Pred začatím liečby a pravidelne v priebehu triglyceridov a cholesterolu liečby by mala byť sledovaná. V prítomnosti lipidových porúch ukazuje zodpovedajúce terapie.

Синдром восстановления иммунитета

Pacienti, получавших комбинированную АРВТ, vr. с использованием препарата Калетра, To videlo vývoj imunitného syndrómu rozpustenie. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной АРВТ возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (vr. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovírus), ktoré môžu vyžadovať ďalšie vyšetrenia a liečbu.

Антимикобактериальные средства

Назначение рифампицина одновременно с Калетрой в таблетированной форме сопровождается дозозависимым снижением концентрации лопинавира в плазме по сравнению с применением Калетры в стандартной дозе 400/100 мг без рифампицина. Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении Калетры в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. При одновременном применении с рифампицином Калетру следует назначать в стандартной дозе, aspoň, počas 10 дней до назначения рифампицина, только после этого возможно дальнейшее титрование дозы Калетры в сторону увеличения. Необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Остеонекроз

Známy, že mnoho faktorov, ktoré hrajú úlohu v etiológii osteonekrózy (vr. recepcia GCS, zneužívanie alkoholu, vysoký BMI, závažná imunosupresia). Najmä, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной АРВТ. Preto títo pacienti by mali byť upozornení na adresu k lekárovi, ak sa bolesť, stuhnutosť kĺbov a obmedzenou pohyblivosťou.

Číslo u pacientov nad 65 leta было недостаточным для оценки возможных отличий на лечение лопинвиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. Pri uplatňovaní lopinavir / ritonavir u starších ľudí by mali byť opatrní, kvôli zvýšenej frekvencii zníženej funkcie pečene, obličiek alebo srdca, komorbidity a súbežná liečba.

Použitie v pediatrii

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 Mesiaca nie je nastavená. У ВИЧ-инфицированных Deti vo veku 6 Mesiace pred 12 leta профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Aplikácia lopinavir / ritonavir 1 раз/сут не изучалось у детей.

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a riadiacich mechanizmov

Исследования по изучению влияния препарата Калетра на способность к управлению автомобилем или на работу с движущимися механизмами не проводились.

Nadmerná dávka

В настоящее время клинический опыт острой передозировки препарата у людей ограничен.

Liečba: Dianie, направленные на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Ak je to potrebné, – výplach žalúdka, podanie aktívneho uhlia. Dialýza maloeffyektivyen (высокая степень связывания с белками). Žiadne špecifické antidotum.

Раствор Калетра для приема внутрь содержит 42.4% (объемные проценты) alkohol. Случайный прием раствора у ребенка может вызвать интоксикацию алкоголем.

Liekové interakcie

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A4 системы цитохрома Р450. Одновременное применение препарата Калетра и препаратов, metabolizované CYP3A izoenzýmov (vr. дигидропиридиновыми антагонистами кальция, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантами и сильденафилом) To môže viesť k zvýšeniu ich koncentrácie v plazme a zvýšiť alebo predĺžiť terapeutické akcie a vedľajšie účinky.

Riziko výrazného zvýšenia AUC (≥ 3 krát) proti liečby lopinavir / ritonavir je najvyššia, zatiaľ čo užívanie drog, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергаются метаболизму при первом прохождении через печень.

Лопинавир/ритонавир в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 и CYP1A2.

Lopinavir / ritonavir in vivo indukuje svoj vlastný metabolizmus a spôsobuje zvýšenie biotransformáciu niektorých liekov, izoenzýmov metabolizuje pôsobením izoenzýmov cytochrómu P450 a glyukuronirovaniya.

Lopinavir / ritonavir metaboliziruetsya pod deystviem izofermentov CYP3A. Súčasné použitie lopinavir / ritonavir sa tento izoenzým induktormi môže znížiť lopinavir koncentrácie v plazme a terapeutický účinok. Ďalšie lieky, inhibíciu izoenzýmov CYRZA, môže spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií lopinaviru, aj keď tieto zmeny neboli označené, zatiaľ čo použitie ketokonazolu.

Nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (НИОТ)

Kým použitie ritonaviru alebo lopinavir / ritonavir v kombinácii so stavudínom a lamivudínom boli zaznamenané zmeny farmakokinetika lopinavir.

Диданозин рекомендуется принимать натощак. В связи с этим диданозин можно назначать вместе с лопинавиром/ритонавиром вне приема пищи.

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому возможно снижение концентрации зидовудина и абакавира при одновременном применении с препаратом Калетра. Клиническое значение возможного взаимодействия неизвестно.

Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентраций тенофовира. Механизм взаимодействия неизвестен. Pacienti, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует контролировать побочные эффекты последнего.

Pri liečbe inhibítory proteázy, особенно в комбинации с НИОТ, наблюдались: KLF činnosť, mialgii, myozitída, zriedka – raʙdomioliz.

