MILERAN

Active материал: Бусулфан
Когато ATH: L01AB01
CCF: Противораково лекарство. Алкилирующее соединение
МКБ-10 кодове (свидетелство): C92.1, D45, D47.1, D47.3, Z51.5, Z94
Когато CSF: 22.01.05
Производител: GlaxoSmithKline Trading Company (Русия)

Доза от, състав и опаковка

Хапчета, покрит бял, кръгъл, лещовиден, Гравирани “GX EF3” от една страна и “M” – още.

Помощни вещества: лактоза безводная, прежелатинирано нишесте, магнезиев стеарат.

Съставът на черупката: Бял opadraj OY-S-7322, gipromelloza, Титанов диоксид, триацетин.

25 PC. – флакони тъмно стъкло (1) – опаковки картон.

Фармакологично действие

Противораково лекарство, bifunkcional′Noe alkilirutee връзка. Смята се,, че си механизъм на действие се дължи на обвързване на ДНК; са били разпределени diguanilovye производни, но образование mežcepočečnyh връзки не е потвърдено окончателно.

Причини за възникване на уникални селективни влияние върху бусулфан granoulozitopoez не е напълно установена. Въпреки че лекарството не позволява да се постигне излекуване, но значително намалява общия брой на гранулоцити, води до облекчаване на симптомите и подобряване на общото състояние на пациентите.

Mileran причинява дългосрочна ремисия, ако е вярно polycytemia, особено течаща с ясно изразен trombozitozom. Могат да бъдат ефективни в някои случаи essencialna trombozitemii и mielofibrosa.

Лекарствена терапия е по-ефективно, от облъчването на далака, Според следните критерии:, като за оцеляването и поддържането на хемоглобин. На влиянието на далака размер ефективността на двата метода е същата.

Фармакокинетика

Абсорбция.При възрастни бионаличността на устни бусулфан се характеризира с ясно изразен разлики в същия пациент, в обхвата на 47% към 103% (средно- 68%). Пространството под кривата на «концентрация в плазмата-време» (AUC) и максимални концентрации (Smaks) бусулфан в плазмата е линейно зависими от дозата. След приемане на единична 2 mg на бусулфан AUCi Smaks възлизат 125 ± 17 ПГ х h/ml 28 ± 5 ng/ml, съответно. Отбелязва закъснение бусулфан появата в плазмата 2 часа след приемането му.

Показатели на фармакокинетиката на бусулфан също учи при пациенти, приемане на високи дози от лекарството (1 мг / кг всеки 6 ч 4 дни). AUCi Smaks при възрастни се различават значително и при определяне на метода на HPLC възлиза, съответно, 8260 ПГ x h/ml (диапазон от 2484 към 21090) и 1047 нг / мл (диапазон от 295 към 2558), и при определяне хроматографски метод - 6135 ПГ x h/ml (диапазон от 3978 към 12304) и 1980 нг / мл (диапазон от 894 към 3800).

Разпределение.При възрастни обемът на разпределение е бусулфан 0.64 ± 0,12 l/kg.. Когато присвоявате бусулфан във високи дози, той попада в цереброспиналната течност (CSF) при концентрации, сравними с плазма, средното съотношение на концентрациите в Ликвора : плазмата е равно 1.3 : 1. Разпределение на бусулфан в слюнка : плазмата е 1.1 : 1. Обратими бусулфан свързване с плазмените протеини варира от малки до 55%. Необратимо свързването на лекарството на кръвни клетки и плазма протеини е, съответно, 47% и 32%.

Метаболизъм. Метаболизъм включва бусулфан реакция с glûtationom, която се среща в черния дроб под влияние на глутатион-S-трансферазата.

Пациентите, лекувани с високи дози бусулфан, в урината са намерени неговите метаболити: 3-gidroksisul′folan, tetragidrotiofen-1-оксид и sulfolane.

