Lopinavir

Když ATH: J05AE06

Farmakologický účinek

Antivirotikum, Inhibitor HIV proteázy-1 a HIV-2. Inhibice HIV proteázy brání syntézu virových proteinů, což má za následek nezralé a neschopné na virovou infekci.

Farmakokinetika

EC50 lopinavir in vitro o 10 krát nižší než u ritonaviru.

Když Css v plazmě lopinavir přibližně 98-99% Se váže na proteiny. Lopinavir je spojena jak s kyselou α1-glykoproteiny, a albumin, ale má vyšší afinitu k koláč α1-glucoprotein.

Lopinavir zpočátku prochází intenzivní oxidativního metabolismu, s účastí zitohroma r450 izofermentom hepatocyty jsou téměř výhradně pod vlivem izofermenta CYP3A4. Plazma je zjištěno, ne méně než 13 lopinavir oxidační metabolity. Hlavní metabolity, má antivirovou aktivitu, je 4-Hydroxy- a 4 gidroksimetabolitnye isomerní pár.

Nabídnuty především s výkaly (neupravená lopinavirem – 19.8%) , spodní část – moč (neupravená lopinavirem – 2.2%).

Clearance lopinaviru požití 5,98 ± 5,75 l / h.

Svědectví

AIDS (v kombinaci s ritonavirem).

Režim dávkování

Individuální, V závislosti na věku pacienta, aplikované lékařské formuláře a schéma terapie.

Vedlejší efekt

Nežádoucí účinky, Při použití kombinace lopinaviru a.

Ze zažívacího systému: bolest břicha, průjem, dysfagie, dyspepsie, nadýmání, zvracení, nevolnost.

Z centrálního a periferního nervového systému,: nespavost, bolest hlavy, deprese, paresthesia.

Kardiovaskulární systém: arteriální hypertenze, vaskulární poruchy.

Metabolismus: anorexie, ztráta váhy.

Na straně reprodukčního systému: mužský hypogonadismus, amenorrhea, snížení libida.

Kůže a podkožní tuk: lipodystrofie, kožní vyrážka.

Ostatní: astenie, horečka, zimnice, bronchitida, myalgie.

Kontraindikace

Těžké jaterní selhání, kombinované použití s astemizolom, terfenadin, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, alkaloidami sporыnьi (vč. ergotamin, digidroergotamin, ergometrin, metylergometrin), lovastatin, simvastatin, Hypericum perforatum, rifampicin, vorikonazolom; přecitlivělost na lopinaviru.

Těhotenství a kojení

Těhotenství může být pouze, kdy zamýšlený přínos pro matku převáží potenciální riziko pro plod.

Pokud je to nutné, používání v době kojení by měl rozhodnout otázku ukončení kojení.

Upozornění

Dávejte pozor na virové hepatitidy b a c, cirhóza, mírnou až střední jaterní nedostatečností, zvýšení jaterních enzymů, hemofilie A a B, dyslipidémie (vč. hypercholesterolemia, hypertriglyceridemie), u starších pacientů (senior 65 léta).

Během postmarketingového sledování u HIV infikovaných pacientů, léčených inhibitory proteázy, Máme hlášeny případy dekompenzace diabetes mellitus a hyperglykémie. V některých případech to mělo jmenovat inzulín nebo perorální antidiabetika (nebo zvýšit jejich dávku). Někdy rozvoj diabetickou ketoacidózou. U některých pacientů, hyperglykémie přetrvával po zrušení inhibitoru proteázy. Zprávy o těchto incidentů byly hlášeny na základě dobrovolnosti, tedy odhadnout jejich četnost a vztah s inhibitory proteázy není možný.

U pacientů s pokročilou infekcí HIV zvyšuje riziko rozvoje hypertriglyceridémie a pankreatitidou.

Ve studii inhibitorů proteázy byla stanovena křížovou rezistenci na různé závažnosti. V současnosti studuje vliv na účinnost následné terapie s lopinavirem inhibitory proteázy.

Pacienti s hemofilií A a B při léčbě inhibitory proteázy popsané případy krvácení, včetně spontánní tvorbu hematomu podkožní a vývoje hemartrózy. Někteří pacienti dostali další dávku faktoru VIII. Více než polovina případů, pokračovala léčba inhibitory proteázy. Příčinná souvislost, nebo mechanismus rozvoje těchto nežádoucích účinků při léčbě inhibitorů proteázy nebyly stanoveny.

Na pozadí antiretrovirové terapie pozorovány přerozdělování/nahromadění tělesného tuku z jeho depozice v centrální části těla, v zadní, Krk, vzhled “gorʙa ʙujvola”, snížení tělesného tuku v obličeji a na končetinách, zvětšení prsů a kushingoidom. Mechanismus a dlouhodobé důsledky těchto nežádoucích účinků nejsou známy. Jejich spojení s terapií není nainstalován.

