Kaletra

Aktivní materiál: Lopinavir, Ritonavir
Když ATH: J05AE
CCF: Viricide, aktivní proti HIV
ICD-10 kódy (svědectví): B24
Když CSF: 09.01.04.02
Výrobce: Abbott Laboratories Ltd. (Velká Británie)

Dávkování Form, Složení a balení

Pills, Film-coated červené barvy, Oválný, s vyraženým na jedné straně značkou Abbott a “AL”.

Pomocné látky: povidon K28, sorbitan laurát, koloidní oxid křemičitý; 2 vrstva (fumarát sodný, koloidní oxid křemičitý).

Složení povlakového filmu: Opadry červené barvivo (gipromelloza 6 mPa, Oxid titaničitý, makrogol 400, giproloza, gipromelloza 15 mPa, mastek, koloidní oxid křemičitý, makrogol 3350, barvivo oxid železitý (E172), polysorbát 80.

120 PC. – plastové lahve (1) – balení karton.

Kapsle měkkých želatinových, oranžový, Oválný, Vytištěno černým inkoustem ochranné známky společnosti Abbott a “RK”; Obsah kapslí – čirá kapalina bez cizích částic.

Pomocné látky: kyselina olejová, propylenglykol, Makrogoly glicerilgidroksistearat, Vyčištěná voda.

Složení skořepiny: želatina, směsi sorbitolu a glycerolu bezvodý, Oxid titaničitý, barvivo oranžovou žluť, triglyceridy srednetsepochnye, lecitin, Černý inkoust, Vyčištěná voda.

90 PC. – plastové lahve (2) – balení karton.

Perorální roztok světle žlutá nebo žlutá, jasný.

Pomocné látky: Makrogoly glicerilgidroksistearat, chlorid sodný, citrátu sodného, sodná sůl sacharinu, acesulfam draselný, Kyselina citronová, ethanol, propylenglykol, levomenthol, povidon K-30, glycerol, kukuřičný sirup, vysokým obsahem fruktózy, příchuť magnasvit 110 (2X), máta olej, vanilkové aroma, vkusovaya sčítání sintezirovannaya, Vyčištěná voda.

60 ml – PET lahve jantaru (5) kompletní s výdejních stojanů (5 PC.) – balení karton.

Farmakologický účinek

Kombinace antivirová droga.

Lopinavir – Inhibitor HIV proteázy-1 a HIV-2. Inhibice HIV proteázy brání syntézu virových proteinů, což vede k vytváření nezralých a neschopný infekce virem.

Ritonavir – inhibitor aspartyl proteáz HIV-1 a HIV-2, aktivní peptidomimetickou. Inhibice HIV proteázy brání prasknutí gag-pol polyproteinu připojení, což také vede k vytváření nezralých a neschopný infekce virem. Ritonavir má pro selektivní afinitu HIV proteázy a vykazuje malou aktivitu proti lidskému aspartyl-proteázy. To inhibuje CYP3A4 zprostředkovaný metabolismus lopinaviru izoenzymu v játrech, což vede ke zvýšení koncentrací lopinaviru plazmy.

Odpor

Vývoj rezitentnosti lopinaviru / ritonaviru byl zkoumán u pacientů, , dříve neléčených antiretrovirovou léčbou (ARVT), a pacienti, ART-naivní (vč. inhibitory proteázy).

V klinických studiích, antivirová aktivita lopinaviru / ritonaviru u HIV infikovaných dospělých a dětí, nepřijímá ART, neodhalily žádnou mutaci, spojeno se snížením citlivosti a vývoj rezistence na lopinavir.

To je fáze II klinické studie Kaletry zahrnují 227 Pacienti s HIV infekcí, přijímání a nepřijímá ARV léčbu dříve, v 4 z 23 pacienti s léčbou selhání virologické (HIV RNA>400 kopií / ml) Bylo zjištěno, pro snížení citlivosti na lopinaviru po 12-100 týdnech léčby Kaletrou; 3 z 4 pacientů dostalo do předchozího jeden inhibitor proteázy (Nelfinavir, sachinavir, indinavir), 1 z 4 Pacienti – vícenásobné proteázy léčba inhibitory (indinavir, sachinavir, ritonavir). Všechno 4 pacientů mělo, alespoň, 4 mutace, z spojené s rezistencí na inhibitory proteázy před zahájením léčby přípravkem Kaletra. Další zvýšení virové zátěže byl spojen se zavedením dalších mutací, vztahující se k vývoji rezistence na inhibitorů proteáz. Ale, Tyto údaje nejsou dostatečné k identifikaci mutací, Odpovědný za vývoj rezistencí vůči ritonaviru.

Cross-rezistence

Nejsou k dispozici dostatečné informace o vývoji křížové rezistence v průběhu léčby lopinavirem / ritonavirem.

Sledovaný in vitro aktivitu vůči lopinaviru studie 112 klinické kmeny, izolované od pacientů, jejichž úrovně HIV RNA vyšší než 1000 kopií / ml, navzdory léčbě s jedním nebo více inhibitory proteáz. Mutace byly identifikovány po genu proteázy HIV, jsou spojeny se sníženou citlivostí na lopinavir in vitro: L10F / I / R / V, K20M / R, L24I, M46I / L, F53L, I54L / T / V, L63P, A71I / L / T / V, V82A / F / T, I84V, L90M.

Klinický význam snížené citlivosti na lopinavir in vitro byla studována na základě virologické odpovědi na léčbu se lopinavir / ritonavir v závislosti na původním genotypu a fenotypu viru v 56 u pacientů s HIV RNA výše 1000 kopií / ml, obdržel před terapií s nelfinavirem, indinavirom, sakvinavirom nebo ritonavirom (Studie M98-957). V této studii, randomizované pacienti schéma obdrželi lopinavir / ritonavir v jednom ze dvou dávek v kombinaci s efavirenzem a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy. Před zahájením léčby EU₅₀ (koncentrace léku, nutné pro inhibici replikace 50% Virus) lopinaviru proti 56 kmeny byl 0.5-96 násobně vyšší EC₅₀ pro divokým typem viru. V 55% (31/56) kmeny viru bylo stanoveno snížení citlivosti k lopinaviru 4 doba, s průměrným snížením citlivosti na lopinavir mezi 31 kmen – v 27.9 doba.