Дедукция. Средният полуживот е между бусулфан 2.3 към 2.8 часа. При възрастни пациенти е равно клирънс бусулфан 2.4 - 2.6 мл / мин / кг. Реадмисия half-life бусулфан намалява, Това предполага, че бусулфан, може би, ускорява метаболизма си собствена. Много малко количество на лекарството (1-2%) екскретира в урината като непроменен.

Специални групи пациенти

Деца.Бусулфан бионаличност е силно променлива, вариращи от 22% към 120% (среден, 80%). При назначаването на наркотици доза 1 мг / кг всеки 6 часа по време на 4 дни плазмен клирънс при деца 2 - 4 над самата пъти при възрастни. Когато отпускането на лекарства в зависимост от повърхността на тялото AUCi Smaks при деца, същата, както при възрастни. Площта под кривата при деца под 15 години е на половина, и деца под 3 години а четвърт процент при възрастни. Обемът на разпределение на бусулфан при деца е равна на 1.15 ± 0.52 l/kg.. При назначаването на наркотици доза 1 мг / кг всеки 6 часа по време на 4 дни на съотношението на неговите концентрации в Ликвора : плазмата е равно 1.02 : 1. Но, При назначаване на доза 37.5 мг / м² всеки 6 часа по време на 4 дни, това съотношение е равно 1.39 : 1.

Пациенти със затлъстяване.Затлъстяването увеличава уравняване на бусулфан. При пациенти със затлъстяване доза се изчислява на базата на тялото повърхност или коригирани идеално телесно тегло.

Свидетелство

— климатични режими преди трансплантация на hemopoietic стволови клетки в тези случай, Когато най-добрият вариант за кондициониране на отделния пациент е комбинация от високи дози бусулфан и циклофосфамид;

е палиативно лечение хронична миелоидна левкемия в хронична фаза на заболяването;

е полицитемия Вера, особено спукан с ясно изразен trombozitozom(за да се постигне дългосрочно ремисия);

— essencialnaya trombozitemia and Myelofibrosis (в някои случаи).

Режим на дозиране

Лекарството обикновено се предписва курсове или непрекъснато. Доза изписани поотделно за всеки пациент в зависимост от състоянието на клиничните и хематологични показатели. Ако пациентът изисква дневна доза е по-малко от, Това съответства на съществуващите дозировката, лекарството може да се приема ежедневно, (a) на интервали от един или повече дни. Разделете хапчето на части не може да бъде.

При пациенти със затлъстяване доза се изчислява на базата на площта тялото или идеално телесно тегло.

АЗ Н режими на климатични, преди трансплантацията на хемопоетични стволови клетки възрастен бусулфан препоръчителната доза е 1 мг / кг телесно тегло на всеки 6 ч 4 дни, Започва пак 7 дни до трансплантация. Обикновено чрез 24 h след последния прием на бусулфан назначи циклофосфамид доза 60 мг / кг / ден за 2 дни.

Деца под 18 години кумулативната доза бусулфан препоръчва варира от 480 към 600 мг / м². Дози на ziklofosfamida същото, както при възрастни.

При хронична mielolakose към индукция на ремисия аз н Възрастен лечението обикновено започва веднага след диагноза. Дозата 0.06 мг / кг / ден; максимална начална доза – 4 мг / ден, Можете да присвоите в една стъпка. Частни реакция на много различни бусулфан; някои пациенти е възможно висока чувствителност на костния мозък на наркотици. По време на индукция на ремисия има нужда да контролира броя на хлабав кръв най-малко веднъж седмично.

Дозата трябва да бъде увеличен само ако са налице няма очаквания ефект чрез 3 на седмицата. Лечението трябва да продължи до, Докато общият брой на клетките е била намалена до 15 000-25000/MKL (обикновено в рамките на 12-20 седмици). След това можете да спрете лечение; След това за друг 2 седмици може да бъде допълнително намаляване на броя на клетките. Продължително лечение индукционна доза след този момент или след намаляването на броя на тромбоцитите по-малко 100 000/MCL е придружен от значителен риск от дълъг and, може би, необратим aplazii костен мозък.