Liečbu s NNRTI (ННИОТ)

U zdravých dobrovoľníkov, получавших невирапин и лопинавир/ритонавир, не наблюдалось изменения фармакокинетики лопинавира. U HIV infikovaných detí vykazovala pokles koncentrácie lopinaviru, zatiaľ čo použitie nevirapínu. Účinok nevirapínu u HIV pozitívnych dospelých, môže byť podobný ako u detí, čo môže viesť k zníženiu koncentrácie lopinaviru. Klinický význam tejto farmakokinetickej interakcie nie je známy. Lopinavir / ritonavir by nemal byť používaný 1 раз/сут в комбинации с невирапином.

Zvýšiť dozы lopinavir / ritonavir k 600/150 mg (3 tab.) 2 раза/сут в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% a ritonavir 56-92% v porovnaní s príjmom lopinavir / ritonavir dávka 400/100 mg 2 раза/сут без эвафиренза.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изофермента CYP3A и, príslušne, Nižšie koncentrácie iných inhibítorov proteázy, когда применяются в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с эвафирензом.

Делавирдин может вызвать повышение концентраций лопинавира в плазме.

Inhibítory proteázy

Lopinavir / ritonavir môže zvyšovať koncentrácie amprenaviru. При лечении ампренавиром в дозе 750 mg 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение AUC и С_min по сравнению с таковыми при применении ампренавира в дозе 1200 mg 2 x / deň, vyznačujúci sa tým, C_max существенно не изменяется. Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира. Lopinavir / ritonavir by nemal byť používaný 1 раз/сут в комбинации с ампренавиром.

Комбинированное применение лопинавира/ритонавира и фосампренавира сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные дозы препаратов при комбинированном применении не установлены (с точки зрения безопасности и эффективности).

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 mg 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение C_max и повышение С_min по сравнению с таковыми при применении индинавира в дозе 800 mg 3 x / deň, kde AUC nie je podstatne zmenená. V primenenii lopinavir / ritonavir v Doze 400/100 mg 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Lopinavir / ritonavir by nemal byť používaný 1 раз/сут в комбинации с индинавиром.

Lopinavir / ritonavir môže zvyšovať koncentráciu nelfinaviru a jeho metabolitu M8. При одновременном применении нелфинавира в дозе 1000 mg 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение С_min по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 mg 2 x / deň, при этом АUC и C_max существенно не изменяются. Lopinavir / ritonavir nelfinavirom privodit 'k snizheniyu koncentrácie lopinaviru. Lopinavir / ritonavir by nemal byť používaný 1 раз/сут в комбинации с нелфинавиром.

При применении нелфинавира может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира, najmä v HIV-infikovaných pacientov, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих пониженную чувствительность к лопинавиру.

So súčasným použitím lopinavir / ritonavir s ritonavirom v dávke 100 mg 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% a C_min na 64% v porovnaní s tými, ktoré pri použití iba lopinavir / ritonavir dávka 400/100 mg (3 čiapky.) 2 x / deň.

Lopinavir / ritonavir môže zvyšovať koncentrácie saquinavir. So súčasným použitím sakvinaviru dávok 800 mg 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, C_max a C_min по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 mg 3 x / deň. V primenenii lopinavir / ritonavir v Doze 400/100 mg 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Aplikácia lopinavir / ritonavir v kombinácii s sakvinavirom 1 раз/сут не изучалось.

При одновременном применении типранавира в дозе 500 mg 2 раза/сут с ритонавиром в дозе 200 mg 2 раза/сут и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 mg 2 раза/сут происходит снижение AUCи С_min na 47% a 70% príslušne. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Antiarytmiká

koncentrácia amiodarónu, bepridil, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при комбинации препарата Калетра с вышеупомянутыми препаратами и, možná, контролировать их концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с ритонавиром в дозе 300 mg každý 12 ч значительно повышается концетрация дигоксина. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации препарата Калетра с дигоксином, а также контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Drogy, predĺženie QT intervalu

koncentrácia feniraminu, xinidina, Erytromycín a klaritromycín môže zvyšovať s následným predĺžením intervalu a vývoja vedľajších účinkov kardiovaskulárneho systému, zatiaľ čo použitie lopinavir / ritonavir QT. Следует с особой осторожностью применять препарат Калетра в комбинации с препаратами, predĺženie QT intervalu.

cytostatiká

Kým použitie ritonaviru / lopinaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie vinkristín a vinblastín, nasleduje potenciálne zvýšenie výskytu nežiaducich účinkov, sú charakteristické pre tieto lieky.

Antykoahulyantы

Lopinavir / ritonavir môže spôsobiť pokles koncentrácie warfarínu. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (INR).

Antidepresíva

Комбинация ритонавира и тразодона может привести к повышению концентрации тразодона и развитию побочных эффектов (vr. nevoľnosť, závrat, hypotenzia, mdloby). Одновременно с ингибитором изофермента CYP3A, таким как лопинавир/ритонавир, тразодон следует применять осторожно, možná, с понижением дозы.

