Lopinavir

Keď ATH: J05AE06

Farmakologický účinok

Antivirotikum, inhibítor proteázy HIV-1 a HIV-2. HIV proteázy inhibície zabraňuje syntézu vírusové proteíny, to vedie k vzniku nezrelé a neschopné infekcie vírusom.

Farmakokinetika

EC50 lopinaviru in vitro, napr., V 10 krát nižšia ako u ritonaviru.

Keď CSS v lopinaviru v plazme približne 98-99% viaže na proteíny. Lopinavir sa viaže na alfa 1 kyslý glykoproteín o, a albumín, ale má vyššiu afinitu k a1-kyslý glykoproteín.

Lopinavir najprv podlieha výraznej oxidatívneho metabolizmu zahŕňajúci systému cytochrómu P450 hepatocyty izoenzým takmer výlučne pod vplyvom izoenzýmu CYP3A4. Plazma je detekovaná aspoň 13 oxidačných metabolitov lopinaviru. Hlavné metabolity, má antivírusovú aktivitu, Sú 4-hydroxy- a 4-gidroksimetabolitnye izomérnej pary.

Vylučuje výkaly hlavne s (neizmenennыy lopinavir – 19.8%) , menšina – moč (neizmenennыy lopinavir – 2.2%).

Klírens lopinaviru požití 5,98 ± 5,75 l / h.

Svedectvo

AIDS (v kombinačnej terapii s ritonavirom).

Režim dávkovania

Individuálne, v závislosti od veku pacienta, dávková forma a režim.

Vedľajší efekt

Nežiaduce účinky, pozorovaný u kombinácia lopinaviru a ritonaviru.

Zo zažívacieho systému: bolesť v bruchu, hnačka, dysfágia, dyspepsia, nadúvanie, vracanie, nevoľnosť.

Z centrálneho a periférneho nervového systému,: nespavosť, bolesť hlavy, depresia, paresthesia.

Kardiovaskulárny systém: arteriálnej hypertenzie, cievne poruchy.

Metabolizmus: anorexia, strata váhy.

Na strane reprodukčného systému: mužský hypogonadizmus, amenorrhea, zníženie libida.

Kože a podkožný tuk: lipodystrofia, kožná vyrážka.

Ostatné: asténia, horúčka, zimnica, bronchitída, myalgia.

Kontraindikácie

Zlyhanie pečene, závažná, Súčasná aplikácia astemizol, terfenadín, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, námeľové alkaloidy (vr. ergotamín, digidroergotamin, ergomyetrin, metilargometrin), lovastatín, simvastatín, Hypericum perforatum, rifampicín, vorikonazolom; precitlivenosť na lopinavir.

Tehotenstvo a dojčenie

Tehotenstvo môže byť iba, kedy zamýšľaný prínos pre matku preváži potenciálne riziko pre plod.

Ak je to potrebné, používanie v čase dojčenia by mal rozhodnúť otázku ukončení dojčenia.

Upozornenie

Byť opatrný vírusovej hepatitídy B a C,, cirhóza, miernou až stredne ťažkou insuficienciou, zvýšenie pečeňových enzýmov, Hemofília A a B, dyslipidémie (vr. hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia), u starších pacientov (senior 65 leta).

Počas skúsenosti s u HIV infikovaných pacientov, užívajúcich inhibítory proteáz, prípady dekompenzácia boli hlásené diabetes mellitus a hyperglykémia. V niektorých prípadoch to malo volať inzulínu alebo perorálnych antidiabetík (alebo vyššie dávky). Niekedy vyvíjať diabetickou ketoacidózou. U niektorých pacientov, hyperglykémia pretrvával po zrušení inhibítora proteázy. Správy o týchto prípadoch konal na základe dobrovoľnosti, však odhadnúť ich početnosť a pripojenie pomocou inhibítorov proteázy nie je možná.

U pacientov s HIV infekciou zvyšuje riziko vzniku hypertriglyceridémia a pankreatitídou.

Pri štúdiu inhibítorov proteázy bola stanovená krížovú rezistenciu rôznej závažnosti. V súčasnej dobe, lopinavir študovať vplyv na účinnosť následného liečenia iných inhibítorov proteázy.

Pacienti s hemofíliou typu A a inhibítory proteázy na liečbu krvácavých príhod popísaného, vrátane spontánna tvorbu podkožného hematómu a vývoja hemartrózy. Niektorí pacienti dostali ďalšie dávky faktora VIII. Viac než sa pokračuje polovica prípadov užívajúcich inhibítory proteáz. Spôsobenie alebo mechanizmus týchto nežiaducich účinkov pri liečbe inhibítory proteázy nenastavil.

Na antiretrovírusovej liečby pozorovali prerozdeľovanie / hromadenie ukladanie telesného tuku v centrálnych častiach tela, v chrbte, Krk, príchod “štyri Buffalo”, redukcia tukových depozit na tvári a končatinách, zväčšenie prsníkov a kushingoidom. Mechanizmu a dlhodobé dôsledky týchto nežiaducich účinkov nie je známa. Ich spojenie s liečbou nebola preukázaná.