Přes 48 týdnů po zahájení léčby lopinavirem / ritonavirem, efavirenz a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy koncentrace RNA VICH≤400 kopií / ml byl stanoven z 93% (25/27), 73% (11/15) a 25% (2/8) Pacienti, , ve kterém byla původní citlivost na lopinavir snížena v čase ≤10, 10-40 ≥40 časy a jednou, respektive,. V těchto skupinách, HIV RNA byl ≤50 kopií / ml na 81% (22/27), 60% (9/15) a 25% (2/8) pacientů, resp.

Kromě, koncentrace HIV RNA v plazmě byla ≤400 kopií / ml na 91% (21/23) Pacienti, jejíž původní virové kmeny obsahovaly up 5 mutace, spojené s rezistencí na inhibitory proteáz. IN 13 z 23 případy, mutace byly stanoveny v ustanoveních 82, 84 a / nebo 90. Koncentrace HIV RNA ≤400 kopií / ml byla pozorována u 63% (17/27) Pacienti, jejíž původní virové kmeny obsahovaly 6 nebo více mutací, vč. v polohách 82, 84 a 90.

Ale, k identifikaci mutací, spojené s rezistencí na lopinavir, Je zapotřebí dalšího výzkumu.

Farmakokinetika

Farmakokineticheskie issledovaniya lopinavir v kombinaci s ritonavirom v zdorovыh dobrovolytsev a na Vitsi-infitsirovannыh patsientov ne vыyavili skolyko-nibudy znachimыh rozdíl mezi эtimi dvumya gruppami.

Lopinaviru je téměř úplně metabolizován působením izoenzymů CYP3A. Ritonavir inhibuje metabolismus lopinaviru a tím způsobuje zvýšení jeho koncentrace v krevní plazmě.

V primenenii lopinaviru / ritonaviru v Doze 400/100 mg 2 Times / den middle C_ss lopinaviru v plazmě pacientů infikovaných HIV 15-20 krát vyšší, než je dávka ritonaviru 600 mg 2 x / den.

EC₅₀ Lopinavir in vitro, například v 10 krát nižší než u ritonaviru. Tak, protivovirusnaya aktivita má kombinace lopinaviru a ritonaviru opredelyaetsya lopinavirom.

Vstřebávání

U HIV-pozitivních pacientů, poluchavshih lopinavir / ritonavir Doze 400/100 m r 2 krát / den s jídlem pro 3 týdny, middle C_max byla 9,8 ± 3,7 mg / ml a dosahuje přibližně 4 hodin po podání.

Průměrná prahová koncentrace (ráno před přijetím další dávku) v ustáleném stavu v průměru 7,1 ± 2,9 pg / ml, C_min – 5.5± 2,7 pg / ml.

AUC lopinaviru 12 h v průměru 92,6 ± 36,7 pg / ml × h / ml. Absolutní biologická dostupnost lopinaviru v kombinaci s ritonavirem nebyla stanovena. V přijmout lopinavir / ritonavir pak edы (500 kcal, 25% tuk) v kapsli nebo roztoku koncentrace lopinaviru byly podobné. Obdržíte-li řešení lopinavir / ritonavir půst průměrná AUC a C_max Lopinavir z bыli 22% níže, než když kapsle.

Kapsle a řešení lopinavir / ritonavir jsou bioekvivalentní po jídle (potraviny s mírným obsahem tuku). Jedna dávka lopinavir / ritonavirem 400/100 mg tobolky při jídle se středním obsahem tuku (500-682 kcal, 23-25% kalorií z tuku) doprovázeno zvýšení AUC a C_max srednem lopinaviru 48 a 23% v tomto pořadí, v porovnání s těmi, ve stavu na lačno. Při použití roztoku lopinavirem / ritonavirem perorální odpovídající zvýšení AUC a C_max Správa Lopinavir 80 a 54%. Při příjmu lopinavir / ritonavir s tukovými potravinami (872 kcal, 56% kalorií z tuku) AUC a C_max Lopinavir z uvelichivalisy 97 a 43% (kapsle) a 130 a 56% (řešení) ve srovnání s těmi užívat lék na lačný žaludek.

Pro zvýšení biologické dostupnosti a minimalizace variability farmakokinetiky, kapsle a řešení lopinavir / ritonavir by měl být užíván s jídlem.

V jediné tablety dávky lopinavirem / ritonavirem 400/100 mg s AUC potravin a C_max významně nemění v porovnání s těmi, kteří užívali lék na lačný žaludek na. AUC zvyšuje, když se tablety s jídlem středně tukem (500-682 kcal, 23-25% kalorií z tuku) a vysoký obsah tuku (872 kcal, 56% kalorií z tuku) na 26.9% a 18.9% v daném pořadí, ve srovnání s na lačno. C_max se zvýší o 17.6% Při užívání tablet s mírně tučných jídel, vysoký obsah tuku ve stravě významně nezměnil C_max. Z tohoto důvodu, tablety lopinavir / ritonavir může být použit bez ohledu na jídlo.

Rozdělení

U C_ss plazmatické hladiny lopinaviru přibližně 98-99% Se váže na proteiny. Lopinavir se váže na alfa₁-kyselý glykoprotein (AAG), a albumin, ale má vyšší afinitu k AAG. Ve stavu stabilního rovnovážného proteiny zůstává konstantní při koncentracích, , které se nacházejí v krvi po podání v dávce 400/100 mg 2 x / den, a nijak neliší od zdravých jedinců a HIV-infikovaných.

Metabolismus

Lopinavir primárně prochází rozsáhlou oxidační přeměně zahrnující systémové hepatocyty cytochromu P450 téměř výlučně pod vlivem CYP3A4. Ritonavir je silný inhibitor CYP3A4 metabolismu lopinaviru a zabraňuje, což zvyšuje koncentraci lopinaviru plazmy. Plazma je zjištěno, ne méně než 13 lopinavir oxidační metabolity. Hlavní metabolity, má antivirovou aktivitu, je 4-Hydroxy- a 4 gidroksimetabolitnye isomerní pár. Po jedné dávce 400/100 mg lopinavir / ritonavir, označený ¹⁴C-lopinavirom, 89% plasma radioaktivita byla spojena s nemodifikovanou léku. Koncentrace lopinaviru před přijetím další dávku v čase snižuje a stabilizována v rámci 10-16 dnů.

