Ритуксимаб

Когато ATH:
L01XC02

Ритуксимаб – Характеристика

Това е синтетика (генното инженерство) химерно моноклонално антитяло миши / човешки, тези, специфични за антигена CD20, откриваем на повърхността на нормални и злокачествени В-лимфоцити. Ритуксимаб е имуноглобулин от клас G.₁ (IgG₁ капа), неговата молекула съдържа миши променливи фрагменти от леки и тежки вериги и човешки постоянен сегмент. Ритуксимаб се състои от 2 тежки вериги от 451 аминокиселини и 2 леки вериги от 213 аминокиселини и има молекулно тегло приблизително 145 КД. Афинитетът на ритуксимаб към CD20 антигена е прибл 8 nM. Химерни анти-CD20 антитела, произведени от култивирани клетки на бозайник (Клетъчна култура на китайски хамстер), в който е вмъкнат генетично модифициран химерен ген.

Ритуксимаб – Фармакологично действие

Антитуморно.

Ритуксимаб – Приложение

В-клетъчни неходжкинови лимфоми (рецидивиращ или химиорезистентен, нискокачествен или фоликуларен) възрастен.

Ритуксимаб – Противопоказания

Ритуксимаб – Прилагат Ограничения

Висока тежест на тумора (огнища по-големи от 10 см), туморна инфилтрация на белите дробове, анамнеза за белодробна недостатъчност, сърдечно-съдови заболявания (ангина, аритмия), неутропения (по-малко 1500 клетки /), тромбоцитопения (по-малко 75000 клетки /), детство (безопасността и ефективността при деца не са установени).

Ритуксимаб – Бременност и кърмене

Предписването на бременни жени е възможно само ако, ако ползите от терапията надвишават потенциалния риск за плода. Не са провеждани дългосрочни проучвания върху животни за установяване на потенциална канцерогенност, мутагенност, ефекти върху плодовитостта, токсичният ефект на ритуксимаб върху репродуктивната система на животните не е проучен. Може ли ритуксимаб да има увреждащ ефект върху плода, когато се прилага на бременни жени и влияе ли върху способността за раждане, неизвестен. Известен, че имуноглобулините от клас IgG преминават плацентарната бариера, следователно ритуксимаб може да причини изчерпване на В-клетъчния пул в плода. По време и по време на 12 месеца след края на лечението с ритуксимаб, жените в детеродна възраст трябва да използват ефективни методи за контрацепция.

Категория действия на плод по FDA — ° С. (Изучаването на репродукцията при животни, разкри нежелани ефекти върху плода, и адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени не са притежавали, Въпреки това, потенциалните ползи, свързана с наркотици в бременна, може да оправдае използването му, независимо от възможния риск.)

неизвестен, Ритуксимаб се екскретира в кърмата при жените. Въпреки това, предвид факта, че, че имуноглобулините от клас IgG, циркулиращи в кръвта на майката, преминават в кърмата, Ритуксимаб не трябва да се дава на кърмещи майки.

Ритуксимаб – Странични ефекти

Фатални реакции на инфузия. Има съобщения за смъртни случаи по време на 24 h след инфузия на ритуксимаб. Тези летални случаи са следствие от развитието на комплекс от инфузионни реакции, включително хипоксия, белодробна инфилтрация, остър респираторен дистрес синдром, инфаркт на миокарда, камерно мъждене или кардиогенен шок. Около 80% фатални инфузионни реакции са наблюдавани по време на първата инфузия (см. "Инфузионни реакции» и «Предпазни мерки»).

Синдром на туморен лизис. Има съобщения за остра бъбречна недостатъчност, развити по време на лечение с ритуксимаб и изискващи диализа, има смъртни случаи (см. "Усложнения от страна на бъбреците» и «Предпазни мерки»).

Ритуксимаб индуцира бърз лизис на доброкачествени и злокачествени CD20-положителни клетки. Описва началото на симптомите, характерни за синдрома на туморен лизис (остра бъбречна недостатъчност, хиперкалиемия, хипокалцемия, хиперурикемия, гиперфосфатаземия), в рамките на 12-24 часа след първата инфузия на ритуксимаб.

Усложнения от страна на бъбреците. Ритуксимаб понякога се свързва с тежка бъбречна токсичност., включително остра бъбречна недостатъчност, изискваща диализа и в някои случаи водеща до смърт. Честотата на бъбречна токсичност е по-висока при пациенти с голям брой циркулиращи злокачествени лимфоцити и с високо туморно натоварване. (см. Синдром на туморен лизис), и при пациенти, които са били лекувани едновременно с цисплатин в клинични проучвания. Не се препоръчва комбинирането на цисплатин с ритуксимаб.. В случай на използване на такава комбинация е необходимо изключително внимание и внимателно наблюдение на пациентите за навременно откриване на повишаване на серумния креатинин или олигурия..

