SANDIMMUNE NEORAL

Active материал: Циклоспорин
Когато ATH: L04AD01
CCF: Имуносупресивни лекарства
МКБ-10 кодове (свидетелство): H30, L20.8, L40, M05, М 21,9, N04, Z94
Когато CSF: 14.02
Производител: Novartis Pharma AG (Швейцария)

РУЖА ФОРМУЛЯР, СЪСТАВ И ОПАКОВАНЕ

Меки капсули желатин, Овал, жълтеникаво-бяло, с маркировкой красного цвета “NVR 10”.

Помощни вещества: Д,L-а-токоферол, етанол, пропилен гликол, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла.

Съставът на черупката: Титанов диоксид, глицерол 85%, пропилен гликол, желатин.

10 PC. – блистери (6) – опаковки картон.

Меки капсули желатин, Овал, серо-голубого цвета, с маркировкой красного цвета “NVR 25mg”.

Помощни вещества: Д,L-а-токоферол, етанол, пропилен гликол, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла.

Съставът на черупката: черен железен оксид, Титанов диоксид, глицерол 85%, пропилен гликол, желатин.

5 PC. – блистери (10) – опаковки картон.

Меки капсули желатин, продълговат, жълтеникаво-бяло, с маркировкой красного цвета “NVR 50mg”.

Помощни вещества: Д,L-а-токоферол, етанол, пропилен гликол, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла.

Съставът на черупката: Титанов диоксид, глицерол 85%, пропилен гликол, желатин.

5 PC. – блистери (10) – опаковки картон.

Меки капсули желатин, продълговат, серо-голубого цвета, с маркировкой красного цвета “NVR 100mg”.

Помощни вещества: Д,L-а-токоферол, етанол, пропилен гликол, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла.

Съставът на черупката: черен железен оксид, Титанов диоксид, глицерол 85%, пропилен гликол, желатин.

5 PC. – блистери (10) – опаковки картон.

Перорален разтвор ясно, от желтого до светло-желтого или соответственно от коричневато-желтого до светло-коричневато-желтого цвета, со специфическим запахом масла и этанола.

Помощни вещества: Д,L-а-токоферол, етанол, пропилен гликол, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла.

50 мл – флакони тъмно стъкло (1) в комплекте с набором для дозирования (шприцем мерным и трубкой для забора раствора из флакона) – опаковки картон.

Фармакологично действие

Имуносупресивни лекарства, является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокиселини. Циклоспорин представляет собой селективный иммунодепрессант, ингибирующий активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G₀ или G₁ клеточного цикла. По този начин, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антиген-зависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сърца, бъбрек, панкреас, костен мозък, тънко черво, светлина. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, Артрит, обусловленного адъювантом Фройнда, болезни “трансплантат против хозяина” (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Была показана эффективность применения Сандиммуна^® Неорала^® при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Лекарственные формы препарата Сандиммун^® Неорал^® (раствор для приема внутрь и мягкие капсулы, в которые также заключен раствор) имеют следующую особенность. Раствор представляет собой микроэмульсионный преконцентрат, который образует микроэмульсию в присутствии жидкости (течности, с которой смешивают раствор для приема внутрь перед приемом или в присутствии жидкостей в желудке при приеме препарата в форме капсул). За счет этого уменьшается вариабельность фармакокинетических параметров и обеспечивается линейная зависимость между дозой и эффектом циклоспорина с более равномерным профилем абсорбции и меньшей зависимостью от одновременного приема пищи. При изучении микроэмульсионного преконцентрата было показано, что корреляция между базальной концентрацией циклоспорина и его действием более выражена при применении Сандиммуна^® Неорала^®, чем Сандиммуна^®.

Фармакокинетика

Абсорбция

При приеме Сандиммуна^® Неорала^® обеспечивается более четкая линейная зависимость между дозой и эффектом циклоспорина (AUC_б), более постоянный профиль абсорбции и меньшая зависимость от одновременного приема пищи и суточного ритма, которая характерна для Сандиммуна^®. Этими свойствами в совокупности обусловлены низкая вариабельность фармакокинетики циклоспорина у одного и того же пациента и более выраженная корреляция между базальной концентрацией и биодоступностью (AUC_б). Вследствие указанных дополнительных преимуществ в режиме дозирования Сандиммуна^® Неорала^® больше нет необходимости учитывать время приема пищи. Освен това, при применении Сандиммуна^® Неорала^® обеспечивается более равномерное воздействие циклоспорина как в течение суток, так и в течение курса поддерживающей терапии.

Мягкие желатиновые капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.

Абсолютная биодоступность циклоспорина варьирует у разных популяций пациентов.

т_макс е 1.5-2 не, абсорбция Сандиммуна^® Неорала^® происходит быстро, средната стойност на C_макс в плазме больше на 59% и биодоступность выше на 29% в сравнении с Сандиммуном^®.

Разпределение

Циклоспорин распределяется большей частью вне кровяного русла. В кръвта 33-47% циклоспорина находится в плазме, 4-9% – в лимфоцитах, 5-12% – в гранулоцитах и 41-58% – в еритроцитите. Свързването с плазмените протеини (преимущественно липопротеинами) е приблизително 90%.