При извършване на поддържаща терапия при възрастни дълго опрощаване на левкемия може да се запази без по-нататъшно busul′fanom терапия; допълнителни курсове на лечение обикновено прекарват докато увеличаване на броя на клетки, за да 50 000Х 10⁹/l или нулиране симптоми.

Някои клиницисти предпочитат да прекарат продължителна поддържаща терапия. Трайно излекуване е по-подходящо при кратка продължителност на ремисията. Целта на лечението – поддържа броят на клетките на нивото на 10 000-15 000/л; броят на кръвни клетки трябва да бъдат наблюдавани най-малко веднъж 4 на седмицата. Обикновено подкрепа доза е 0.5-2 мг / ден, Въпреки това в отделни случаи, може да бъде значително по-ниски.

В комбинация с други цитотоксични средства бусулфан трябва да определи по-малки дози.

Хронична миелогенна левкемия аз н деца рядък. Бусулфан може да се използва за лечение на левкемия с хромозома Филаделфия (PH "-положителни). Младежката рН '-отрицателен вариант на терапия busul′fanom отговаря лошо.

При полицитемия вера Препоръчителната доза е 4-6 мг / ден; лечението се извършва в рамките на 4-6 седмици под строг надзор на редица кръвни клетки, особено тромбоцити.

С развитието на рецидиви провеждат опреснителни курсове на лечение. Алтернативно можете да извършвате поддържащо лечение при доза, приблизително половината от индукционна доза.

Ако лечението се извършва от предимно polycytemia venesekcij, за контрол на броя на тромбоцитите може да бъде присвоен на кратки курсове на бусулфан.

При mielofiʙroze Препоръчителната начална доза бусулфан е 2-4 мг / ден. Изисква внимателно наблюдение кръвните показатели, дадена много висока чувствителност на костно-мозъчни клетки в mielofibroze.

При основни trombozitemii Препоръчителната доза е 2-4 мг / ден. Лечението трябва да се преустанови, Ако общият брой на клетките намалява по-малко от 5000/µl или на броя на тромбоцитите по-малко от 50 0000/л.

Страничен ефект

Срещу това наркотици няма съвременни клинични данни, Това може да се използва за определяне на честотата на странични ефекти. Честотата на странични ефекти може да варира в зависимост от дозата бусулфан, както и се използва в комбинация с други лекарства.

Честотата на странични ефекти се класифицират по честота на поява, използвайки следните дипломирането: Често – ≥ 0,1; често – ≥ 0.01 and <0.1; понякога – ≥ 0,001 and <0.01; рядко – ≥ 0.0001 and <0.001; рядко – <0.00001.

Доброкачествен, злокачествени тумори и тумори с неуточнена степен на злокачественост (включително кисти и полипи): често вторична остра левкемия.

От хематопоетичната система: Често – доза зависим потискане на костния мозък, отразява lakopenia и тромбоцитопения по-специално; рядко – апластическая анемия, обикновено след продължителна употреба на стандартната доза и използване на високи дози бусулфан.

От централната и периферната нервна система: рядко – гърчове, използване на високи дози; много рядко-миастения гравис.

От страна на органа на зрението: рядко – промяна на обектива и катаракта, които могат да бъдат двустранни; изтъняване на роговицата след трансплантация на костен мозък, предшествано от високи дози бусулфан терапия.

Сърдечно-съдова система:често– Тампонада при пациенти с таласемия, получаване на високи дози бусулфан.