Dedukce

Po jednorázové dávce lopinaviru / ritonavirem 400/100 mg po 8 dny, o 10,4 ± 2,3% z dávky bylo nalezeno v moči lopinaviru a 82,6 ± 2,5% dávky se nachází ve stolici, Lopinavir je beze změny a podle toho 2.2% a 19.8%. Po opakovaném dávce méně, než 3% lopinavir dávky se vylučuje v nezměněné v ledvinách. Clearance lopinaviru požití 5,98 ± 5,75 l / h.

Aplikace 1 Čas / den

Farmakokinetika Lopinavir / ritonavir přijímat 1 čas / den byly studovány u HIV infikovaných pacientů, ART-naivní. Lopinavir / ritonavir Doze 800/200 mg byl podáván v kombinaci s emtricitabinu dávkou 200 mg tenofovir DF, a v dávce 300 mg. Všechny léky použité 1 Čas / den. V primenenii lopinaviru / ritonaviru v Doze 800/200 mg 1 Čas / den při jídle pro 4 C Týdny_max Lopinavir dostigalasy například cherez 6 h po podání a byl v průměru o 11,8 ± 3,7 pg / ml. Práh koncentrace v rovnovážném stavu (před přijetím ranní dávku) v průměru 3,2 ± 2,1 mcg / ml, C_min v rámci dávkovacího intervalu – 1.7± 1,6 pg / ml. AUC lopinaviru během dne činila v průměru 154,1 ± 61,4 g x h / ml.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích

Věkem, podle pohlaví a rasy rozdíly ve farmakokinetice u dospělých pacientů byly zjištěny. Farmakokinetika u lopinaviru Starší pacienti Jsem nebyl studován.

Farmakokinetika řešení lopinaviru / ritonaviru perorální dávce 300/75 mg / m² 2 krát / den a 230/57.5 mg / m² 2 krát / den byl studován v 53 děti letitý 6 Měsíce před 12 léta. Při aplikaci léčiva v dávce 230/57.5 mg / m² 2 krát / den bez nevirapinu dávky a 300/75 mg / m² 2 Times / den s nevirapinu koncentracemi lopinaviru plazmy byl podobný jako u dospělých pacientů, poluchavshih lopinavir / ritonavir Doze 400/100 mg 2 x / den (bez nevirapinu). Farmakokinetiku Lopinavir / ritonavir přijímat 1 čas / den nebyl hodnocen u dětí.

AUC Равновесные, C_max a C_min lopinavir byli příslušně 72,6 ± 31,1 g × h / ml, 8.2± 2,9 a 3,4 ± 2,1 mikrogramů / ml po podání lopinavir / ritonavirem 230/57.5 mg / m² 2 krát / den bez nevirapinu (n = 12), a po dávce léku 300/75 mg / m² 2 x / den s nevirapinem (n = 12) – 85/8± 36/9 g × h / ml, 10± 3,3 a 3,6 ± 3,5 mcg / ml, v daném pořadí.

Farmakokinetika u patsientov s lopinavirem selhání ledvin Jsem nebyl studován. Ale vzhledem k tomu,, že renální clearance lopinaviru je zanedbatelná, by neměl očekávat pokles celkové clearance léku u pacientů s nedostatečností ledvin.

Lopinavir je metabolizován a eliminován hlavně játry. Opakované použití lopinavirem / ritonavirem 400/100 mg 2 x / denně u pacientů, HIV a virus hepatitidy C, z umerennymm snadné nebo jater došlo k nárůstu AUC a C_max lopinaviru 30 a 20%, příslušně, ve srovnání s těmi HIV infikovaných pacientů s normální funkcí jater. Vazba lopinavirem plazmatické bílkoviny u pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater byla o něco nižší, než v kontrolní skupině (99.09 a 99.31% příslušně). Lopinaviru Farmakokinetika nebyla studována u pacientů s závažné poškození jater.

Svědectví

Syndrom získané imunodeficience (Infekce HIV), v kombinované léčbě:

- Dospělí a děti 3 a starší (tablety, kapsle, perorální roztok);

- Děti ve věku mezi 6 Měsíce (perorální roztok).

Režim dávkování

Tablety by se měly užívat perorálně, bez ohledu na jídlo: polykají celé, nemohou žvýkat nebo rozdrtit.

Tobolky a perorální roztok se má užívat s jídlem.

Tabulka dávky různých forem léčiva Kaletra pro dospělé

V děti vážící ≥40 kg (nebo tělesného povrchu >1.3 m²) Tablety přípravku Kaletra používané v dávce 400/100 mg (2 tab.) 2 x / den. V ≤ 40 kg děti vážící (nebo tělesného povrchu <1.3 m²) Doporučené řešení Kaletra perorální.

Doporučená dávka roztoku Kaletra perorální y Děti ve věku 6 Měsíce před 12 let s tělesnou hmotností 7 na 15 kg je 12/3 mg / kg; hmotnosti od 15 na 40 kg Doporučená dávka je 10/2.5 mg / kg (ekvivalentní 230/57.5 mg / m²). Maximální dávka v děti vážící ≥ 40 kg by neměla překročit 400/100 mg (5 ml přípravku Kaletra perorální). Léčivo je předepsána 2 krát / den při jídle.

Tabulka pro výpočet roztoku přípravku Kaletra ústní v závislosti na hmotnosti dítěte.

*dávka vybráni na základě obsahu lopinavir řešení lopinaviru / ritonaviru (80/20 mg / ml).

**děti ve věku nad 12 let dávkovací doporučení odpovídají těm u dospělých.

Použití léku Kaletra 1 čas / den u dětí nebylo zkoumáno.

Doporučení pro dávkování řešení Kaletra perorální na základě plochy povrchu těla (m²)

V Děti ve věku 6 Měsíce před 12 léta Kaletra je doporučená dávka řešení pro příjem 230/57.5 mg / m² 2 krát / den při jídle. Maximální dávka – 400/100 mg 2 x / den.

