MABTERA

Active материал: Ритуксимаб
Когато ATH: L01XC02
CCF: Противораково лекарство. Моноклоналните антитела
МКБ-10 кодове (свидетелство): C82, C83.3, (C) 52.9, M05
Когато CSF: 05.02.01
Производител: Ф. Хофман-Ла Рош ЕООД. (Швейцария)

Доза от, състав и опаковка

Концентрат за инфузионен разтвор бистър или леко опалесциращ, безцветен или светложълт.

Помощни вещества: натриев цитрат дихидрат, полисорбат 80, натриев хлорид, солна киселина или натриев хидроксид, вода г / и.

10 мл – флаконы из стекла гидролитического класса 1 ЕФ (2) – опаковки картон.

Концентрат за инфузионен разтвор бистър или леко опалесциращ, безцветен или светложълт.

Помощни вещества: натриев цитрат дихидрат, полисорбат 80, натриев хлорид, солна киселина или натриев хидроксид, вода г / и.

50 мл – флаконы из стекла гидролитического класса 1 ЕФ (1) – опаковки картон.

Фармакологично действие

Медицинский иммуно-биологический препарат, представляет собой химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более, от 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы, и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 Месеци, достигая нормальных значений через 9-12 мес после завершения терапии. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества.

Антихимерные антитела выявлены у 1.1% (4 от 356) обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% – с ревматоидным артритом.

Фармакокинетика

Неходжкинов лимфом

У больных c рецидивирующей В-клеточной лимфомой концентрация ритуксимаба в сыворотке и его T_1/2 возрастают при увеличении дозы. После 1-й в/в инфузии в дозе 375 мг / м² т_1/2 ритуксимаба составляет 76.3 не, после 4-й инфузии – 205.8 не. ° С_макс после 1-й инфузии составляет 205.6 мкг / мл, после 4-й инфузии – 464.7 мкг / мл, плазмен клирънс – 0.0382 л / ч 0.0092 л / час. Индивидуальные различия сывороточной концентрации препарата достаточно выражены. При эффективном лечении сывороточные концентрации ритуксимаба достоверно выше. Концентрация препарата отрицательно коррелирует с величиной опухолевой нагрузки. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 мес после последней инфузии.

У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой сывороточные концентрации ритуксимаба сопоставимы с таковыми у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получающих такие же дозы препарата.

Ревматоиден артрит

После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом C_макс ритуксимаба – 369 мкг / мл, Средна T_1/2 - 19.2-20.8 д, средний системный клиренс – 0.23 л/сут и V_д в равновесном состоянии – 4.6 л.

Фармакокинетика при специални клинични ситуации

V_д и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, отколкото при жените; коррекции дозы ритуксимаба не требуется.

Данные по фармакокинетике у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Свидетелство

Неходжкинов лимфом:

— рецидивирующая или устойчивая к химиотерапии В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности, или фолликулярная;

— фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией по схеме CVP у ранее нелеченных пациентов;

— фолликулярная лимфома, в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;

— CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.

Ревматоиден артрит (активна форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-а).

Режим на дозиране

Стандартният режим на дозиране

Вводят в/в путем инфузии (бавно), через отдельный катетер, доза 375 мг / м², 1 веднъж седмично. Нельзя вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекций.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии е 50 мг / ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 mg/h всеки 30 м, доводя до максимальной скорости – 400 мг / ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 mg/h и го увеличете с 100 mg/h всеки 30 мин до максимальной скорости 400 мг / ч.

Перед каждой инфузией Мабтеры^® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, напр, парацетамол; антигистаминный препарат, напр, difengidramin). Если Мабтера^® не применяется в комбинации с CHOP или CVP химиотерапией, в состав премедикации также включают кортикостероиды.

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если Мабтеру^® вводят в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР или CVP, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Первоначальная терапия: при монотерапии у Възрастен – 375 мг / м² 1 веднъж седмично, по време на 4 седмици.

В комбинации с CVP (циклофосфамид, vynkrystyn, преднизолон): 375 мг / м², в первый день цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероида в качестве компонента схемы CVP; 8 цикли (цикл – 21 ден).

Повторное применение в случае рецидива: пациенти, ответивших на первый курс терапии – 375 мг / м² 1 веднъж седмично, по време на 4 седмици.

Поддържаща терапия: после ответа на индукционную терапию назначают в дозе 375 мг / м² 1 веднъж на всеки 3 на месец, няма повече 2 лет или до прогрессирования заболевания.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 мг / м², в первый день каждого цикла химиотерапии, 8 цикли, после в/в введения кортикостероида. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения Мабтеры^®.