Antikonvulzíva

Fenobarbitál, фенитоин и карбамазепин индуцируют изофермент CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира. Lopinavir / ritonavir by nemal byť používaný 1 раз/сут в комбинации с вышеупомянутыми препаратами. Одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира может сопровождаться умеренным снижением C_ss fenytoín. Следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме при комбинированном лечении с лопинавиром/ритонавиром.

Antimykotiká

Sérové ​​koncentrácie itrakonazolu a ketokonazolu môže zvýšiť pri použití lopinavir / ritonavir. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 mg / deň) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Ритонавир в дозе 400 mg každý 12 ч вызвал снижение равновесной AUC вориконазола в среднем на 39%. Не рекомендуется одновременное применение вориконазола с препаратом Калетра.

Antibakteriálne

Lopinavir / ritonavir môže viesť k miernemu zvýšeniu AUC klaritromycínu. У пациентов с нарушением функции почек или печени целесообразно снижение дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Антимикобактериальные средства

Pri súčasnom užívaní rifabutínu a lopinaviru / ritonaviru na 10 dni C_max и AUC рифабутина (liečivá a aktívneho 25-O-dezatsetilovogo metabolit) zvýšenie 3.5 a 5.7 resp. krát. С учетом этих данных при лечении лопинавиром/ритонавиром рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (tj. na 150 mg denne alebo 3 krát týždenne). Может потребоваться дополнительное снижение дозы рифабутина.

Vzhľadom k významnému zníženiu koncentrácie lopinaviru kým aplikácie rifampicínu, назначать рифампицин в комбинации с препаратом Калетра не следует. Подобная комбинация может привести к ухудшению вирусологического ответа и потенциальному развитию резистентности к лопинавиру/ритонавиру, do triedy inhibítorov proteázy alebo ďalších antiretrovírusových.

Антипаразитарные средства

При лечении лопинавиром/ритонавиром возможно снижение терапевтической концентрации атовахона. Может потребоваться увеличение концентрации последнего.

GCS

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A и снижение концентрации лопинавира.

Kombinácia s lopinavir / ritonavir môže viesť k zvýšeniu koncentrácie flutikazón a nižšie koncentráciou v sére kortizolu.

Antagonisti dihydropyridínového vápnika

sérové ​​koncentrácie felodipínu, nifedipín a nikardipín môže vzrásť, zatiaľ čo používanie lopinavir / ritonavir.

Fondy, улучшающие эректильную функцию

Fondy, улучшающие эректильную функцию, применять следует при частом контроле побочных эффектов и в пониженных дозах: силденафил – 25 mg každý 48 žiadna; tadalafil – nie >10 mg každý 72 žiadna; vardenafil – nie >2.5 mg každý 72 žiadna.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Lopinavir / ritonavir môže spôsobiť výrazné zvýšenie plazmatickej koncentrácie inhibítorov HMG-CoA, метаболизирющихся под действием изофермента CYP3A, Taki ako lovastatín a simvastatín. Nie je rekomenduetsya kombinácia lopinavir / ritonavir čo statínov, keďže nárast statíny koncentrácie môže viesť k rozvoju myopatia, vr. rabdomyolýza.

Метаболизм аторвастатина менее зависим от изофермента CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение C_max и AUC аторвастатина в 4.7 a 5.9 resp. krát. V kombinácii s lopinavir / ritonavir atorvastatínu by mali byť použité v minimálnych dávkach.

Klinicky významné interakcie lopinavir / ritonavir sa pravastatín nebola detekovaná. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изоферментов CYP3A, takže neinteragujú v lopinavir / ritonavir. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в период терапии препаратом Калетра, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Imunosupresívne

cyklosporín koncentrácia, takrolimus a sirolimus môže byť zvýšená, zatiaľ čo použitie lopinavir / ritonavir. Рекомендуется более частый контроль концентраций иммунодепрессантов в плазме, пока их уровни в крови не стабилизируются.

Metadón

Lopinavir / ritonavir spôsobuje zníženie koncentrácií metadonu. Рекомендуется контроль концентрации метадона в плазме.

Оральные контрацептивы и пластыри

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с оральными контрацептивами или пластырями, obsahujúce estrogény, Ďalšie vhodné alebo ďalšie antikoncepčné opatrenia.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, омепразолом и ранитидином.

С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией печени или почек.

Podmienky zásobovanie lekární

Liečivo je šírený pod lekársky predpis.

Podmienky a termíny

Капсулы и раствор для приема внутрь следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С (v chladničke). Doba použiteľnosti - 2 rok.

Вне холодильника препарат можно хранить при температуре не выше 25°С в течение 42 d (6 týždne), после этого остаток следует уничтожить. Рекомендуется написать на флаконе с раствором для приема внутрь дату, когда препарат был извлечен из холодильника.

Таблетки Калетра следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Doba použiteľnosti - 2 rok.