* tělesného povrchu (BSA) To lze vypočítat podle následujícího vzorce: BSA (m²)= Druhá odmocnina (Výška v cm x tělesná hmotnost v kg / 3600).

Pro některé děti,, užívajících současně nevirapine nebo efavirenz, může být nutné zvýšit dávku na 300/75 mg / m². Dávka se dávkuje pomocí kalibrované stříkačky (automat).

Terapie Soputstvuyushtaya

V Dospělý Použití tablet, tobolky a perorální roztok přípravku Kaletra v kombinaci s omeprazolem a ranitidinem nevyžaduje úpravu dávky.

V kombinaci s efavirenzem, nevirapin, amprenavir, nelfinavir Kaletra tablety mohou být použity v dávce 400/100 mg (2 tab.) 2 krát / den bez úpravy dávkování.

Pokud máte v úmyslu snížit citlivost na lopinavir (založené na historii a laboratorních dat), že zatímco je použití nevirapinem nebo efavirenzem doporučuje zvýšit dávku na 533/133 mg (4 čepice. nebo 6.5 ml perorální roztok).

V aplikaci s efavirenzem, nevirapin, amprenavir, nelfinavir lék Kaletra by neměl být podáván 1 Čas / den.

Jestliže děti od 6 Měsíce před 12 léta hmotnosti od 7 na 15 kg To Očekává se, že snížení citlivosti na lopinavir (založené na historii a laboratorních dat), že zatímco je použití nevirapinem nebo efavirenzem doporučuje zvýšit dávku perorálního roztoku 13/3.25 mg / kg 2 x / den; hmotnosti od 15 na 45 kg To doporučuje zvýšit dávku na 11 / 2,75 mg / kg 2 x / den; vážení ≥ 45 kg Maximální dávka by neměla překročit 533/133 mg / kg 2 x / den.

Tabulka výpočtu dávky roztoku Kaletra perorální v závislosti na hmotnosti těla při použití léčiva v kombinaci s efvirenzom nebo nevirapinem u dětí.

*dávka vybráni na základě obsahu lopinavir řešení lopinaviru / ritonaviru (80/20 mg / ml).

** děti ve věku nad 12 let dávkovací doporučení odpovídají těm u dospělých.

Vedlejší efekt

Nejčastěji pacienti, prinimavshih lopinavir / ritonavir, měl průjem a mírné až střední závažnosti.

Více než 2% Dospělí pacienti se středně vyjádřil následující závažné nežádoucí účinky.

Ze zažívacího systému: bolest břicha, průjem, dysfagie, dyspepsie, nadýmání, zvracení, nevolnost.

Z centrálního a periferního nervového systému,: nespavost, bolest hlavy, deprese, paresthesia.

Kardiovaskulární systém: arteriální hypertenze, vaskulární poruchy.

Dýchací systém: bronchitida.

Na straně endokrinního systému: mužský hypogonadismus, amenorrhea.

Metabolismus: anorexie, ztráta váhy.

Na straně pohybového aparátu: myalgie.

Na straně reprodukčního systému: snížení libida.

Kůže a podkožní tuk: lipodystrofie, kožní vyrážka.

Ostatní: astenie, horečka, zimnice.

Vedlejší účinky, pozorovány u méně než 2% Dospělí pacienti (vztah s Kaletrou nebyla stanovena).

Ze zažívacího systému: zánět žaludku, onemocnění žaludku a střev, gemorragicheskiy kolitida, zácpa, scatacratia, říhání, pankreatitida, periodontitis, sialoadenitida, stomatitida, sucho v ústech, kholangit, cholecystitida, esophagitis, zánět střev, enterokolitida, ulcerózní stomatitida, zánět jater, gepatomegaliya, tuku v játrech, játra něha, žloutenka.

Dýchací systém: dušnost, zvýšená kašel, plicní edém, rýma, zánět dutin, zánět hltanu, bronchiální astma.

Z centrálního a periferního nervového systému,: závrať, dyskineze, mrtvice, migréna, poruchy chuti, poruchy myšlenkových procesů, amnézie, apatie, ataxie, poruchy spánku, neuropatie, nervozita, periferní neuritida, ospalost, křeče, tremor, emoční labilita, encefalopatie, ažitaciâ, zmatek, poplach, extrapyramidový syndrom, Bellův paralýza, Muscle hypertonicita.

Kardiovaskulární systém: phlebeurysm, vaskulitida, fibrilace síní, ortostatická hypotenze, hluboká žilní trombóza, tromboflebit, infarkt myokardu, bušení srdce; izolované případy – ʙradiaritmija.

Ze smyslů: rozmazané vidění, zánět středního ucha, hluk v uších.

Na straně endokrinního systému: gipotireoz, cukrovka, Cushingův syndrom, gynekomastie, zvětšení prsou.

Z močového systému: nefrourolitiaz, nefrit.

Na straně pohybového aparátu: artralgie, artróza, bolesti zad, Osteonekróza, změny v kloubech, svalová slabost.

Metabolismus: avitaminoz, Laktátová acidóza, degidratatsiya, zvýšená chuť k jídlu, přibývání na váze, obezita.

Z hematopoetického systému: anémie, leukopenie, lymfadenopatie, neutropenie.

Na straně reprodukčního systému: abnormální ejakulace, impotence.

Dermatologické reakce: akné, benigní nádory kůže, změny ve struktuře hřebíků, změna barvy kůže, kožní vředy, svědění, Pocení, makulopapulární vyrážka, seborrhea, xerózy, furunkulóza, ekzém, exfoliativní dermatitida, alopecie, strie; izolované případy – erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom.

Z laboratorních parametrů: zvýšené hladiny glukózy, celkový cholesterol, triglyceridů, bilirubin, kyseliny močové v krevní plazmě, Zvýšená aktivita AST, GOLD, GMT, amilazы, snížení anorganických fosforu.

Ostatní: alergické reakce, nevolnost, bolest na hrudi, retrosternální bolest, příznaky podobné chřipce, otok obličeje, obecné a periferní edém, bakteriální infekce, virové infekce, cysta.