Тежки лигавични и кожни реакции . Описани са изразени реакции, понякога придружени от смърт, поради лечение с ритуксимаб (см. Предпазни мерки). Тези реакции включват паранеопластичен пемфигус (рядко заболяване, което се среща при пациенти със злокачествени новообразувания), Синдром на Стивънс-Джонсън, лихеноиден дерматит, везикулобулозен дерматит, токсична епидермална некролиза. Началото на тези реакции в отбелязаните случаи варира от 1 към 13 седмици след приложението на ритуксимаб. Пациенти с тежки кожни реакции не трябва да получават повече инфузии с ритуксимаб. (безопасността на повторното въвеждане на ритуксимаб при тази група пациенти не е оценена.).

Най-сериозните нежелани реакции, причинени от ритуксимаб, включва: инфузионни реакции, синдром на туморен лизис, лигавични и кожни реакции, реакции на свръхчувствителност, сърдечни аритмии, ангина пекторис, бъбречна недостатъчност. Най-честите инфузионни реакции и лимфопения.

Монотерапия ритуксимабом

В таблицата 1 данни за странични ефекти, са наблюдавани при пациенти, лекувани с ритуксимаб като монотерапия (N=356), при провеждане на нерандомизирани несравнителни проучвания. Повечето пациенти са получавали ритуксимаб в доза 375 мг / м² 1 веднъж седмично за 4 седмици. Сред тези пациенти, 39 имаше големи тумори (размер ≥10см) и 60 пациенти, който получи повече 1 курс на лечение с ритуксимаб. Страничните ефекти с най-голяма тежест са комбинирани в колоната като "3 и 4 тежест" според общите критерии за токсичност на Националния онкологичен институт.

Данни за странични ефекти, получени по време на клинични изпитвания, не може да се използва директно за сравнение с други клинични проучвания (т.. различни изследвания се провеждат с различен набор от условия), както и за прогнозиране на появата на странични ефекти в рутинната медицинска практика, тъй като състоянието на пациентите и други фактори могат да се различават от тези, че надделя в клиничните изпитвания. Въпреки това, информация за странични ефекти, опит в провеждането на клинични изпитвания, може да даде представа за относителния принос на самото вещество и други фактори за развитието на неблагоприятни ефекти при употреба на лекарства в популация.

Таблицата показва неблагоприятните ефекти, наблюдавани по време на клинични изпитвания при поне 5% пациенти за периода 12 месеца след терапия с ритуксимаб.

Странични ефекти, наблюдавани при клинични проучвания с терапия с ритуксимаб

Рискови фактори, свързани с повишена честота на страничните ефекти. Въведение 8 доза ритуксимаб 1 веднъж седмично доведе до увеличаване на честотата на нежеланите реакции 3 и 4 тежест до 70% (в сравнение с 57% когато се прилага 4 дози). Честотата на нежеланите лекарствени реакции 3 и 4 тежестта е сходна при пациентите, повторно лечение с ритуксимаб, в сравнение с първоначалното лечение (58 и 57% съответно).

При пациенти с високо туморно натоварване (размери на единични лезии ≥10 cm в диаметър) (N=39) в сравнение с пациенти с лезии <10 см (N=195) повишена е честотата на следните клинично значими нежелани реакции - коремна болка, анемия, затруднено дишане, хипотония, неутропения.

Инфузионни реакции (см. също Фатални реакции на инфузия и "Предпазни мерки"). При повечето пациенти по време на първата инфузия се отбелязва комплекс от симптоми на инфузията от лека до умерена тежест., състоящ се от треска и втрисане/треперене. Гаденето е друг често срещан симптом на инфузия., сърбеж, ангиоедем, астения, хипотония, главоболие, бронхоспазъм, дразнене в гърлото, ринит, копривна треска, обрив, повръщане, миалгия, виене на свят, хипертония. Обикновено, тези реакции се появяват в рамките на 30-120 минути след началото на първата инфузия и изчезват след забавяне или прекъсване на приложението на лекарството и провеждане на поддържащи мерки (вкл. в / при въвеждането на физиологичен разтвор, дифенхидрамин и парацетамол). При анализ на данните от приложението на ритуксимаб 356 пациенти, които получаваха седмично 1 инфузия по време на 4 (N=319) или 8 (N=37) седмици, честотата на такива реакции е най-висока по време на първата инфузия и възлиза на 77%, и с всяка следваща инфузия намаляваше: към 30% (4-я инфузия) и 14% (8-я инфузия).