Метаболизъм

Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации изоферментом CYP3A4, и, по-малко, в ЖКТ и почках, с образованием примерно 15 метаболити. Не существует какого-либо одного главного пути метаболизма.

Дедукция

Циклоспорин выводится преимущественно с желчью и только 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится только 0.1%).

Величины конечного T_1/2 циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента больных. Крайният T_1/2 при неизмененной функции печени составляет приблизительно 6.3 не; у больных с тяжелыми заболеваниями печени – около 20.4 не.

Свидетелство

Трансплантация

— трансплантация солидных органов: предупреждение отторжения аллотрансплантатов почки, черен дроб, сърца, светлина, панкреас, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата; лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты;

- Трансплантация на костен мозък: предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга; предупреждение и лечение болезни “реакция на присадката срещу приемателя”.

Свидетелство, не связанные с трансплантацией

— эндогенный увеит: активный угрожающий зрению средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда традиционное лечение не оказало эффекта или в случаях развития тяжелых побочных эффектов; увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки;

-нефротичен синдром: стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит. Сандиммун^® Неорал^® может использоваться для индукции и поддержания ремиссии и для поддержания ремиссии, вызванной глюкокортикостероидами, что позволяет их отменить;

— лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита;

— лечение тяжелых форм псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна;

— тяжелые формы атопического дерматита, когда требуется системная терапия.

Режим на дозиране

Наркотикът е предписано вътре, независимо от хранене.

Суточную дозу Сандиммуна^® Неорала^® всегда следует делить на 2 допускане.

Переход с Сандиммуна^® на Сандиммун^® Неорал^®

Имеющиеся данные показывают, что при переходе с приема Сандиммуна^® на прием Сандиммуна^® Неорала^® при сохранении соотношения доз 1:1 значения базальных концентраций циклоспорина, определяемые в цельной крови, являются сопоставимыми. Много пациенти, Обаче, могут наблюдаться более высокие значения максимальной концентрации и увеличение продолжительности воздействия препарата (AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения более заметны и могут быть клинически значимыми. Их величина зависит в значительной степени от индивидуальных различий абсорбции циклоспорина из первоначально используемого Сандиммуна^®, биодоступность которого характеризуется высокой вариабельностью. У пациентов с вариабельными значениями базальных концентраций или получающих Сандиммун^® в очень высоких дозах (вкл. у больных с цистическим фиброзом, пациентов с пересаженной печенью с сопутствующим холестазом или плохой секрецией желчи, у детей или некоторых пациентов с пересаженной почкой) абсорбция циклоспорина может быть низкой или непостоянной, однако при переходе на Сандиммун^® Неорал^® возможно улучшение абсорбции. Вследствие этого в данной популяции пациентов после перехода с приема Сандиммуна^® на прием Сандиммуна^® Неорала^® при сохранении соотношения доз 1:1 увеличение биодоступности циклоспорина может быть более выраженным, чем наблюдается обычно. Като се има предвид това, дозу Сандиммуна^® Неорала^® следует уменьшить путем индивидуального подбора в зависимости от диапазона базальных концентраций и соответствующих показаний.

Абсорбция циклоспорина из Сандиммуна^® Неорала^® менее вариабельна и корреляция между базальной концентрацией и биодоступностью (по значениям AUC) является намного более выраженной, чем при применении Сандиммуна^®. Это делает базальный уровень концентрации циклоспорина в крови более четким и надежным параметром для терапевтического контроля препарата.

Ненужно. переход с Сандиммуна^® на Сандиммун^® Неорал^® может привести к увеличению экспозиции препарата, следует соблюдать следующие правила.

Аз Н пациентов после трансплантации лечение Сандиммуном^® Неоралом^® следует начинать с той же суточной дозы, которая была при предшествующем применении Сандиммуна^®. Базальную концентрацию циклоспорина в цельной крови следует контролировать в течение 4-7 дней после перехода на Сандиммун^® Неорал^®. Освен това, параметры клинической безопасности, такие как сывороточный креатинин и АД следует контролировать в течение первых 2 мес после перехода. Если базальная концентрация циклоспорина в крови находится вне терапевтического диапазона и/или наблюдается ухудшение параметров клинической безопасности, дозу следует соответственно корректировать.

Аз Н пациенти, леченных по поводу показаний, не связанных с трансплантацией, лечение Сандиммуном^® Неоралом^® следут начинать с той же дозы, которая была при применении Сандиммуна^®. През 2, 4 и 8 недель после перехода следует контролировать концентрацию креатинина в сыворотке и АД. Если значения концентрации креатинина в сыворотке или уровень АД заметно повышаются по сравнению с таковыми до перехода, или если значения концентрации креатинина возросли более чем на 30% по сравнению с показателями до лечения Сандиммуном^® в более чем одном измерении, то дозу следует уменьшить на 25-50%. Если концентрация в сыворотке возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%. В случае развития токсического действия или при неэффективности препарата следует также контролировать базальные концентрации циклоспорина в крови.