Profil vedlejších účinků v Děti ve věku 6 Měsíce před 12 léta byla podobná jako u dospělých. Nejčastěji pozorované vyrážky, dysgeuzie, zvracení a průjem.

Z laboratorních parametrů: zvýšení celkového bilirubinu, IS, GOLD, celkový cholesterol, amilazы, zvyšovat nebo snižovat v obsahu sodíku.

Z hematopoetického systému: trombocytopenie, neutropenie.

Kontraindikace

- Závažné stupeň selhání jater;

- Současné použití s ​​astemizolem, terfenadin, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, alkaloidami sporыnьi (vč. ergotamin, digidroergotamin, ergometrin, metylergometrin), lovastatin, simvastatin, Hypericum perforatum, rifampicin, vorikonazolom;

- Děti do let 6 Měsíce (pro přípravu perorálního roztoku);

- Děti do let 3 léta (pro kapsle a tablety);

- Přecitlivělost na lopinavir, ritonavir a další složky.

FROM opatrnost použití u pacientů s virovou hepatitidou B a C,, cirhóza, mírnou až střední jaterní nedostatečností, zvýšená hladina jaterních enzymů, hemofilie A a B, dyslipidémie (vč. hypercholesterolemia, hypertriglyceridemie), u starších pacientů (senior 65 léta).

Těhotenství a kojení

Použití léčiva během těhotenství je možné pouze v případě,, kdy zamýšlený přínos pro matku převáží potenciální riziko pro plod.

Pokud je to nutné, používání v době kojení by měl rozhodnout otázku ukončení kojení.

Upozornění

GCS

Systémové účinky kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a deprese kůry nadledvin, Byly popsány, zatímco užívání přípravku Kaletra s intranasální a zhluboka se flutikasonpropionát. Vývoj podobnými příznaky při sdílení přípravek Kaletra s jinými inhalačními kortikosteroidy, kotorыe metaboliziruyutsya podobné flutikazonom, Takima jak budesonid, Nelze vyloučit. Zvláštní pozornost by měla být věnována při použití přípravku Kaletra s žádnými inhalačními kortikosteroidy nebo inatranzalnym. Je vhodné zvážit možnost jmenování jiného GCS, zvláště pokud je to nutné dlouhodobá léčba.

Fondy, zlepšení erekce

Zvláštní pozornost by měla být věnována při použití sildenafil, tadalafil nebo vardenafil v patsientov, užívání přípravku Kaletra, proto, že, zatímco použití těchto léčiv může být výrazné zvýšení jejich koncentrace v krevní plazmě a rozvoj nežádoucích účinků (vč. hypotenze, prodloužená erekce).

Abnormální funkce jater

Lopinavir / ritonavir osnovnom metaboliziruyutsya v pečený. Proto je třeba opatrnosti při jmenování léku pacientům s poruchou funkce jater. Použití Kaletry nebyla studována u pacientů s těžkým poškozením jater. Farmakokinetické údaje ukazují, že, že pacienti s HIV-pozitivní HCV infekce a mírnou až středně závažným poškozením jater může zvýšit plazmatické koncentrace lopinaviru o 30%, a snížení jeho vazbu na plazmatické proteiny. Máte-li hepatitidou B nebo C, nebo významné zvýšení transamináz před zahájením léčby zvyšuje riziko dalšího zvýšení jejich. V klinické praxi hlášeny případy abnormální funkce jater, vč. smrtelný. Oni jsou obvykle pozorovány u pacientů s pokročilou infekcí HIV a současně chronickou hepatitidou nebo cirhózou, smísí s různými léky. Komunikace takových případech s léčbou Kaletra nebyla stanovena. V takových situacích je třeba často sledovat činnost AST, ALT a to zejména v prvních měsících po jmenování drogy.

Diabetes mellitus / hyperglykémie

Během postmarketingového sledování u HIV infikovaných pacientů, léčených inhibitory proteázy, Máme hlášeny případy dekompenzace diabetes mellitus a hyperglykémie. V některých případech to mělo jmenovat inzulín nebo perorální antidiabetika (nebo zvýšit jejich dávku). Někdy rozvoj diabetickou ketoacidózou. U některých pacientů, hyperglykémie přetrvával po zrušení inhibitoru proteázy. Zprávy o těchto incidentů byly hlášeny na základě dobrovolnosti, tedy odhadnout jejich četnost a vztah s inhibitory proteázy není možný.

Zánět slinivky břišní

Pacienti, užívajících přípravek Kaletra, pozoroval vývoje pankreatitidy, vč. uprostřed vážnou hypertriglyceridémií. Případy fatální. Kontaktovat tohoto nežádoucího jevu s použitím Kaletra nebyla stanovena, Nicméně, k výraznému zvýšení hladiny triglyceridů je rizikovým faktorem pro vznik pankreatitidy. U pacientů s pokročilou infekcí HIV zvyšuje riziko rozvoje hypertriglyceridémie a pankreatitidou, u pacientů s anamnézou pankreatitidou mají zvýšené riziko jejího zhoršení během léčby Kaletrou.

Odpor / Cross rezistence

Ve studii inhibitorů proteázy byla stanovena křížovou rezistenci na různé závažnosti. V současné době studium vlivu lopinavir / ritonavir na účinnosti následné zpracování jiných inhibitorů proteázy.

Krvácivost

Pacienti s hemofilií A a B při léčbě inhibitory proteázy popsané případy krvácení, včetně spontánní tvorbu hematomu podkožní a vývoje hemartrózy. Někteří pacienti dostali další dávku faktoru VIII. Více než polovina případů, pokračovala léčba inhibitory proteázy. Příčinná souvislost, nebo mechanismus rozvoje těchto nežádoucích účinků při léčbě inhibitorů proteázy nebyly stanoveny.

Redistribuce tuků

Na pozadí ART pozorovány redistribuce / hromadění ukládání tělesného tuku v centrálních částí těla, v zadní, Krk, vzhled “gorʙa ʙujvola”, snížení tělesného tuku v obličeji a na končetinách, zvětšení prsů a kushingoidom. Mechanismus a dlouhodobé důsledky těchto nežádoucích účinků nejsou známy. Jejich spojení s terapií není nainstalován.