Ревматоиден артрит

Первоначальная терапия: пазначают в дозе 1000 мг / капково, бавно, през 30 мин после в/в введения метилпреднизолона 100 мг, 1 веднъж на всеки 2 на седмицата, курс на лечение – 2 инфузия.

Повторное применение возможно через 6 -12 месяцев и более после первого курса терапии: 1000 мг 1 веднъж на всеки 2 на седмицата, курс на лечение – 2 инфузия.

Аз Н възрастни пациенти 65 години е необходима корекция на дозата.

Условия за получаване и съхранение на разтвора

Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг / мл) в инфузионном флаконе (пакет) от 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% декстроза (растворы должны быть стерильными и апирогенными). За да се смесват внимателно обърнете бутилката (пакет) избегне образуването на пяна. Преди въвеждането на разтвора трябва да се провери за наличие на чужди тела или промяна на цвета.

Ненужно. Мабтера^® Тя не съдържа консерванти, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленный инфузионный раствор Мабтеры^® стабилен в продължение на 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 часа при температура от 2 ° С до 8 ° С. Врач несет ответственность за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Эффективность лечения

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Монотерапия

Первоначальная терапия, 4 на седмицата. У больных с рецидивирующей или устойчивой к химиотерапии В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получавших Мабтеру^® доза 375 мг / м² като 4 в/в инфузий 1 раз в неделю суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии – 6%, частичной ремиссии – 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания – 13 Месеци.

Суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) Това е по-висока, чем с подтипом А (58% и 12%, съответно); у больных с диаметром наибольшего опухолевого очага менее 5 см – по-висок, чем при диаметре очага более 7 см (53% и 38% съответно) и у больных с химиочувствительным рецидивом – выше, чем с химиоустойчивым, продолжительность ремиссии менее 3 Месеци (53% и 36% съответно). Суммарная частота ремиссии у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга 78% в сравнение с 43% у пациентов без пересадки костного мозга. Частота ответа на терапию Мабтерой^® не коррелирует с возрастом, секс, степенью злокачественности, массивным поражением, локализацией поражений и уровнем ЛДГ. Получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р=0.0186).

Первоначальная терапия, 8 седмици. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной общий ответ равен 57%, медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составляет 19.4 Месеци (диапазон 5.3-38.9 Месеци).

Первоначальная терапия при заболевании с массивным поражением, 4 на седмицата. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥10 см) общий ответ составляет 36% и медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию – 9.6 Месеци (диапазон 4.5–26.8 мес).

Повторная терапия, 4 на седмицата. Частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение Мабтерой^® при ее повторном назначении общий ответ на лечение достигал 38%, медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших – 17.8 Месеци.

Комбинация с CVP (R-CVP)

При комбинированной терапии R-CVP (Мабтера^® 375 мг / м² в первый день каждого цикла, циклофосфамид 750 мг / м², vynkrystyn 1.4 мг / м² към 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон 40 мг / м²/д, 1-5 ден; всеки 3 на седмицата, Общо 8 цикли) главный критерий эффективности – снижение риска неэффективности терапии на 67% и увеличение времени до исчезновения терапевтического эффекта с 6.7 Месеци преди 25.9 Месеци (стр<0.0001). Частота ответа (полный ответ, неподтвержденный полный ответ, частичный ответ) в группе R-CVP составила: 80.9% в сравнение с 57.2 % (стр<0.0001). През 18 мес после начала терапии медиана продолжительности ответа на лечение не была достигнута в группе R-CVP и составила 9.8 мес в группе CVP (стр<0.0001). Риск рецидива заболевания снизился на 70% при назначении R-CVP (стр<0.0001). Частота выживаемости без событий через 12 мес терапии составила 69% в группе R-CVP, в сравнение с 32% в группе CVP.

Мабтера^® увеличивает время до назначения новой терапии или смерти, время до прогрессирования заболевания с 14.5 към 27 Месеци (стр<0.0001). През 12 мес у 81% пациенти, получавших Мабтеру^®, не отмечено рецидива заболевания, в сравнение с 58% пациенти, получавших только CVP.

Преимущества комбинации Мабтеры^® с CVP наблюдались у всех больных, независимо от възрастта, количества экстранодальных поражений, вовлечения костного мозга, повышения уровня ЛДГ, б₂-микроглобулина, наличия В-симптомов, массивного поражения, количества пораженных узлов, ниво на хемоглобин, значений международного прогностического индекса (IPI) и индекса FLIPI у больных с фолликулярной лимфомой.