Дихателната система: много често Синдромът на идиопатична пневмония сред високи дози терапия; често – Интерстициална белодробна фиброза с дълготрайна употреба на стандартни дози. Белодробна токсичност при използване на бусулфан във висок или стандартни дози обикновено показват неспецифично непродуктивни кашлица, недостиг на въздух и хипоксия симптоми на респираторен дисфункция. Други цитотоксични лекарства могат да причинят увреждане на добавка токсични белите дробове. Може Би, субклинична лезия на белите дробове, причинени от busul′fanom, могат да бъдат утежнени от работата, извършена в последващото лъчелечение. При наличие на белодробна токсичност е незадоволителен прогнози, Въпреки премахването на бусулфан; ефикасността на кортикостероиди в тази ситуация е малко очевидни. Идиопатична пневмония синдром – Това те дифузен пневмония, който може да възникне в рамките на три месеца след прилагането на бусулфан кондициониране режима преди алогенни и автологични клетки. Дифузна алвеоларна хеморагия също могат да бъдат открити в някои случаи на бронхиалната промивка. Използване на рентгенография и КТ открити дифузно или неспецифични местни инфилтрати, и ако биопсията открити интерстициална пневмония и дифузни алвеоларни лезия и понякога фиброза. Intersticialnaya пневмония може да развие при използване на стандартни дози и доведе до белодробна фиброза, обикновено след много години на терапия. В началото на постепенното усложнения, но може да има остър. Хистологичните признаци включват нетипични епителните промени алвеолите и бронхите и наличието на гигантски клетки с големи ядра с много Хроматинът. Тази белодробна патология може да бъде усложнено от инфекции. Също така описва осификация и дистрофични калцификация на белите дробове.

От храносмилателната система: Често – гадене, повръщане, диария и язвен стоматит в vysokodoznom режим на терапия, giperʙiliruʙinemija, жълтеница, запушване на чернодробните вени и centrolobulârnyj синусоидална фиброза с хепатоцелуларна некроза и атрофия, използване на високи дози; рядко - гадене, повръщане, Язвен стоматит и диария при използване на стандартни дози, и тези симптоми са намалени с частична среща подготовка, Холестатична жълтеница и нарушаване на функционалните чернодробни проби, когато се използва в нормални дози, centrolobulârnyj синусоидална фиброза. Смята се,, че нормално терапевтична доза бусулфан има няма смислен хепатотоксични действие. По същото време, ретроспективен анализ на данни от аутопсията на пациенти, които са получавали ниска доза бусулфан за поне две години над хронична granulocytic левкемия, разкриха centrolobulârnogo синусоидална фиброза.

Дерматологични реакции: често – алопеция при терапия режим vysokodoznom, хиперпигментация; рядко – алопеция, когато се използва в нормални дози, кожни реакции, включително уртикария, multiformnuu еритема, uzlovatuû еритема, Късно всяка Порфирий, обрив allopurinolovogo тип, прекомерно изсушаване и крехкост на кожата с пълна angidrozom, суха лигавиците на устната кухина и Хейлит, Синдром на Sjogren. По-лъчиста кожни промени при пациенти, получаване на лъчева терапия скоро след прилагане на vysokodoznogo терапия busul′fanom. Описва случаи на хиперпигментация, в частност, тъмнокожи пациенти. Тя най-често се изразява в областта на шията, горната част на торса, зърното, по корема и ladonnyh гънки. Хиперпигментация може да бъде част от клиничен синдром.

От отделителната система: често – хеморагичен цистит при лечение на високи дози в комбинация с циклофосфамид.

От страна на репродуктивната система: očen′často – потискане на функцията на яйчниците и аменорея с менопауза симптоми при пациенти, възраст на менопаузата (При лечение на високи дози); тежки и устойчиви овариална недостатъчност, включително липса на пубертета след високи дози на младите момичета и, възрастта на юношеството. Стерилност, азооспермия и тестикуларна атрофия при пациенти, мъжки, получаване на бусулфан; понякога – потискане на функцията на яйчниците и аменорея с менопауза симптоми при пациенти, възраст на менопаузата, Когато конвенционално лечение дози, в много редки случаи е имало възстановяване на яйчникова функция за продължаване на лечение; рядко – гинекомастия. (Бусулфан животни предоставена токсичен ефект върху репродуктивната система.)