Zvýšená lipid

Léčba Kaletra zvyšuje koncentraci celkového cholesterolu a triglyceridů. Před zahájením léčby av pravidelných intervalech během léčby by měli kontrolovat hladinu triglyceridů a cholesterolu. V přítomnosti lipidových poruch zobrazuje odpovídající terapie.

Imunorestituční syndrom

Pacienti, léčených kombinovanou léčbou ARV, vč. s přípravkem Kaletra, pozoroval vývoj syndromu imunorestituční. Na pozadí obnovy imunitní funkce na začátku Sdružená uměnovědná může zvýšit asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce (vč. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), které mohou vyžadovat další vyšetření a léčbu.

Antimikobakterialynыe fondy

Současně s rifampicinem Kaletra ve formě tablet je doprovázen dávce závislý pokles plazmatických koncentrací lopinaviru v porovnání se standardní dávkou Kaletry 400/100 mg bez rifampicinu. Zvýšení ALT a AST byla pozorována při použití Kaletra při vyšších dávkách v kombinaci s rifampicinem. Při současném užívání přípravku Kaletra s rifampicinem by měly být podávány ve standardní dávce, alespoň, během 10 dny před jmenováním rifampicinu, Teprve pak může být dále titrována směrem nahoru Kaletra. Je třeba pečlivě sledovat funkci jater.

Osteonekróza

Známý, Mnoho faktorů hrají roli v etiologii osteonekrózy (vč. GCS, zneužívání alkoholu, Vysoký BMI, závažná imunosuprese). Zejména, případy osteonekrózy hlášeny u pacientů s pokročilou infekcí HIV a / nebo při dlouhodobé užívání kombinované ART. Z tohoto důvodu by takoví pacienti měli být poučeni, aby řešení k lékaři, pokud máte bolesti, ztuhlost kloubů a zhoršení funkce motoru.

Číslo starší pacienti 65 léta To byla nedostatečná s cílem posoudit možné rozdíly v zacházení lopinvirom / r oproti tomu u mladších pacientů. Při uplatňování lopinavir / ritonavir u starších lidí by měli být opatrní, vzhledem k tomu, zvýšená frekvence snížené jaterní, ledvin nebo srdce, komorbidit a souběžná léčba.

Použití v pediatrii

Bezopasnosty a farmakokinetiky lopinaviru / ritonaviru v Děti mladší 6 Měsíce není nastavena. U HIV infikovaných Děti ve věku 6 Měsíce před 12 léta profil nežádoucích účinků v klinických studiích byl podobný jako u dospělých. Aplikace lopinavir / ritonavir 1 čas / den nebyl studován u dětí.

Účinky na schopnost řídit vozidla a řídících mechanismů

Studie o účinku léku Kaletra na schopnost řídit auto nebo práci s pohyblivými mechanismy nebyly provedeny.

Nadměrná dávka

V současné době je klinické zkušenosti s akutním předávkováním u člověka je omezena.

Léčba: Dění, zachovat podporu těla život, včetně sledování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Pokud je třeba, – výplach žaludku, podání aktivního uhlí. Dialýza maloeffyektivyen (High-protein vázající). Žádné specifické antidotum.

Řešení obsahuje Kaletra perorální 42.4% (objemových procentech) alkohol. Casual řešení vítejte u dítěte může způsobit intoxikaci alkoholem.

Lékové interakce

Лопинавир / ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A4 системы цитохрома Р450. Současné užívání přípravku Kaletra a drog, metabolizovány izoenzymy CYP3A (vč. antagonisté dihydropyridinového vápníku, HMG-CoA reduktázy, imunosupresiva a sildenafilom) To může vést ke zvýšení jejich koncentrace v plazmě a zvýšit nebo prodloužit terapeutické akce a vedlejší účinky.

Riziko významné zvýšení AUC (≥ 3 krát) Během léčby lopinavirem / ritonavirem je nejvyšší, zatímco užívání drog, To je metabolizován působením izoenzymů CYP3A a jsou metabolizovány během prvního průchodu játry.

Lopinavir / ritonavir v terapeutických koncentracích neinhibuje CYP2D6 izoenzymu, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 a CYP1A2.

Lopinavir / ritonavir in vivo indukuje svůj vlastní metabolismus a způsobuje zvýšení biotransformaci některých léků, metabolizován působením isozymů isoenzymů pod vlivem cytochromu P450 a glyukuronirovaniya.

Lopinavir / ritonavir metaboliziruetsya pod deystviem izofermentov CYP3A. Současné užívání lopinaviru / ritonaviru s induktory tohoto isoenzymu mohou snižovat plazmatické koncentrace lopinaviru a svůj terapeutický účinek. Další léky, inhibici izoenzymy CYRZA, může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací lopinaviru, i když tyto změny nebyly pozorovány u současného použití ketokonazolu.

Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)

V aplikaci s použitím ritonaviru nebo lopinavir / ritonaviru v kombinaci se stavudinem a lamivudinem nebyly pozorovány změny ve farmakokinetice lopinaviru.

Didanosinu se doporučuje užívat na lačný žaludek. V tomto ohledu, ddI je možno podávat s lopinavirem / ritonavirem bez stravy.

Lopinavir / ritonavir indutsiruet glyukuronirovanie, proto možné snížit koncentraci zidovudinu a abakaviru, zatímco použití Kaletra. Klinický význam možných interakcí není znám.

Lopinavir / ritonavir způsobuje zvýšení koncentrací tenofoviru. Mechanismus interakce není znám. Pacienti, poluchayushtih lopinavir / ritonavir odnovremenno s tenofovirom, vedlejší účinky, by měli být sledováni posledně.

Při léčbě inhibitory proteázy, zejména v kombinaci s NRTI, Pozorovaný: Zvýšení CPK činnost, mialgii, myositis, zřídka – raʙdomioliz.

Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

U zdravých dobrovolníků, poluchavshih nevirapin a lopinavir / ritonavir, nebyly pozorovány změny ve farmakokinetice lopinaviru. U dětí infikovaných virem HIV ukázala snížení koncentrací lopinaviru, zatímco použití nevirapinu. Účinek nevirapinu v HIV-pozitivních dospělých, může být podobný jako u dětí, které mohou vést k nižším koncentracím lopinaviru. Klinický význam farmakokinetické interakce není znám. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 čas / den v kombinaci s nevirapinem.