Поддържаща терапия

У пациентов с рецидивирующей или резистентной к терапии фолликулярной неходжкинской лимфомой после индукционной терапии R-CHOP или CHOP поддерживающая терапия Мабтерой^® значительно и статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания до 42.2 мес по сравнению с 14.3 мес у пациентов, не получавших поддерживающую терапию, снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Ожидаемый уровень выживаемости без прогрессирования через 12 мес в группе поддерживающей терапии составил 78% в сравнение с 57% в контролната група, не получавшей поддерживающую терапию Мабтерой^®. Поддерживающая терапия Мабтерой^® снижает риск смерти на 56%, увеличивает время до назначения новой схемы терапии (38.8 мес по сравнению с 20.1 Месеци) и снижает риск назначения новой схемы терапии – на 50%.

У пациентов с полным или неподтвержденным полным ответом назначение Мабтеры^® в качестве поддерживающей терапии значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания с 16.5 Месеци преди 53.7 мес и снижает риск рецидива на 67%.

Преимущества поддерживающей терапии Мабтерой^® получены для всех подгрупп пациентов независимо от типа индукционной терапии (CHOP или R-CHOP), ответа на индукционную терапию (полный или частичный ответ), а также независимо от возраста, пол, фаза на заболяването, значений IPI, FLIPI, В–симптомов, вовлечения костного мозга, количества пораженных лимфоузлов и экстранодальных очагов, числа предшествующих режимов терапии, лучшего ответа на терапию, уровня ЛДГ, гемоглобина и β₂-микроглобулина, за исключением подгруппы пациентов с массивным поражением.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Применение схемы R-СНОР (Мабтера^® 375 мг / м² в первый день цикла в комбинации с CHOP: циклофосфамид 750 мг / м², доксорубицин 50 мг / м², vynkrystyn 1.4 мг / м² до максимум 1 мг в первый день цикла и преднизолон 40 мг / м²/сут в дни 1-5, всеки 3 на седмицата, Общо 8 цикли) у нелеченных пациентов пожилого и старческого возраста (от 60 към 80 години) приводит к статистически достоверному увеличению “бессобытийной” выживаемости с 13 към 35 Месеци, по сравнению с использованием только схемы СНОР (р=0.0001) (към “событиям” относят летальный исход, рецидив или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы терапии). Применение схемы R-СНОР снижает риск указанных событий на 41%. Медиана продолжительности наблюдения составила 31 месец. Общая выживаемость в группе R-СНОР достоверно увеличилась до 68.2% в сравнение с 57.4% в группе СНОР, при этом риск летального исхода снизился на 33% (р=0.0094). Терапия по схеме R-СНОР также превосходила схему СНОР по частоте полной ремиссии к концу курса лечения (76.2% и 62.4%, съответно; р=0.0028). Риск прогрессирования заболевания в группе R-CHOP снижался на 46%, а риск рецидива – на 51%.

Преимущества схемы R-СНОР не зависят от пола, възраст, значения IPI с поправкой на возраст, ECOG, б₂-микроглобулина, LDH, Албумин, В-симптомов, массивного поражения, вовлечения в процесс костного мозга и экстранодального поражения.

Ревматоиден артрит

Ритуксимаб в комбинации с метотрексатом существенно снижает активность заболевания. Клинический эффект не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР20), по сравнению с монотерапией метотрексатом отмечен у большинства больных, независимо от титра ревматоидного фактора, възраст, пол, телесна повърхностна площ, расы, предшествующей терапии и активности заболевания. Клинически и статистически значимое улучшение при терапии Мабтерой^® отмечено в отношении всех критериев АКР: числа отекших и болезненных суставов, болевого индекса, С-реактивен протеин, ревматоидного фактора, наряду с улучшением общей оценки эффективности лечения, по мнению врача и пациента, оценки интенсивности боли по мнению пациента, индекса степени потери трудоспособности.

Ритуксимаб существенно снижает индекс активности заболевания DAS28. Хороший и умеренный ответ по критериям EULAR был достигнут у значительно большего числа пациентов при назначении Мабтеры^® с метотрексат, по сравнению с монотерапией метотрексатом.

Пациентите, получившие терапию препаратом Мабтера^®, отмечали значительное улучшение индекса нетрудоспособности (по опроснику оценки здоровья – HAQ-DI), слабост (ДАВА-F) и улучшение как физических, так и психических показателей по опроснику SF-36.