Приведенные ниже диапазоны доз для приема внутрь следует рассматривать лишь как рекомендации. Следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови, для чего может быть применен радиоиммунологический метод, основанный на использовании моноклональных антител. На основании полученных результатов определяют величину дозы, необходимую для достижения нужной концентрации циклоспорина у различных пациентов.

Трансплантация

При трансплантации солидных органов лечение Сандиммуном^® Неоралом^® должно быть начато за 12 ч до операции в дозе от 10 към 15 мг / кг телесно тегло, разделена на 2 допускане. По време на 1-2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают (под контролем концентрации циклоспорина в крови) до поддържаща доза 2-6 мг / кг / ден (аз н 2 допускане).

Сандиммун^® Неорал^® назначают в комбинации с другими иммунодепрессантами, вкл. с научните комитети, а также в составе комбинированной трехкомпонентной (Сандиммун^® Неорал^® + GCS + азатиоприн) или четырехкомпонентной (Сандиммун^® Неорал^® + GCS + азатиоприн + препараты моно- или поликлональных антител) терапия. Четырехкомпонентная схема применяется у больных с высоким риском развития отторжения. В случае применения Сандиммуна^® Неорала^® в составе схем комбинированной терапии его доза может быть уменьшена уже на начальном этапе терапии (3-6 мг / кг / ден 2 допускане) или скорректирована в процессе лечения с учетом концентрации циклоспорина в плазме крови и динамики показателей безопасности (концентрацията на урея, креатинина в сыворотке, ОТ).

При Костен мозък за трансплантации начальную дозу следует вводить в день, предшествующий пересадке. В большинстве случаев предпочтительным является в/в введение; Препоръчителната доза е 3-5 мг / кг / ден. Инфузионное введение в этой же дозе продолжают в течение 2 недель после пересадки, затем переходят на пероральную поддерживающую терапию Сандиммуном^® Неоралом^® в суточной дозе около 12.5 мг / кг, разделена на 2 допускане. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 Месеци (за предпочитане 6 Месеци), после чего дозу постепенно снижают до нуля в течение 1 года после трансплантации. Если Сандиммун^® Неорал^® назначается и для начального этапа терапии, то рекомендованная суточная доза составляет 12.5-15 мг / кг (аз н 2 допускане) начиная со дня, предшествующего пересадке.

При наличии заболеваний ЖКТ, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы Сандиммуна^® Неорала^® или в некоторых случаях применение в/в инфузий Сандиммуна^®.

После прекращения введения Сандиммуна^® у некоторых больных может развиться болезнь БТПХ, которая обычно регрессирует после возобновления терапии. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабовыраженной форме следует использовать Сандиммун^® Неорал^® ниска доза.

Свидетелство, не связанные с трансплантацией

При эндогенном увеите към индукция на ремисия препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг внутрь в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. В случаите, трудно да се лекува, дозата може да бъде увеличена 7 мг/кг/сут на непродолжительный период.

Если не удается контролировать ситуацию с помощью одного Сандиммуна^® Неорала^®, то для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно присоединить системные ГКС (преднизолон в суточной дозе 0.2-0.6 мг/кг или другой глюкокортикостероид в эквивалентной дозе).

В хода на поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг / кг / ден.

При нефротичен синдром към индукция на ремисия препоръчителната дневна доза за Възрастен е 5 мг / кг, към деца – 6 мг / кг (аз н 2 допускане) при условии нормальной функции почек, не считая протеинурию. Аз Н больных с нарушением функции почек първоначална доза не трябва да надвишава 2.5 мг / кг / ден.

Если при применении одного Сандиммуна^® Неорала^® не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных больных, то рекомендуется его комбинирование с пероральными ГКС в низких дозах. Ако 3 мес лечения не удалось достичь улучшения, Сандиммун^® Неорал^® следва да се премахне.

Дозы должны быть подобраны индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (концентрация креатинина в сыворотке), но не следует превышать дозу 5 мг/кг/сут для взрослых и 6 мг/кг/сут для детей.

За поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной.

При ревматоиден артрит аз н по време на първия 6 седмици от лечението препоръчителната доза е 3 мг / кг / ден 2 допускане. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг / кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии Сандиммуном^® Неоралом^®.

За поддерживающей терапии доза должна быть подобрана индивидуально в зависимости от переносимости препарата.

Сандиммун^® Неорал^® можно назначать в сочетании с низкими дозами ГКС и/или НПВС. Сандиммун^® Неорал^® можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза Сандиммуна^® Неорала^® е 2.5 мг / кг / ден (аз н 2 допускане), при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.

При psoriaze режим дозирования следует подбирать индивидуально. За индукция на ремисия Препоръчителната начална доза е 2.5 мг / кг / ден 2 допускане. Ако няма подобрение след 1 мес терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не трябва да превишава 5 мг / кг. Лечение должно быть прекращено, если не был достигнут удовлетворительный ответ со стороны проявлений псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сут или если эффективная доза не отвечает установленным параметрам безопасности.