Dozы zvýšit lopinavir / ritonavir na 600/150 mg (3 tab.) 2 krát / den v kombinaci s evafirenzom vede ke zvýšení plazmatických koncentrací lopinaviru krve 36% a ritonavir 56-92% ve srovnání s dávkovacím lopinavirem / ritonavirem 400/100 mg 2 krát / den bez evafirenza.

Evafirenz a nevirapinu mohou indukovat CYP3A aktivity isoenzymu a, příslušně, nižší koncentrace jiných inhibitorů proteázy, při použití v kombinaci s lopinavirem / ritonavirem. Ne rekomenduetsya aplikace lopinavir / ritonavir 1 čas / den v kombinaci s evafirenzom.

Delavirdin může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací lopinaviru.

Inhibitory proteázy

Lopinavir / ritonavir může způsobit vzestup koncentrace amprenaviru. V amprenaviru dávky léčba 750 mg 2 x / den v kombinaci s lopinavir / ritonavir, dochází ke zvýšení AUC a C_min ve srovnání s těmi, při použití dávky amprenaviru 1200 mg 2 x / den, kde C_max To výrazně nemění. Odnovremennaya terapie lopinavirom / ritonavirom a amprenavirom vыzыvaet snižování koncentrací lopinaviru. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 čas / den v kombinaci s amprenavirem.

Kombinované užívání lopinaviru / ritonaviru a fosamprenaviru je doprovázen poklesem koncentrace lopinaviru a fosamprenaviru. Nebyly stanoveny Odpovídající dávky kombinované užívání drog (pokud jde o bezpečnost a účinnost).

Lopinavir / ritonavir může způsobit vzestup koncentrace indinaviru (indinavir v kombinaci v dávce 600 mg 2 krát / den s lopinavirem / ritonavirem, pokles C_max a roste s_min ve srovnání s těmi, při použití dávky indinaviru 800 mg 3 x / den, kde AUC se významně nemění. V primenenii lopinaviru / ritonaviru v Doze 400/100 mg 2 Times / den, může vyžadovat snížení dávky indinaviru. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 krát / den v kombinaci s indinavirem.

Lopinavir / ritonavir může způsobit vzestup koncentrace nelfinaviru a jeho metabolit M8. V aplikaci v dávce nelfinaviru 1000 mg 2 krát / den s lopinavirem / ritonavirem výrazný nárůst v C_min ve srovnání s těmi z léčby v dávce nelfinaviru 1250 mg 2 x / den, vyznačující se tím, AUC a C_max To výrazně nemění. Lopinavir / ritonavir s nelfinavirom privodit k snizheniyu koncentrace lopinaviru. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 čas / den v kombinaci s nelfinavirem.

V aplikaci nelfinaviru může být nutné zvýšit dávku lopinaviru / ritonaviru, zejména v HIV-infikovaných pacientů, ošetřeny různými inhibitory proteázy, nebo mají sníženou citlivost na lopinavir.

V odnovremennom primenenii lopinaviru / ritonaviru s ritonavirom podřimovat 100 mg 2 krát / den došlo ke zvýšení AUC lopinaviru 33% a C_min na 64% ve srovnání s těmi, při použití pouze lopinavirem / ritonavirem dávku 400/100 mg (3 čepice.) 2 x / den.

Lopinavir / ritonavir může způsobit vzestup koncentrace sachinaviru. V aplikaci v dávce saquinaviru 800 mg 2 krát / den s lopinavirem / ritonavirem došlo ke zvýšení AUC, C_max a C_min ve srovnání s těmi, při použití dávky saquinavir 1200 mg 3 x / den. V primenenii lopinaviru / ritonaviru v Doze 400/100 mg 2 Times / den, může vyžadovat snížení dávky sachinaviru. Application lopinavir / ritonavir v kombinaci s sakvinavirom 1 čas / den nebyl studován.

V aplikaci v dávce tipranaviru 500 mg 2 x / den, s ritonavirem v dávce 200 mg 2 krát / den a lopinavir / ritonavir dávka 400/100 mg 2 krát / den snížení AUCi S_min na 47% a 70% příslušně. Odnovremennoe aplikace lopinavir / ritonavir a tipranavir s ritonavirem nizkoy ne rekomenduetsya.

Antiarytmika

Koncentrace amiodaronu, bepridil, lidokain a chinidin může být zvýšen při současném podávání s lopinavirem / ritonavirem. Opatrnosti je třeba při Kaletra v kombinaci s výše uvedenými léky a, možná, sledovat jejich koncentrace v plazmě.

V aplikaci s ritonavirem 300 mg každý 12 h výrazně zvýšil ANALÝZA digoxinu. Opatrnosti je třeba při použití kombinace přípravku Kaletra s digoxinem, jakož i pro sledování koncentrace digoxinu v séru.

Drogy, prodloužení QT intervalu

Koncentrace feniramin, xinidina, erytromycin a klaritromycin může zvýšit s následným prodloužením QT intervalu a rozvoj vedlejších účinků kardiovaskulárního systému, zatímco užívání lopinaviru / ritonaviru. To by měl být používán s extrémní opatrností Kaletra v kombinaci s drogami, prodloužení QT intervalu.

Cytostatika

Zatímco použití ritonaviru / lopinaviru může zvyšovat plazmatické koncentrace vinkristinu a vinblastinu následuje potenciální zvýšení četnosti výskytu vedlejších účinků, jsou charakteristické z těchto léků.

Antykoahulyantы

Lopinavir / ritonavir může způsobit pokles koncentrace warfarinu. Doporučuje se sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR).

Antidepresiva

Kombinace ritonavirem a trazodonu může zvyšovat koncentrace trazodonu a rozvoj nežádoucích účinků (vč. nevolnost, závrať, hypotenze, mdloby). Současně izoenzym inhibitor CYP3A, Takima jak lopinavir / ritonavir, trazodon by měl být používán s opatrností, možná, se snižujícím se dávkami.