При назначении ритуксимаба отмечается значительное снижение концентрации ревматоидного фактора (диапазон 45-64%). Концентрация иммуноглобулинов, количества лимфоцитов, лейкоцитов оставалась в пределах нормальных значений, за исключением преходящего снижения количества лейкоцитов в течение первых 4 недель от начала терапии. Как при монотерапии Мабтерой^®, так и в комбинации с метотрексатом отмечено значительное снижение маркеров воспаления (IL-6, ЦРБ, белок амилоид сыворотки типа А, протеин S100 изотипы А8 и А9).

Частота ответа на терапию Мабтерой^® у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.

Страничен ефект

Реакция, свързани с Инфузията: втрисане, слабост, задух, диспепсия, гадене, обрив, приливи, хипотония, артериална хипертония, треска, сърбеж, копривна треска, дразнене на фаринкса, ринит, тахикардия, повръщане, болка, признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-СНОР: инфаркт на миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.

Инфекция: инфекции на дихателните пътища (наиболее часто – назофарингит, синузит; бронхит, пневмония, суперинфекции легких), инфекция на пикочните пътища, сепсис, херпес зостер, септичен шок, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или реактивация) които могат да бъдат фатални, вызванные цитомегаловирусом, Варицела зостер, Херпес симплекс, полиомавирусом JC (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия), вирусом гепатита C; рядко – реактивация вирусного гепатита В.

От хематопоетичната система: левкопения, неутропения (през 4 недели и более после последнего введения ритуксимаба), тромбоцитопения, анемия, фебрилна неутропения; по-малко 1% – лимфаденопатия, недостатъчност на кръвосъсирването; рядко – панцитопения, преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 на месец; транзиторная парциальная апластическая анемия, хемолитична анемия.

Дихателната система: ринит, слизистые выделения из носа, бронхоспазъм, кашель или усиление кашля, респираторное заболевание, задух, остра дихателна недостатъчност, белодробни инфилтрати; по-малко 1% – хипоксия, загуба на функцията на белите дробове, заличавани бронхиолит, астма.

От тялото като цяло: дразнене на фаринкса, болка в гърба, болки в гърдите, досаден, боли в очагах опухоли, грипоподобни симптоми, периферен оток, mukozit, припадък, отслабване, полиорганна недостатъчност, синдром быстрого лизиса опухоли; рядко – серумна болест; по-малко 1% – увеличение на стомаха, анафилактични реакции, болка на мястото на инжектиране.

От храносмилателната система: диспепсия, гадене, повръщане, диария, анорексия, дисфагия, стоматит, запек, стомашни болки, перфорация желудка и/или кишечника (евентуално фатални).

Сърдечно-съдова система: хипотония, артериална хипертония, ортостатична хипотония, тахикардия, брадикардия, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, предсърдно мъждене), нестабилна стенокардия, вазодилатация, venoznыy тромбоза, вкл. дълбока венозна тромбоза на крайник, сърдечна недостатъчност, намалена фракция на изтласкване, белодробен оток, инфаркт на миокарда; рядко – васкулит, предимно кожни (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения.

От централната и периферната нервна система: виене на свят, главоболие, парестезии, гипестезия, мигрена, объркване; рядко – невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, изслушване, поражение других органов чувств, Парализа на Бел) в различные периоды терапии – вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой^®, объркване; по-малко 1% – нервност, депресия, безпокойство, дисгеузия.

От страна на опорно-двигателния апарат: миалгия, артралгия, Muscle хипертоничност, мускулни спазми, остеоартрит.

От страна на ендокринната система: giperglikemiâ, декомпенсация на захарен диабет.

Дерматологични реакции: сърбеж, обрив, копривна треска, повышенное потоотделение ночью, Изпотяване, алопеция; рядко – тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.

От сетивата: нарушения слезоотделения, конюктивит, болка и шум в ушите.

От лабораторните параметри: Увеличение LDH, хипокалцемия, хиперхолестеролемия, giperglikemiâ, бактериемия.

Монотерапия

Инфузионни реакции чаще возникают при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (от тях 7% – 3 и 4 суровост) при 1-й инфузии до 30% (2% – 3 и 4 суровост) при 4-й и до 14% (никаква реакция 3 и 4 суровост) при 8-й инфузии.