Применение более высокой начальной дозы 5 мг/кг/сут может быть оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут, то Сандиммун^® Неорал^® можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением Сандиммуна^® Неорала^® в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия.

За поддерживающей терапии дозы должны быть подобраны индивидуально на минимальном эффективном уровне и не должны превышать 5 мг / кг / ден.

При атопичен дерматит режим дозирования следует подбирать индивидуально. Препоръчителната начална доза е 2.5-5 мг / кг / ден 2 допускане. Если начальная доза 2.5 мг/кг/сут не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение 2 седмици, то суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной – 5 мг / кг. В очень тяжелых случаях быстрый и адекватный контроль заболевания можно достичь, применяя изначально дозу 5 мг / кг / ден. При достижении удовлетворительного ответа доза должна быть постепенно снижена, и если возможно, то Сандиммун^® Неорал^® следва да се премахне. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс Сандиммуна^® Неорала^®.

Въпреки, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, Беше показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится при условии обязательного мониторирования всех необходимых показателей.

Опыт применения Сандиммуна^® Неорала^® аз н пациенти в напреднала възраст ограничен.

В клинических исследованиях по применению циклоспорина для лечения ревматоидного артрита доля пациентов в возрасте 65 лет и старше составляла 17.5%. Доказано е,, что у этих пациентов более вероятно развитие систолической гипертензии, а также более вероятно увеличение концентрации креатинина в сыворотке более чем на 50% выше исходного после 3-4 месяцев терапии циклоспорином.

Количество пациентов в возрасте 65 и по-възрастни, включенных в клинические исследования Сандиммуна^® Неорала^® у пациентов с трансплантатами, а также у больных псориазом, не было достаточным для того, за да се определи, отличается ли ответ на лечение у данной категории больных от ответа на лечение у более молодых пациентов. На основании другой имеющейся информации о применении циклоспорина в клинической практике можно сделать вывод о том, что ответ на лечение у пожилых и более молодых больных не отличается.

Подбор дозы пожилым пациентам следует проводить осторожно; обычно лечение начинают с наименьшей дозы, с учетом большей частоты нарушений функции печени, бъбрек или сърце, а также с учетом сопутствующих заболеваний или другой сопутствующей терапии.

Дополнительные указания по режиму дозирования при эндогенном увеите, псориазе и атопическом дерматите

Поскольку Сандиммун^® Неорал^® может нарушать функцию почек, то должна быть установлена достоверная исходная концентрация креатинина сыворотки в как минимум двух измерениях, предшествующих лечению. Концентрацию креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых трех месяцев терапии. Още, если концентрация креатинина остается стабильной, измерения следует проводить ежемесячно. Если концентрация креатинина в сыворотке повышается и остается повышенной более чем на 30% от исходных значений более, чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу на 25-50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению концентрации креатинина в течение одного месяца, то лечение Сандиммуном^® Неоралом^® Тя трябва да се преустанови.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном^® Неоралом^® возникает неконтролируемое повышение АД.

Дополнительные указания по режиму дозирования при нефротическом синдроме

Поскольку Сандиммун^® Неорал^® может вызывать нарушения функции почек, необходимо часто ее контролировать. Если концентрация креатинина в сыворотке остается повышенной более чем на 30% от исходных значений и более чем в одном измерении, то требуется снижение дозы Сандиммуна^® Неорала^® На 25-50%. Для больных с исходно нарушенной функцией почек начальная доза должна составлять 2.5 мг / кг / ден. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния этих больных.

Дополнительные указания по режиму дозирования при ревматоидном артрите

Поскольку Сандиммун^® Неорал^® может нарушать функцию почек, то должна быть установлена достоверная исходная концентрация креатинина в сыворотке как минимум в двух измерениях, предшествующих лечению. Концентрацию креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых трех месяцев терапии и в дальнейшем – месечно. След 6 месяцев терапии концентрацию креатинина в сыворотке нужно определять каждые 4-8 недель в зависимости от стабильности основного заболевания, одновременно применяемой терапии и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы Сандиммуна^® Неорала^®, при присоединении сопутствующей терапии нестероидными противовоспалительными препаратами или повышении их дозы.

Если концентрация креатинина в сыворотке остается повышенной более чем на 30% от исходных значений и более чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу. Если концентрация креатинина в сыворотке возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению концентрации креатинина в течение одного месяца, то лечение Сандиммуном^® Неоралом^® Тя трябва да се преустанови.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном^® Неоралом^® возникает неконтролируемое повышение АД.

Правила применения и хранения Сандиммуна^® Неорала^®

Инструкция по использованию препарата в форме мягких капсул

Мягкие капсулы следует оставлять в блистерной упаковке до тех пор, пока они не понадобятся. После вскрытия блистерной упаковки ощущается характерный запах. Това е нормално.

Капсулите трябва да се поглъщат цели.

Инструкция по использованию препарата в форме раствора для приема внутрь

При начальном использовании:

1. Снять пластиковую крышку.

2. Полностью оторвать запечатывающее кольцо.