От тялото като цяло: в някои случаи – клиничен синдром (слабост, тежка умора, анорексия, отслабване, гадене и повръщане, dermatomelasma), наподобяващи надбъбречна недостатъчност (Болест на Адисон), но без биохимични признаци на потисничество napochechnikov, хиперпигментация на лигавиците и косопад; рядко – общи епителна дисплазия (наблюдавани в редки случаи след дългосрочна терапия busul′fanom). Този синдром понякога изчезва след отмяна на бусулфан. Пациентите, третираните busul′fanom, открих многобройни промени за хистологично и цитологично, включително обща маточната епител дисплазия, бронхите и на епитела на различна локализация. В повечето случаи тези промени да настъпят вследствие дългосрочна терапия, Обаче, преходно епителните аномалии са описани и след краткотрайно лечение с високи дози на.

Противопоказания

— идентифицирани по-рано резистентност към busul′fanu;

- Свръхчувствителност към някоя от съставките на лекарството.

Бременност и кърмене

Ако е възможно Избягвайте бусулфан присвояване по време на бременност, особено в I триместър. Във всеки случай е необходимо да се оценява потенциалният риск за плода и очакваната полза за майката.

неизвестен, дали разпределени бусулфан с майчиното мляко. Жените, домакин бусулфан, Препоръчваме ви да спрете кърменето.

Както при всяко лечение zitotoksicskimi лекарства, Когато някоя от бусулфан партньорите трябва да предприемат мерки за предпазване от бременност.

Бусулфан предоставена тератогенни ефекти при проучвания върху животни и има потенциални тератогенни свойства при хората. Описва няколко случая на вродени дефекти, които не са непременно свързани с busul′fanom; употреба на наркотици в третия триместър на бременността може да се придружава от нарушаване на плода. В същото време има много случаи на раждане здрави бебета след прилагане бусулфан, дори по време на Първи триместър на бременността.

Жените, възраст на менопаузата, често се наблюдава потискане на функцията на яйчниците и аменорея със симптоми на менопаузата. В редки случаи отбеляза възстановяването на яйчникова функция за продължаване на лечение.

Лечение на busul′fanom във високи дози от момичета в детството и юношеството доведе до провал на яйчникова функция, включително липса на пубертета.

Бусулфан нарушава сперматогенезата при експеримента животни; мъжете са случаите на стерилитет, азооспермия и атрофия на тестисите.

Внимание

Бусулфан е цитотоксични средства, Това трябва да се използва само под лекарско наблюдение, с опит от подобни лекарства терапия.

При използване на външен плик непокътнати таблетки бусулфан не представлява риск. Таблетките не трябва да се раздели на части. Ако използвате таблети, бусулфан трябва да съобразят с препоръки за употребата на цитотоксични лекарства.

Бусулфан трябва да бъдат премахнати, когато признаците на токсичните ефекти върху белите дробове.

Обикновено, бусулфан (myleran ®) не се прилагат в комбинация с лъчева терапия или скоро след това.

Бусулфан е неефективно в blastnoj етап на трансформация (blastic криза).

Ако пациентите с възможен токсичен лезии на белите дробове трябва обща анестезия, концентрацията на инхалаторни кислород трябва да се поддържа безопасно ниво за най-ниската; в следоперативния период трябва внимателно да следи и да поддържа външни дихателната функция.

Имунизация на живо vakcinymi immunokomprometirovannyh пациенти не се препоръчва.

При пациенти с хронична миелогенна левкемия често се характеризира с повишени нива на пикочната киселина в кръвта или урината, Това трябва да се обърне внимание преди назначаването на бусулфан. По време на лечението busul′fanom необходимата профилактика на gieperriquemii and mochekisloy нефропатия, включително пиене на достатъчно течности и използването на алопуринол.