Инфекция: Мабтера^® вызывает истощение пула В-клеток в 70-80% случаев и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. 30.3% – инфекциозни усложнения (независимо от причины), вкл. 18.8% – бактериална инфекция, 10.4% – вирусни инфекции, 1.4% – гъбични инфекции, 5.9% – инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3 и 4 суровост), включително сепсис, отмечены у 3.9% пациенти: во время терапии (1.4%) и у пациентов во время наблюдения без лечения (2.5%).

От хематопоетичната система: тежка тромбоцитопения (3 и 4 суровост) отмечена у 1.7% пациенти, тяжелая нейтропения – у 4.2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4) – аз н 1.1% пациенти. Сообщалось об 1 случае транзиторной апластической анемии и 2 случаях гемолитической анемии.

Сърдечно-съдова система: побочные эффекты наблюдались в 18.8% случаи, общ – arterïalnaya хипо- и хипертония.

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по схеме СVP (R-CVP)

Инфузионни реакции 3 и 4 суровост (9%): втрисане, слабост, задух, диспепсия, гадене, обрив, приливи.

Инфекция: инфекция (33% во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, в сравнение с 32% пациенти, получавших только CVP), включая инфекции верхних дыхательных путей (12.4%), наиболее часто – назофарингит, серьезные инфекции (4.3%), угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.

От кръвоносната система: неутропения 3 и 4 суровост (24%), неутропения 4 суровост (3.1%). Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций. Анемия – аз н 0.6% пациентов в группе R-CVP и у 1.9% пациенти, получавших CVP, тромбоцитопения – аз н 1.2% в группе R-CVP и отсутствовала у пациентов, получавших CVP.

Цялостната честота сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных получавших CVP (5%) и R-CVP (4%).

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (R-CHOP)

Инфузионни реакции 3 и 4 степени тяжести во время проведения инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры^® отмечались во время первого цикла R-СНОР у 9% пациенти. К восьмому циклу R-СНОР частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%.

Инфекция: инфекция 2-4 степени тяжести и/или фебрильная нейтропения в группе R-СНОР – 55.4%, в группе СНОР – 51.5%; фебрильная нейтропения без сопутствующей документированной инфекции у пациентов, получавших R-СНОР – 20.8%, пациенти, получавших СНОР – 15.3%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР составила 45.5%, в группе СНОР – 42.3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4.5% и 2.6%, съответно); эта разница была обусловлена более высокой частотой локального кандидоза в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4 суровост, вкл. с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4.5%), чем в группе СНОР (1.5%), аз н 7 от 9 случаи, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное заболевание возникло на этапе терапии.

От хематопоетичната система: после каждого цикла лейкопения (88% в сравнение с 79%) и неутропения (97% в сравнение с 88%) 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще в группе R-СНОР, чем в группе СНОР соответственно. Разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в двух группах не наблюдалось (19% в группе СНОР и 14% в группе R-СНОР); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% в группе СНОР и 16% в группе R-СНОР). Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.

Сърдечно-съдова система: частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 суровост, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, предсърдно мъждене и предсърдно мъждене), в группе R-СНОР была выше (6.9%), чем в группе СНОР (1.5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры^®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, като треска, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 суровост, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ИБС.

От централната и периферната нервна система: в ходе первого цикла терапии у 4 пациенти (2%) из группы R-СНОР с сердечно-сосудистыми факторами риска развились нарушения мозгового кровообращения вследствие тромбоэмболии, в отличие от 1.5% у пациентов в группе CHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболических нарушений отсутствовала.

Ревматоиден артрит

Частота инфекций составляет 0.9 случаев в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превишава 0.05 случаев в год.

Честота злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры^® е 1.5 На 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.

Случаи фатальной прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) наблюдались при терапии Мабтерой^® у пациентов с СКВ, что не предусмотрено инструкцией по медицинскому применению. Причинная связь с приемом Мабтеры^® не е инсталирано, у пациентов отмечались факторы риска развития PML: съпътстващи заболявания, длительный прием иммуносупрессивной терапии. У пациентов с ревматоидным артритом случаи PML не отмечены. При возникновении неврологических симптомов на фоне терапии Мабтерой^® следует провести консультацию невропатолога и исключить PML.

Эффективность и безопасность Мабтеры^® у пациентов с СКВ не установлена

Особые категории пациентов

Висока тежест на тумора (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота побочных реакций 3-4 суровост.

Пациенти в старческа възраст (старши 65 години): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Противопоказания

- остри инфекциозни заболявания;

— выраженный первичный или вторичный иммунодефицит;

- Свръхчувствителност към лекарственото;

— повышенная чувствительность к белкам мыши.