3. Удалить черную пробку и выбросить ее.

4. Протолкнуть с усилием трубку с белой пробкой в горлышко флакона.

5. Ввести мерный шприц в белую пробку.

6. Набрать в мерный шприц объем раствора, соответствующий назначенной дозе.

7. Изгнать все крупные пузыри, передвигая поршень несколько раз вперед и назад, перед тем как разъединить шприц, содержащий объем раствора в соответствии с назначенной дозой, и флакон. Наличие нескольких очень маленьких пузырьков не имеет значения и никаким образом не влияет на дозу.

8. После использования следует протереть мерный шприц снаружи только сухой тканью и поместить его в защитный футляр. Белая пробка и трубка должны остаться во флаконе. Закрыть флакон крышкой.

При последующем использовании раствора следует начинать с п.5.

Непосредственно перед приемом раствор Сандиммуна^® Неорала^® следует взять из флакона при помощи мерного шприца (както е посочено по-горе), перенести в стакан или чашку и смешать с апельсиновым или яблочным соком. Также можно использовать и другие безалкогольные напитки (в соответствии с индивидуальным вкусом). Добавленный напиток и раствор следует хорошо перемешать. Для разбавления не следует использовать грейпфрутовый сок, учитывая возможность его взаимодействия с Р450-зависимой ферментной системой. Не допускать контакта мерного шприца с напитком для смешивания. Не следует промывать шприц водой или любой другой жидкостью.

Сандиммун^® Неорал^® раствор для приема внутрь следует использовать в течение 2 мес с момента вскрытия флакона и хранить при температуре от 15° до 30°C, предпочтительно при температуре не ниже 20°C при длительных периодах хранения, поскольку препарат содержит масляные компоненты натурального происхождения, которые склонны к отвердению при низкой температуре. При температуре ниже 20°C возможен переход в желеобразное состояние, которое вновь сменяется жидким при повышении температуры до 30°C. При этом может оставаться небольшой осадок или хлопья. Эти явления не влияют на эффективность и безопасность препарата и точность дозирования с помощью мерного шприца.

Страничен ефект

Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы и обратимы при уменьшении дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. Пациентите, подложени на трансплантация, из-за более высокой дозы и большей продолжительности лечения побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями.

При в/в введении циклоспорина отмечались случаи развития анафилактоидных реакций. Пациентите, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, повышается риск развития локальных и генерализованных инфекций (вирусен, бактериална, грибковой этиологии) и паразитарных инвазий. Также возможно обострение имевшихся ранее инфекционных заболеваний. Сообщалось о случаях развития инфекционных поражений с летальным исходом.

Пациентите, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, повышается риск развития лимфом, лимфопролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований, особено на кожата. Частота развития злокачественных новообразований возрастает при увеличении интенсивности и длительности иммуносупрессивной терапии.

Честотата на нежеланите лекарствени реакции се оценява, както следва:: Често (≥1 / 10), често (≥1 / 100; <1/10), понякога (≥1 / 1000; <1/100), рядко (≥1 / 10 000; <1/1000), рядко (<1/10 000), включително отделни съобщения.

От отделителната система: Често – увреждане на бъбречната функция.

Сърдечно-съдова система: Често – повишено кръвно налягане.

От централната и периферната нервна система: Често – треперене, главоболие; често – парестезии; понякога – признаци на енцефалопатия, например судороги, летаргия, дезориентация, забавена реакция, възбуждане, нарушения на съня, зрителни нарушения, кортикална слепота, кома, пареза, церебеларна атаксия; рядко – моторная полиневропатия; рядко – papilledema (включая сосок зрительного нерва), вторичный по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии.

От храносмилателната система: често – анорексия, гадене, повръщане, стомашни болки, диария, хиперплазия на венците, нарушена чернодробна функция; рядко – панкреатит.

Метаболизъм: Често – хиперлипидемия; често – хиперурикемия, хиперкалиемия, гипомагниемия; рядко – giperglikemiâ.

От страна на опорно-двигателния апарат: често – мускулни спазми, mialgii; рядко – мускулна слабост, миопатия.

От хематопоетичната система: понякога – анемия, тромбоцитопения; рядко – mikroangiopaticheskaja хемолитична анемия, хемолитичен уремичен синдром.

Дерматологични реакции: често – hypertryhoz; понякога – алергичен обрив.

От тялото като цяло: често – fatiguability; понякога – подуване, качване на тегло.

От страна на ендокринната система: рядко – менструални смущения, гинекомастия.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к циклоспорину и другим компонентам препарата.

Для показаний, не связанных с трансплантацией

Не следует назначать циклоспорин больным с нарушениями функции почек (за исключением больных нефротическим синдромом с допустимой степенью этих нарушений), неконтролирана хипертония, злокачествени новообразувания, инфекционными заболеваниями, не поддающимися адекватной терапии.