Antikonvulziva

Phenobarbital, fenytoin a karbamazepin indukuje CYP3A izoenzym a může způsobit pokles koncentrace lopinaviru. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 x / den v kombinaci s nad drogami. Může být Současné užívání fenytoinu a lopinaviru / ritonaviru doprovázena mírným poklesem C_ss fenytoin. Měl by sledovat koncentrace fenytoinu v plazmě kombinované léčby lopinavirem / ritonavirem.

Antimykotika

Sérové ​​koncentrace ketokonazolu a itrakonazolu může být zvýšen, zatímco užívání lopinaviru / ritonaviru. Používejte itrakonazol a ketokonazol ve vysokých dávkách (>200 mg / den) v kombinaci s lopinavirom / ritonavirom ne rekomenduetsya.

Ritonavir dávka 400 mg každý 12 h způsobil snížení rovnovážné AUC vorikonazolu v průměru o 39%. Nedoporučuje se současné podávání vorikonazolu s přípravkem Kaletra.

Antibakteriální

Lopinavir / ritonavir může způsobit mírné zvýšení AUC klarithromycinu. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater je vhodné snížit dávku klarithromycinu, zatímco užívání lopinaviru / ritonaviru.

Antimikobakterialynыe fondy

V odnovremennom primenenii rifabutinem a lopinavirem / ritonavirem nad 10 dny C_max a AUC rifabutin (léčiva a aktivního 25-O-metabolit dezatsetilovogo) zvýšení 3.5 a 5.7 časy, v tomto pořadí,. S těmito údaji v léčbě lopinaviru / ritonaviru se doporučuje snížení dávky rifabutinu na 75% (tj. na 150 mg za den, nebo 3 krát týdně). To může vyžadovat další snížení dávky rifabutinu.

Vzhledem k výraznému snížení koncentrací lopinaviru při současném podávání s rifampicinem, jmenovat Rifampicin v kombinaci s přípravkem Kaletra by neměly. Tato kombinace může vést ke zhoršení virologické odpovědi a možnému vývoji rezistence na lopinaviru / ritonaviru, celá třída inhibitorů proteas nebo jiných anti-retrovirové léky.

Antiparazitarnыe fondy

Při léčbě lopinavir / ritonavir může snížit terapeutických koncentrací atovaquonu. Možná budete muset zvýšit koncentraci druhé.

GCS

Dexamethason může způsobit zvýšení aktivity CYP3A isoenzymu a snížení koncentrace lopinaviru.

Kombinace s lopinavirem / ritonavirem může vést ke zvýšeným koncentracím fluticasonu a snížení koncentrací kortizolu v séru.

Antagonisté dihydropyridinového vápníku

Sérové ​​koncentrace felodipinu, nifedipin a nikardipin může, zatímco užívání lopinaviru / ritonaviru zvýšit.

Fondy, zlepšení erekce

Fondy, zlepšení erekce, by měl být používán s častým monitorováním vedlejších účinků a nižších dávkách: sildenafil – 25 mg každý 48 žádná; tadalafil – ne >10 mg každý 72 žádná; Vardenafil – ne >2.5 mg každý 72 žádná.

HMG-CoA reduktázy

Lopinavir / ritonavir může způsobit výrazné zvýšení plazmatických hladin HMG-CoA reduktázy, metaboliziryuschihsya pod vlivem izoenzymu CYP3A, Taki jak lovastatin a simvastatin. Ne rekomenduetsya kombinace lopinavir / ritonavir pm statinami, proto, že zvyšující se koncentrace statinů mohou vést k vývoji myopatie, vč. rabdomyolýza.

Metabolismus Atorvastatin je méně závislý na CYP3A izoenzymu. V odnovremennom primenenii atorvastatinu s lopinavirom / ritonavirom nablyudaetsya povыshenie C_max a AUC atorvastatin v 4.7 a 5.9 časy, v tomto pořadí,. V kombinaci s lopinavirom / ritonavirom atorvastatinu sleduet primenyaty v minimalynыh dávce.

Nebyly nalezeny žádné důkazy o klinicky významné interakce mezi lopinaviru / ritonaviru s pravastatinem. Metabolismus pravastatinu a fluvastatinu není závislý na CYP3A isozymů, proto by se zapojit do lopinavir / ritonavir. Pokud je léčba indikována inhibitory inhibitory HMG-CoA reduktázy v průběhu léčby Kaletra, doporučená pravastatin nebo fluvastatin.

Imunosupresivní

Cyklosporinu koncentrace, takrolimus a sirolimus mohou získat při použití lopinaviru / ritonaviru zvýšit. Doporučuje se, aby častější monitorování koncentrací imunosupresiv v plazmě, dokud nebudou stabilizovány jejich hladiny v krvi.

Metadon

Lopinavir / ritonavir je pokles plazmatických koncentrací metadonu. Doporučuje se monitorovat koncentraci metadonové plazmy.

Perorální antikoncepce a omítky

S ohledem na možnost snížení koncentrace ethinylestradiolu v plazmě, zatímco použití lopinaviru / ritonaviru s perorální antikoncepce nebo náplasti, obsahující estrogeny, Další vhodné nebo další antikoncepční opatření.

Klinicky významné interakce se neočekávají

Výzkum neodhalily klinicky významné interakce lopinaviru / ritonaviru s desipraminu, omeprazolom a ranitidinom.

Vezmeme-li v úvahu informace o metabolismu nejsou očekávány klinicky významné interakci s fluvastatin, dapson, trimetoprimom / sulyfametoksazolom, azithromycin nebo flukonazol u pacientů s normální funkcí jater nebo ledvin.

Podmínky zásobování lékáren

Léčivo je šířen pod lékařský předpis.

Podmínky a termíny

Tobolky a perorální roztok by měl být skladován mimo dosah dětí při teplotě 2 ° C až 8 ° C (v chladničce). Doba použitelnosti - 2 rok.

Mimo chladnička lék může být skladován při teplotě ne vyšší než 25 ° C. 42 d (6 týdny), pak zbytek by měl být zničeny. Doporučuje se ponechat lahvičku s roztokem pro sání data, v případě, že lék byl odstraněn z chladničky.

Kaletra tablety by měly být uchovávány mimo dosah dětí nebo nad 25 ° C. Doba použitelnosti - 2 rok.