Pred začatím liečby a pravidelne v priebehu triglyceridov a cholesterolu liečby by mala byť sledovaná. V prítomnosti lipidových porúch ukazuje zodpovedajúce terapie.

Pacienti, liečení kombináciou antiretrovírusovej terapie, vr. pomocou kombinácie lopinaviru a ritonaviru, To videlo vývoj imunitného syndrómu rozpustenie. Na pozadí obnovy funkcie imunitného systému na začiatku kombinovanej terapie sa môžu zvýšiť asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie (vr. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovírus), ktoré môžu vyžadovať ďalšie vyšetrenia a liečbu.

Zvýšenie ALT a AST bola pozorovaná s kombináciou lopinavir / ritonavir vo vyšších dávkach v kombinácii s rifampicínom. Počas liečby je nutné starostlivo sledovať funkciu pečene.

Známy, že mnoho faktorov, ktoré hrajú úlohu v etiológii osteonekrózy (vr. recepcia GCS, zneužívanie alkoholu, vysoký BMI, závažná imunosupresia). Najmä, hlásených prípadov rozvoja osteonekrózy u pacientov s HIV infekciou a / alebo dlhodobé užívanie kombinovanej antiretrovírusovej terapie. Preto títo pacienti by mali byť upozornení na adresu k lekárovi, ak sa bolesť, stuhnutosť kĺbov a obmedzenou pohyblivosťou.

Pri uplatňovaní lopinavir / ritonavir u starších ľudí by mali byť opatrní, kvôli zvýšenej frekvencii zníženej funkcie pečene, obličiek alebo srdca, komorbidity a súbežná liečba.

Bezpečnosť a farmakokinetika lopinaviru / ritonaviru u detí mladších 6 neboli stanovené mesiaca. U HIV infikovaných detí vo veku od 6 Mesiace pred 12 vekový profil nežiaducich účinkov v klinických štúdiách bol podobný ako u dospelých. Aplikácia lopinavir / ritonavir 1 Čas / sa neskúmal u detí.

Liekové interakcie

Lopinavir ingibiruet izoferment CYP3A4 . Súčasné užívanie drog a lopinaviru, metabolizované CYP3A izoenzýmov (vr. antagonistu kalcia deriváty dihydropyridínu, HMG-CoA reduktázy, imunosupresíva a sildenafil) To môže viesť k zvýšeniu ich koncentrácie v plazme a zvýšiť alebo predĺžiť terapeutické akcie a vedľajšie účinky.

Riziko výrazného zvýšenia AUC (≥ 3 krát) proti liečby lopinavir / ritonavir je najvyššia, zatiaľ čo užívanie drog, To je do značnej miery metabolizuje pôsobením CYP3A isozymů a metabolizuje na “prvý priechod” pečeňou.

Lopinavir / ritonavir in vivo indukuje svoj vlastný metabolizmus a spôsobuje zvýšenie biotransformáciu niektorých liekov, izoenzýmov metabolizuje pôsobením izoenzýmov cytochrómu P450 a glyukuronirovaniya.

Lopinavir / ritonavir metaboliziruetsya pod deystviem izofermentov CYP3A. Súčasné použitie lopinavir / ritonavir sa tento izoenzým induktormi môže znížiť lopinavir koncentrácie v plazme a terapeutický účinok. Ďalšie lieky, inhibíciu izoenzýmov CYRZA, môže spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií lopinaviru, aj keď tieto zmeny neboli označené, zatiaľ čo použitie ketokonazolu.

Kým použitie ritonaviru alebo lopinavir / ritonavir v kombinácii so stavudínom a lamivudínom boli zaznamenané zmeny farmakokinetika lopinavir.

Lopinavir / ritonavir spôsobuje zvýšenie koncentrácie tenofovirom v krvnej plazme (neznámy mechanizmus interakcie).

Pri liečbe inhibítory proteázy, najmä v kombinácii s NRTI pozorovaný nárast aktivita CK, mialgii, myozitída, zriedka – raʙdomioliz.

U HIV infikovaných detí vykazovala pokles koncentrácie lopinaviru, zatiaľ čo použitie nevirapínu. Účinok nevirapínu u HIV pozitívnych dospelých, môže byť podobný ako u detí, čo môže viesť k zníženiu koncentrácie lopinaviru. Klinický význam tejto farmakokinetickej interakcie nie je známy.

Zvýšiť dozы lopinavir / ritonavir k 600/150 mg 2 v kombinácii s evafirenzom vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií lopinaviru v 36% a ritonavir 56-92% v porovnaní s príjmom lopinavir / ritonavir dávka 400/100 mg 2 bez evafirenza.

Evafirenz a nevirapín môže vyvolať CYP3A aktivity izoenzýmu a, príslušne, Nižšie koncentrácie iných inhibítorov proteázy.

Delavirdín môže zvyšovať koncentrácie lopinaviru.

Lopinavir / ritonavir môže zvyšovať koncentrácie amprenaviru. Keď lopinavir / ritonavir s amprenavirom spôsobuje zníženie koncentrácie lopinaviru.