Бременност и кърмене

Опыт применения Сандиммуна^® Неорала^® у беременных женщин ограничен. Бременните жени, перенесших трансплантацию органа и получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, существует риск преждевременных родов (наступивших при сроке беременности до 37 седмици). Имеется ограниченное количество наблюдений за детьми (вплоть до достижения ими возраста до 7 години), подверженных действию циклоспорина в период внутриутробного развития. Функция почек и АД у этих детей были нормальными. Но, адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени не е, поэтому не следует применять препарат при беременности, с изключение на, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

АЗ Н експериментални изследвания показано токсическое действие препарата на репродуктивную функцию.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Майка, получающие Сандиммун^® Неорал^®, должны прекратить грудное вскармливание.

Внимание

Сандиммун^® Неорал^® должен использоваться только врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии и обладающими возможностью обеспечить адекватное наблюдение за больным, включая регулярное полное физикальное обследование, измерение АД и контроль концентрации креатинина в сыворотке. Наблюдение за больными, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены обученным медицинским персоналом, адекватными лабораторными и прочими ресурсами.

Тя трябва да се има предвид, что при применении циклоспорина, равно как и других иммунодепрессантов, повышается риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, чаще кожных покровов. Повышенный риск развития этого осложнения связан больше со степенью и длительностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. По този начин, следует соблюдать осторожность при применении комбинированных режимов иммуносупрессивной терапии, помня о вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и солидных органных опухолей, иногда приводящих к летальным исходам.

Учитывая потенциальный риск развития злокачественных новообразований кожи, пациенти, получающим лечение циклоспорином, следует избегать чрезмерного пребывания под прямыми солнечными лучами, воздействия ультрафиолетового UV-B излучения, ПУВА-терапии (фотохимиотерапии).

Применение циклоспорина, как и других иммунодепрессантов, предрасполагает к развитию различных бактериальных, гъбична, паразитарных и вирусных инфекций, причем часто с участием условно-патогенных возбудителей. Учитывая потенциальную опасность этих инфекций для жизни больного, следует применять эффективную систему профилактических и лечебных мероприятий, особенно в случаях длительного применения комбинированного иммуносупрессивного лечения.

В течение первых нескольких недель терапии Сандиммуном^® Неоралом^® может появиться частое и потенциально опасное осложнение – повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке. Эти функциональные изменения обратимы и дозозависимы, нормализуются при снижении дозы. При длительном лечении у некоторых больных возможно развитие в почках структурных изменений (напр, интерстициального фиброза), которые у пациентов с почечными трансплантатами следует дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении. Сандиммун^® Неорал^® может также вызывать дозозависимое обратимое повышение билирубина сыворотки и, рядко, чернодробните ензими. В этих случаях требуется тщательное наблюдение за показателями функции почек и печени. В случае отклонений этих показателей от нормы может потребоваться снижение дозы.

У пациентов пожилого возраста следует особенно тщательно проводить контроль функции почек.

Для контроля концентраций циклоспорина в крови предпочтительно использование специфических моноклональных антител (измерение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод ВЭЖХ, при помощи которого также измеряется концентрация неизмененного вещества. Если используется плазма или сыворотка, то следует придерживаться стандартной методики разделения (время и температура). Для начального определения концентрации циклоспорина у больных с трансплантатами печени следует использовать специфические моноклональные антитела. Возможно также проведение параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы добиться дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.

Трябва да се помни, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке – это только один из многих факторов, характеризующих клиническое состояние больного. Результаты определения концентрации циклоспорина являются только одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями.

При лечении Сандиммуном^® Неоралом^® требуется регулярный контроль АД. При повышении АД должна быть назначена соответствующая антигипертензивная терапия.

Поскольку имеются редкие сообщения об обратимом незначительном повышении липидов крови при проведении терапии Сандиммуном^® Неоралом^®, рекомендуется до начала лечения и через 1 мес после его начала провести определение концентрации липидов в крови. В случае выявления повышенной концентрации липидов следует рекомендовать диету с ограничением жиров и, ако е необходимо, уменьшить дозу препарата.

Циклоспорин повышает риск возникновения гиперкалиемии, особено при пациенти с нарушена бъбречна функция. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими диуретиками, АСЕ инхибитори, антагонистами рецепторов ангиотензина II и калийсодержащими препаратами, а также в случаях применения диеты, обогащенной калием. В этих случаях рекомендуется контроль концентрации калия в крови.

Циклоспорин повышает выведение из организма магния, что может привести к клинически значимой гипомагниемии, особенно в перитрансплантационном периоде. В связи с этим в перитрансплантационном периоде рекомендуется контролировать концентрацию магния в крови, особенно при появлении неврологической симптоматики. В случае необходимости назначают препараты магния.

Рекомендуется контролировать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, особенно у пациентов с предшествовавшей гиперурикемией.

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной; следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Дополнительные меры предосторожности при показаниях, не связанных с трансплантацией

Дополнительные указания для применения при нефротическом синдроме

Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых больных бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное Сандиммуном^® Неоралом^®. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев связанные с Сандиммуном^® Неоралом^® структурные изменения в почках наблюдались без повышения концентрации креатинина в сыворотке. Биопсия почки показана больным стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, получавшим поддерживающую терапию Сандиммуном^® Неоралом^® още 1 година.