Před zahájením léčby av pravidelných intervalech během léčby by měli kontrolovat hladinu triglyceridů a cholesterolu. V přítomnosti lipidových poruch zobrazuje odpovídající terapie.

Pacienti, přijímající kombinované antiretrovirové terapie, vč. pomocí kombinace lopinaviru a, pozoroval vývoj syndromu imunorestituční. V pozadí obnovy v počátku kombinaci terapie může zhoršit asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce (vč. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), které mohou vyžadovat další vyšetření a léčbu.

Zvýšení ALT a AST při použití kombinace lopinaviru/ritonaviru ve vyšších dávkách v kombinaci s rifampicinem. Během léčby je nutné pečlivě sledovat jaterní funkce.

Známý, Mnoho faktorů hrají roli v etiologii osteonekrózy (vč. GCS, zneužívání alkoholu, Vysoký BMI, závažná imunosuprese). Zejména, případy vzniku osteonekroza u pacientů s pokročilou infekcí HIV nebo dlouhodobé užívání kombinované antiretrovirové terapie. Z tohoto důvodu by takoví pacienti měli být poučeni, aby řešení k lékaři, pokud máte bolesti, ztuhlost kloubů a zhoršení funkce motoru.

Při uplatňování lopinavir / ritonavir u starších lidí by měli být opatrní, vzhledem k tomu, zvýšená frekvence snížené jaterní, ledvin nebo srdce, komorbidit a souběžná léčba.

Farmakokinetika lopinaviru/ritonaviru u dětí méně a bezpečnost 6 měsíce nejsou nainstalovány. V HIV-infikovaných dětí od 6 Měsíce před 12 roky profil nežádoucích příhod v klinické studii byl podobný jako u dospělých. Aplikace lopinavir / ritonavir 1 čas / není zkoumané v dětí.

Lékové interakce

Lopinavir inhibuje CYP3A4 CYP . Současné využívání lopinavir a přípravků, metabolizovány izoenzymy CYP3A (vč. Antagonisté kalcia odvozen digidropiridina, HMG-CoA reduktázy, imunosupresiva a sil′denafila) To může vést ke zvýšení jejich koncentrace v plazmě a zvýšit nebo prodloužit terapeutické akce a vedlejší účinky.

Riziko významné zvýšení AUC (≥ 3 krát) Během léčby lopinavirem / ritonavirem je nejvyšší, zatímco užívání drog, aktivně metaboliziruthan pod vlivem izoenzymy CYP3A a podrobí metabolismus při “první průchod” játry.

Lopinavir / ritonavir in vivo indukuje svůj vlastní metabolismus a způsobuje zvýšení biotransformaci některých léků, metabolizován působením isozymů isoenzymů pod vlivem cytochromu P450 a glyukuronirovaniya.

Lopinavir / ritonavir metaboliziruetsya pod deystviem izofermentov CYP3A. Současné užívání lopinaviru / ritonaviru s induktory tohoto isoenzymu mohou snižovat plazmatické koncentrace lopinaviru a svůj terapeutický účinek. Další léky, inhibici izoenzymy CYRZA, může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací lopinaviru, i když tyto změny nebyly pozorovány u současného použití ketokonazolu.

V aplikaci s použitím ritonaviru nebo lopinavir / ritonaviru v kombinaci se stavudinem a lamivudinem nebyly pozorovány změny ve farmakokinetice lopinaviru.

Lopinavir/ritonavir zvyšuje koncentrace tenofoviru v plazmě (mechanismus interakce neznámý).

Při léčbě inhibitory proteázy, zejména v kombinaci s analogové reverzní transkriptázy inhibitory byly pozorovány zvýšenou aktivitu KFK, mialgii, myositis, zřídka – raʙdomioliz.

U dětí infikovaných virem HIV ukázala snížení koncentrací lopinaviru, zatímco použití nevirapinu. Účinek nevirapinu v HIV-pozitivních dospělých, může být podobný jako u dětí, které mohou vést k nižším koncentracím lopinaviru. Klinický význam farmakokinetické interakce není znám.

Dozы zvýšit lopinavir / ritonavir na 600/150 mg 2 v kombinaci s èvafirenzom vede ke zvýšení koncentrace lopinaviru v plazmě na 36% a ritonavir 56-92% ve srovnání s dávkovacím lopinavirem / ritonavirem 400/100 mg 2 bez èvafirenza.

Èvafirenz a nevirapin mohou indukovat aktivitu izoenzymů a CYP3A, příslušně, nižší koncentrace jiných inhibitorů proteázy.

Delavirdin může způsobit zvýšené koncentrace lopinaviru v plazmě.

Lopinavir / ritonavir může způsobit vzestup koncentrace amprenaviru. V kombinaci s lopinavirem/ritonavirem amprenaviru koncentrace lopinaviru příčiny snížení.