Lopinavir / ritonavir môže zvyšovať koncentrácie indinaviru v krvnej plazme, kde AUC nie je podstatne zmenená. V primenenii lopinavir / ritonavir v Doze 400/100 mg 2 To môže vyžadovať zníženie dávky indinaviru. Lopinavir / ritonavir by nemal byť používaný 1 x / v kombinácii s indinavirom.

Lopinavir / ritonavir môže zvyšovať koncentráciu nelfinaviru a jeho metabolitu M8.

Lopinavir / ritonavir nelfinavirom privodit 'k snizheniyu koncentrácie lopinaviru.

So súčasným použitím lopinavir / ritonavir s ritonavirom v dávke 100 mg 2 zvýšenie AUC lopinaviru bol pozorovaný 33% a Cmin 64% v porovnaní s tými, ktoré pri použití iba lopinavir / ritonavir dávka 400/100 mg 2

Lopinavir / ritonavir môže zvyšovať koncentrácie saquinavir. So súčasným použitím sakvinaviru dávok 800 mg 2 s lopinavir / ritonavir bolo zvýšenie hodnoty AUC, Cmax a Cmin v porovnaní s tými, ktoré pri použití dávky sakvinaviru 1200 mg 3 V primenenii lopinavir / ritonavir v Doze 400/100 mg 2 To môže vyžadovať zníženie dávok saquinavir. Aplikácia lopinavir / ritonavir v kombinácii s sakvinavirom 1 Čas / sa neskúmal.

koncentrácia amiodarónu, bepridil, lidokaín a chinidín môže zvýšiť pri použití lopinavir / ritonavir.

koncentrácia feniraminu, xinidina, Erytromycín a klaritromycín môže zvyšovať s následným predĺžením intervalu a vývoja vedľajších účinkov kardiovaskulárneho systému, zatiaľ čo použitie lopinavir / ritonavir QT.

Kým použitie ritonaviru / lopinaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie vinkristín a vinblastín, nasleduje potenciálne zvýšenie výskytu nežiaducich účinkov, sú charakteristické pre tieto lieky.

Lopinavir / ritonavir môže spôsobiť pokles koncentrácie warfarínu (Odporúča sa, aby kontrola INR).

Fenobarbitál, fenytoín a karbamazepín indukujú CYP3A izoenzýmy a môže spôsobiť pokles koncentrácie lopinaviru.

Sérové ​​koncentrácie itrakonazolu a ketokonazolu môže zvýšiť pri použití lopinavir / ritonavir.

Lopinavir / ritonavir môže viesť k miernemu zvýšeniu AUC klaritromycínu.

Pri súčasnom užívaní rifabutínu a lopinaviru / ritonaviru na 10 dňoch Cmax a AUC rifabutín (liečivá a aktívneho 25-O-dezatsetilovogo metabolit) zvýšenie 3.5 a 5.7 resp. krát.

Vzhľadom k významnému zníženiu koncentrácie lopinaviru kým aplikácie rifampicínu, možné zhoršenie virologickej odpovede a potenciálny rozvoj rezistencie na lopinavir / ritonavir, do triedy inhibítorov proteázy alebo ďalších antiretrovírusových.

Dexametazón môže vyvolať zvýšenú aktivitu CYP3A isozymů a zníženie koncentrácií lopinaviru.

Kombinácia s lopinavir / ritonavir môže viesť k zvýšeniu koncentrácie flutikazón a nižšie koncentráciou v sére kortizolu.

sérové ​​koncentrácie felodipínu, nifedipín a nikardipín môže vzrásť, zatiaľ čo používanie lopinavir / ritonavir.

Lopinavir / ritonavir môže spôsobiť výrazné zvýšenie plazmatickej koncentrácie inhibítorov HMG-CoA, metaboliziryuschihsya pod CYP3A isozymů, Taki ako lovastatín a simvastatín. Nie je rekomenduetsya kombinácia lopinavir / ritonavir čo statínov, keďže nárast statíny koncentrácie môže viesť k rozvoju myopatia, vr. rabdomyolýza.

Metabolizmus Atorvastatín je menej závislý na CYP3A isozymů. Pri súčasnom použití atorvastatínu s lopinavir / ritonavir pozorované zvýšenie Cmax a AUC atorvastatínu 4.7 a 5.9 resp. krát. V kombinácii s lopinavir / ritonavir atorvastatínu by mali byť použité v minimálnych dávkach.

Klinicky významné interakcie lopinavir / ritonavir sa pravastatín nebola detekovaná. Metabolizmus pravastatínu a fluvastatínu nie je závislý na CYP3A izoenzým, takže neinteragujú v lopinavir / ritonavir.

cyklosporín koncentrácia, takrolimus a sirolimus môže byť zvýšená, zatiaľ čo použitie lopinavir / ritonavir.

Lopinavir / ritonavir spôsobuje zníženie koncentrácií metadonu.

S ohľadom na možnosť zníženia plazmatických koncentrácií etinylestradiolu pri aplikácii lopinavir / ritonavir s orálnymi antikoncepčnými prostriedkami alebo náplasti, obsahujúce estrogény, Ďalšie vhodné alebo ďalšie antikoncepčné opatrenia.