В редких случаях у больных с нефротическим синдромом, лечившихся иммунодепрессантами (в т. не. Сандиммуном^®), отмечалось появление злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина).

Дополнительные указания для применения при ревматоидном артрите

Как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении (включая терапию циклоспорином), следует помнить о повышенном риске возникновения лимфопролиферативных нарушений. Особую осторожность следует соблюдать при использовании Сандиммуна^® Неорала^® в комбинация с метотрексат.

Дополнительные указания для применения при псориазе

Назначение больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом необходим тщательный контроль функции почек.

У больных псориазом, получаващи терапия ziklosporinom, как и при другом общепринятом иммуносупрессивном лечении, сообщалось о возникновении злокачественных новообразований, особено на кожата. При наличии поражений кожи, не типичных для псориаза, и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние, следует провести биопсию до начала лечения Сандиммуном^® Неоралом^®. Лечение Сандиммуном^® Неоралом^® больных со злокачественными или предраковыми поражениями кожи возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.

Опыт применения Сандиммуна^® Неорала^® у детей с псориазом ограничен.

Дополнительные указания для применения при атопическом дерматите

Назначение Сандиммуна^® больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего течения заболевания, при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Доброкачественная лимфаденопатия обычно связана с внезапными обострениями атопического дерматита. Она проходит либо самостоятельно, либо на фоне общего улучшения течения заболевания. Лимфаденопатию, появившуюся на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. Лимфаденопатия, сохраняющаяся, несмотря на уменьшение активности заболевания, должна быть подвергнута биопсии для исключения наличия лимфомы.

Случаи простого герпеса активного течения следует вылечить перед началом лечения Сандиммуном^® Неоралом^®, но появление простого герпеса, не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев.

Кожные инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием для терапии Сандиммуном^® Неоралом^®, но должны контролироваться применением соответствующих антибактериальных препаратов.

Опыт применения Сандиммуна^® Неорала^® у детей с атопическим дерматитом ограничен.

Дополнительные указания для применения при эндогенном увеите

Опыт применения Сандиммуна^® Неорала^® у детей с эндогенным увеитом ограничен.

Ефекти върху способността за шофиране и механизми за управление на

В настоящее время нет данных о влиянии Сандиммуна^® Неорала^® на способность водить автомобиль и работать с механизмами.

Свръх доза

Симптоми: имеющийся опыт в отношении передозировок Сандиммуна^® Неорала^® ограничен. Возможно развитие нарушений функции почек, че, вероятно, обратимы при отмене препарата. При приеме внутрь циклоспорина в дозе до 10 ж (около 150 мг / кг) в большинстве случаев отмечались незначительно выраженные клинические проявления, като повръщане, виене на свят, главоболие, тахикардия. В отдельных случаях наблюдались обратимые нарушения функции почек умеренной степени. Однако при случайной парентеральной передозировке циклоспорина у недоношенных детей в неонатальном периоде сообщалось о развитии тяжелых токсических осложнений.

Лечение: симптоматична терапия, Няма специфичен антидот. В течение первых 2-х ч после приема внутрь препарат можно удалить из организма вызвав рвоту или путем промывания желудка. Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Лекарствени взаимодействия

Ниже перечислены препараты, для которых взаимодействие с циклоспорином является подтвержденным и клинически значимым.

Различные препараты могут повышать или снижать концентрации циклоспорина в плазме или крови за счет подавления или индукции ферментов, принимающих участие в метаболизме циклоспорина, в частности изоферментов цитохрома CYP3A4. Поскольку циклоспорин является ингибитором цитохрома CYP3A4 и мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина, при одновременном применении с Сандиммуном^® Неоралом^® возможно повышение концентрации препаратов, являющихся субстратами цитохрома CYP3A4 и/или мембранного переносчика Р-гликопротеина.

Препарати, снижающие концентрацию циклоспорина: барбитурати, карбамазепин, фенитоин; nafцillin, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин; Octreotide; пробукол; орлистат; препарати, съдържащи Hypericum perforatum (Жълт кантарион); тиклопидин, sulfinpirazon, terʙinafin, бозентан.

Препарати, повышающие концентрацию циклоспорина: некоторые антибиотики-макролиды (в основном эритромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол; дилтиазем, nikardipin, верапамил; метоклопрамид; орални контрацептиви; даназол; метилпреднизолон (висока доза); алопуринол; амиодарон; холиевая кислота и ее производные; протеазни инхибитори, иматиниб, Колхицин; nefazodon.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Сандиммуна^® Неорала^® и препарати, обладающих нефротоксическими эффектами, например аминогликозидов (вкл. гентамицин, тобрамицин), Амфотерицин, ципрофлоксацин, ванкомицин, Trimethoprim (+сулфаметоксазол); НСПВС (вкл. диклофенак, напроксен, сулиндак); мелфалана, блокаторов гистаминовых H₂-рецептори (вкл. cimetidine, ранитидин), метотрексата.

Следует избегать совместного применения циклоспорина с такролимусом, т.. это может приводить к повышению риска развития нефротоксичности.