ОТ предпазливост применять при дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких; при числе циркулирующих злокачественных клеток >25 000/мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток мантийной зоны); неутропения (по-малко от 1500/µl), тромбоцитопения (по-малко 75 000/л); хронични инфекции.

Бременност и кърмене

Действие ритуксимаба у беременных женщин не изучалось. Повреждающее действие Мабтеры^® на плод и влияние препарата на способность к деторождению неизвестно. Уровень B-клеток у новорожденных при назначении Мабтеры^® при беременности не изучался. Мабтеру^® не следует назначать при беременности за исключением случаев, когато очакваната полза от лечението за майката надвишава потенциалния риск за плода.

По време на лечението и за 12 месеца след края женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

неизвестен, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Като се има предвид, че имуноглобулините от клас IgG, циркулиращи в кръвта на майката, выделяются с грудным молоком Мабтеру^® Не трябва да се използва по време на кърмене.

АЗ Н эксперименталных исследованиях шоута, что ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у новорожденных животных в постнатальном периоде.

Внимание

Мабтеру^® вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога, при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов или других медиаторов. У большинства больных в пределах 30 мин-2 ч после начала первой инфузии Мабтеры^® появляются лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, хипотония, krapivnicu, ангиоедем, гадене, повръщане, слабост, Главоболие, сърбеж, раздражение языка или отек глотки (Съдови оток), ринит, приливи, боль в очагах заболевания и, в някои случаи, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения Мабтеры^® и проведения поддерживающих мероприятий (вкл. в / въведение 0.9% разтвор на натриев хлорид, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, GCS). В большинстве случаев после полного исчезновения симптомов инфузию можно возобновить со скоростью, компонент 50% от предшествующей (напр, 50 мг/ч вместо 100 мг / ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, пълен курс на лечение с ритуксимаб.

Побочное действие со стороны легких: возможно нарастание симптомов со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинических симптомов может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочных симптомов.

Синдром быстрого лизиса опухоли возможен после первой инфузии Мабтеры^® у пациентов с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, giperkaliemia, гипокальциемию, остра бъбречна недостатъчност, увеличаване на нивото на LDH. Больные из группы риска нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию Мабтерой^® продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (още 25 000/л) или высокой опухолевой нагрузкой (напр, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, Мабтеру^® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением и лишь при неэффективности всех других методов лечения. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций при в/в введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: епинефрин (адреналин), антигистаминные и кортикостероидные препараты.

В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии Мабтеры^® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Хотя монотерапия Мабтерой^® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью принимать решение о назначении препарата при нейтропении менее 1500/мкл и тромбоцитопении менее 75 000/л, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Применение Мабтеры^® у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга не сопровождалось симптомами миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с обычной практикой.

Инфекция: возможно увеличение риска инфекционных осложнений. Мабтеру^® не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (гипогаммаглобулинемия или низкий уровень CD4, CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении Мабтеры^® у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий предрасполагающих для развития серьезных инфекций. При возникновении инфекционного осложнения следует назначить соответствующую терапию.

Очень редко при назначении комбинации Мабтеры^® с химиотерапией у пациентов с неходжкинской лимфомой отмечались реактивация гепатита В или фульминантный гепатит, связь которых с приемом Мабтеры^® не е инсталирано. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.

Имунизация: безопасность и эффективность иммунизации любой вакциной, особено живи вирусни ваксини, после лечения Мабтерой^® Ние не са проучвани. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба. Вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется при снижении количества В-клеток.

Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузий, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.

Използвайте по педиатрия

Безопасности и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Ефекти върху способността за шофиране и механизми за управление на

Влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работе с машинами и механизмами неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Свръх доза

Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба более 1000 мг не изучались. Максимальную дозу 5000 мг назначали пациентам с лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рекомендуется провести развернутый общий анализ крови.

Лекарствени взаимодействия

Данные о возможном лекарственном взаимодействии Мабтеры^® ограничен. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имащи антитела срещу миши протеини или антихимерни антитела, увеличивается риск аллергических реакций.

Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры^® и препарати, которые могут уменьшить число нормальных В-клеток (помимо схемы СНОР или CVP), точно не установлены.

Мабтера^® совместима с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами.

Условия за доставка на аптеки

Лекарството се разпространява под рецептата.

Условия и срокове

Лекарството трябва да се съхранява на място, недостъпно за деца, тъмно място при температура между 2° c до 8° c. Срок на годност – 2.5 година.