Lopinavir/ritonavir může způsobit zvýšenou koncentraci indinaviru v plazmě, kde AUC se významně nemění. V primenenii lopinaviru / ritonaviru v Doze 400/100 mg 2 Budete muset snížit dávku indinaviru. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 x/v kombinaci s indinaviru.

Lopinavir / ritonavir může způsobit vzestup koncentrace nelfinaviru a jeho metabolit M8.

Lopinavir / ritonavir s nelfinavirom privodit k snizheniyu koncentrace lopinaviru.

V odnovremennom primenenii lopinaviru / ritonaviru s ritonavirom podřimovat 100 mg 2 Došlo k nárůstu AUC lopinavir na 33% a na Smin 64% ve srovnání s těmi, při použití pouze lopinavirem / ritonavirem dávku 400/100 mg 2

Lopinavir / ritonavir může způsobit vzestup koncentrace sachinaviru. V aplikaci v dávce saquinaviru 800 mg 2 s lopinavirem/ritonavirem uvedeno zvýšení AUC, Cmax a Smin ve srovnání s při použití dávky saquinavir 1200 mg 3 V primenenii lopinaviru / ritonaviru v Doze 400/100 mg 2 může vyžadovat nižší dávky saquinavir. Application lopinavir / ritonavir v kombinaci s sakvinavirom 1 časy/nebyla prověřována.

Koncentrace amiodaronu, bepridil, lidokain a chinidin mohou zvýšit spolu s použitím lopinavir/ritonavir.

Koncentrace feniramin, xinidina, erytromycin a klaritromycin může zvýšit s následným prodloužením QT intervalu a rozvoj vedlejších účinků kardiovaskulárního systému, zatímco užívání lopinaviru / ritonaviru.

Zatímco použití ritonaviru / lopinaviru může zvyšovat plazmatické koncentrace vinkristinu a vinblastinu následuje potenciální zvýšení četnosti výskytu vedlejších účinků, jsou charakteristické z těchto léků.

Lopinavir / ritonavir může způsobit pokles koncentrace warfarinu (Monitorování INR se doporučuje).

Phenobarbital, fenytoin a karbamazepin indukují CYP3A izoenzymy a může způsobit pokles koncentrace lopinaviru.

Sérové ​​koncentrace ketokonazolu a itrakonazolu může být zvýšen, zatímco užívání lopinaviru / ritonaviru.

Lopinavir / ritonavir může způsobit mírné zvýšení AUC klarithromycinu.

V odnovremennom primenenii rifabutinem a lopinavirem / ritonavirem nad 10 dny, rifabutin Cmax a AUC (léčiva a aktivního 25-O-metabolit dezatsetilovogo) zvýšení 3.5 a 5.7 časy, v tomto pořadí,.

Vzhledem k výraznému snížení koncentrací lopinaviru při současném podávání s rifampicinem, Možná zhoršení virologické odpovědi a potenciální rozvoj rezistence vůči lopinaviru/ritonaviru, celá třída inhibitorů proteas nebo jiných anti-retrovirové léky.

Dexamethasonem může způsobit nárůst činností izoenzymů CYP3A a snížená koncentrace lopinaviru.

Kombinace s lopinavirem / ritonavirem může vést ke zvýšeným koncentracím fluticasonu a snížení koncentrací kortizolu v séru.

Sérové ​​koncentrace felodipinu, nifedipin a nikardipin může, zatímco užívání lopinaviru / ritonaviru zvýšit.

Lopinavir / ritonavir může způsobit výrazné zvýšení plazmatických hladin HMG-CoA reduktázy, metabolizirûŝihsâ pod vlivem izoenzymy CYP3A, Taki jak lovastatin a simvastatin. Ne rekomenduetsya kombinace lopinavir / ritonavir pm statinami, proto, že zvyšující se koncentrace statinů mohou vést k vývoji myopatie, vč. rabdomyolýza.

Metabolismus atorvastatin je méně závislý na CYP3A izoenzymů. Spolu s použitím atorvastatinu s lopinavirem/ritonavirem pozorované zvýšení Cmax a AUC atorvastatinu v 4.7 a 5.9 časy, v tomto pořadí,. V kombinaci s lopinavirom / ritonavirom atorvastatinu sleduet primenyaty v minimalynыh dávce.

Nebyly nalezeny žádné důkazy o klinicky významné interakce mezi lopinaviru / ritonaviru s pravastatinem. Metabolismus Pravastatin a fluvastatina nezávisí na izofermenta CYP3A, proto by se zapojit do lopinavir / ritonavir.

Cyklosporinu koncentrace, takrolimus a sirolimus mohou získat při použití lopinaviru / ritonaviru zvýšit.

Lopinavir / ritonavir je pokles plazmatických koncentrací metadonu.

Majíce na paměti možnost snížení koncentrace ethinylestradiolu v plazmě při současné využívání lopinavir/ritonavir s perorální antikoncepce nebo opravy, obsahující estrogeny, Další vhodné nebo další antikoncepční opatření.