Сочетанное применение нифедипина и циклоспорина может приводить к более выраженной гиперплазии десен, чем при монотерапии циклоспорином.

При одновременном назначении циклоспорина и лерканидипина отмечается повышение AUC лерканидипина в 3 раза и AUC циклоспорина на 21%. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении циклоспорина и лерканидипина.

Установена, что сочетанное применение диклофенака и циклоспорина может значительно увеличивать биодоступность диклофенака с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака вероятнее всего связано со снижением его метаболизма при “първо преминаване” през черния дроб. При применении совместно с циклоспорином НПВС с менее выраженным эффектом “първо преминаване” (напр, ацетилсалицилова киселина) увеличения их биодоступности не ожидается.

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона и ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы (Статините) и этопозида.

Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой гликозидной интоксикации в течение нескольких дней после начала лечения циклоспорином у пациентов, получаващи дигоксин.

Также имеются сообщения о том, что циклоспорин может усиливать токсические эффекты колхицина, напр, развитие миопатии или невропатии, особено при пациенти с нарушена бъбречна функция.

При одновременном применении циклоспорина с дигоксином или колхицином необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения.

При применении циклоспорина в клинической практике, а также по литературным данным, сообщалось о случаях развития мышечной токсичности, включая мышечные боли, слабост, миозит и рабдомиолиз на фоне одновременного применения циклоспорина с ловастатином, симвастатин, аторвастатин, правастатином и, рядко, с флувастатином. При необходимости применения вышеуказанных лекарственных средств одновременно с циклоспорином необходимо уменьшение их дозы. Терапию статинами следует временно прекратить или отменить совсем у пациентов с симптомами миопатии, както и при пациенти, имеющих факторы предрасположенности к тяжелым нарушениям функции почек, включително бъбречна недостатъчност, развившуюся вследствие рабдомиолиза.

Увеличение концентрации креатинина наблюдалось в исследованиях, в которых изучалось совместное применение иверолимуса или сиролимуса с высокими дозами циклоспорина в форме микроэмульсии. Этот эффект часто является обратимым после снижения дозы циклоспорина. Эверолимус и сиролимус оказывают незначительное воздействие на фармакокинетические параметры циклоспорина. Совместное применение циклоспорина с эверолимусом или сиролимусом приводит к существенному увеличению концентрации последних в плазме крови.

Следует соблюдать осторожность при назначении циклоспорина вместе с калийсберегающими препаратами (калий-съхраняващи диуретици, АСЕ инхибитори, антагонисты ангиотензина II) или препаратами калия, т.. при одновременном применении циклоспорина с вышеуказанными препаратами возможно развитие выраженной гиперкалиемии.

При одновременном применении циклоспорина и репаглинида возможно повышение концентрации в плазме крови последнего и увеличение риска развития гипогликемии.

При сочетании циклоспорина с препаратами, обладающими нефротоксическими эффектами, необходим тщательный контроль функции почек (по-специално, концентрации креатинина в плазме). При выявлении выраженного нарушения функции почек доза этих препаратов должна быть снижена или следует рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Имеются отдельные сообщения о развитии существенного, но обратимого нарушения функции почек (с соответствующим повышением концентрации креатинина) пациенти, подложени на трансплантация, при одновременном применении циклоспорина с производными фиброевой кислоты (напр, bezafibrate, фенофибрат). Поэтому у этой категории пациентов необходимо мониторировать функцию почек. В случае развития выраженных нарушений функции почек совместное применение вышеуказанных лекарственных средств следует прекратить.

При сочетании циклоспорина с препаратами, снижающими или повышающими его биодоступность, пациенти, подложени на трансплантация, необходимо частое определение концентрации циклоспорина и, ако е необходимо, изменение дозы циклоспорина, особенно на начальном этапе сопутствующего лечения или в период его отмены. У больных без трансплантата наблюдение за концентрацией циклоспорина не имеет такого существенного значения, т.. для этих больных взаимосвязь концентрации в крови и клинических эффектов не доказана с полной очевидностью.

При сочетанном назначении циклоспорина и препаратов, повышающих его концентрацию, частый контроль функции почек и наблюдение за побочными эффектами циклоспорина имеют более важное значение, чем определение концентрации циклоспорина в плазме.

У больных с гиперплазией десен на фоне терапии циклоспорином следует избегать сочетанного применения нифедипина.

НПВС с выраженным эффектом “първо преминаване” през черния дроб (напр, диклофенак) должны назначаться в меньших дозах, отколкото при пациенти, не получающих циклоспорин.

При одновременном применении циклоспорина с дигоксином, колхицином или ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (Статините) необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения.

Има съобщения, что грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина.

Условия за доставка на аптеки

Лекарството се разпространява под рецептата.

Условия и срокове

Списък B. Капсулы мягкие следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Случайное повышение температуры до 30°С не влияет на качество препарата в форме капсул. Раствор для приема внутрь следует хранить при температуре не выше 30°C. Срок на годност – 3 година. Лекарството не трябва да се използва след изтичане срока на годност.