Бъдете внимателни, когато прилагането на бусулфан лечение за вярно и основни polycytemia trombozitemii, с оглед на канцерогенни свойства на наркотици. Когато тези заболявания не се препоръчва бусулфан при пациенти на ранна възраст или, при липса на симптоми. Ако срещата е необходимо бусулфан, курсове на лечение трябва да бъде възможно най-кратък.

Докато получават стандартната доза бусулфан и итраконазол или метронидазол внимателно трябва да наблюдава пациента за навременно откриване на признаци на токсичност на бусулфан. Едновременен прием на метронидазол и бусулфан във високи дози не се препоръчват. Назначаването на високи дози на бусулфан едновременно с itrakonazolom е оставено на преценката на лекуващия и трябва да се основава на оценка на баланса на рисковете и ползите.

Когато прилагането на бусулфан в режим на висока доза терапия пациенти трябва да вземете профилактично антиконвулсанти; За предпочитане е да определи лекарства benzodiazepinovogo стимуланти, вместо фенитоин.

Пациентите, като бусулфан, Имаше различни хромозомни аберации. За сключването на който, Има причинно-следствена връзка между приложението на развитието на бусулфан и рак. Пациентите, дълго взе бусулфан, идентифицират общите епителна дисплазия, някои промени са сходни с предракови. Няколко пациенти, получените бусулфан, Описва случаи на злокачествени тумори.

Натрупат данни за, че бусулфан, като други алкилиращи средства, осигурява lejkozogennoe ефект. Въпреки че остра левкемия, вероятно, е компонент на естествената история на истински polycytemia, продължителна терапия алкилиращи инструмент може да увеличи риска от неговото развитие.

Мониторинг на лабораторните показатели

По време на лечението busul′fanom редовно трябва да се определи броя на хлабав кръвта, за да се избегне силно изразена mielosupression и необратими aplazii костен мозък.

Свръх доза

Симптоми: проява на остра dozolimitiruûŝej токсичност на бусулфан в човека е mielosuprescia. Основната проява на хронични свръхдоза – потисничество kostnomozgovy кръв и панцитопения.

Лечение: антидот неизвестен. Възможни диализа (Има един доклад на размножаване бусулфан от диализа). Ако има признаци на gematotoksičeskogo действия, които извърши подходящо поддържащо лечение.

Лекарствени взаимодействия

Комбинация с други цитотоксични лекарства бусулфан, предоставяне на токсични ефекти върху белите дробове, може да има допълнителен токсичен ефект върху белодробната тъкан.

Назначаване на fenitoina пациенти, домакин бусулфан във високи дози, mielosupressivnogo може да намали ефекта на последните.

Едновременното прилагане на бусулфан и итраконазол може да намали просветът от за бусулфан 20%, със съответното увеличение на концентрациите на бусулфан в плазмата. Метронидазол увеличава минималната концентрация от приблизително бусулфан 80%. Флуконазол не засяга клирънс бусулфан. Поради тази причина високи дози busul′fanom терапия в комбинация с itrakonazolom или метронидазол е придружен от повишен риск от токсичност на бусулфан.

Пациентите, получаване на високи дози busul′fanom терапия в комбинация с циклофосфамид, WENO честота на-okklûzivnoj заболяване на черния дроб и други признаци на токсичност на този режим се намалява, Ако назначаването на първата доза от ziklofosfamida лежеше, от 24 h след последния прием на бусулфан.

Условия за доставка на аптеки

Лекарството се разпространява под рецептата.

Условия и срокове

Лекарството трябва да се съхранява извън обсега на деца в C или над 25 °. Срок на годност – 3 година. Не използвайте лекарството след изтичане срока, на опаковката.

Неизползваните таблетки трябва да се унищожи според правилата на опасни и вредни вещества.