Инфекциозни усложнения . Ритуксимаб води до изчерпване на В-клетъчния пул при 70-80% от пациентите и понижаване на нивата на серумния имуноглобулин при малък брой пациенти; лимфопения със средна продължителност 14 дни (диапазон от 1 към 588 дни). Честотата на инфекциите беше 31%: 19% - Бактериални инфекции, 10% - Viral, 1% - Гъбична, 6% - неизвестна етиология (тези проценти не трябва да се сумират, т.. Един отделен пациент може да има повече от един вид инфекция). Сериозни случаи (3-та и четвърта степен на тежест), включително сепсис, настъпили в 2% пациенти.

Хематологични нежелани събития. По време на клинични изпитвания при пациенти, лекувани с ритуксимаб, аз н 48% случаи са развили цитопения, вкл. лимфопения (40%), неутропения (6%), левкопения (4%), анемия (3%), тромбоцитопения (2%). Средната продължителност на лимфопенията е била 14 дни (диапазон от 1 към 588 дни), неутропения - 13 дни (диапазон от 2 към 116 дни). След лечение с ритуксимаб, 1 случай на преходна апластична анемия (аплазия само на еритроцитния зародиш) и 2 случай на хемолитична анемия.

Освен това, има ограничен брой постмаркетингови съобщения за продължителна панцитопения, хипоплазия на костния мозък и късна неутропения (определена като среща след 40 дни след последната инжекция с ритуксимаб) при пациенти с хематологични злокачествени заболявания.

Сърдечно-съдови нежелани събития. Сърдечносъдовите реакции от степен 3 и 4 включват хипотония. рядко, фатални случаи на сърдечна недостатъчност с развитие на симптоми седмици след началото на лечението с ритуксимаб.

Инфузията трябва да се преустанови, ако е сериозно, животозастрашаващи аритмии. Пациентите, които са развили клинично значима аритмия, трябва да се извършва сърдечен мониторинг по време и след следващите инфузии с ритуксимаб. При пациенти с предшестващи сърдечни заболявания, включително аритмия и ангина пекторис, възможна проява на тези симптоми по време на лечение с ритуксимаб, следователно те трябва да се наблюдават през целия период на инфузия и непосредствено след нея..

Белодробни симптоми. В клинични изпитвания са наблюдавани белодробни нежелани реакции при 135 пациенти (38%). Включени са най-честите респираторни нежелани реакции: усилване на кашлицата, ринит, бронхоспазъм, затруднено дишане, синузит. Както в клиничните проучвания, и при постмаркетинговите наблюдения има ограничен брой съобщения за облитериращ бронхиолит, присъства до 6 месец след инфузията с ритуксимаб, и ограничени съобщения за пневмонит (включително интерстициален пневмонит), присъства до 3 месец след инфузията с ритуксимаб (някои от изброените белодробни усложнения са били фатални). Безопасността от повторно започване или продължаване на лечението с ритуксимаб при пациенти с пневмонит или облитериращ бронхиолит не е известна..

Реактивиране на хепатит В. Съобщава се за реактивиране на вируса на хепатит B с развитие на фулминантен хепатит, чернодробна недостатъчност и смърт при няколко пациенти с хематологични злокачествени заболявания, лекувани с ритуксимаб. Повечето пациенти са получавали ритуксимаб в комбинация с химиотерапия.. Средното време до диагностициране на хепатит е приблизително 4 месеца след започване на инжекциите с ритуксимаб и приблизително 1 месеца след последната доза.

Пациентите с висок риск от инфекция с вируса на хепатит В трябва да бъдат изследвани за вируса преди започване на лечение с ритуксимаб. Носителите на вируса на хепатит B трябва да бъдат внимателно изследвани за признаци на активна инфекция и симптоми на хепатит по време и няколко месеца след терапия с ритуксимаб.. Ако пациентът развие вирусен хепатит, ритуксимаб и всяка съпътстваща химиотерапия трябва да се преустановят и да се назначи подходящо лечение, включително начална антивирусна терапия. Няма достатъчно данни, демонстриране на безопасността на възобновяване на лечението с ритуксимаб при пациенти, които са развили хепатит поради реактивиране на вируса на хепатит В.

Имунни/автоимунни нежелани реакции. Тези реакции са докладвани, как увеит, оптичен неврит при пациенти със системен васкулит, плеврит при пациенти с лупус-подобен синдром, серумна болест с полиартикуларен артрит и васкулит с обрив.

По-рядко наблюдавани нежелани реакции. В клинични проучвания, по-малко 5% и още 1% наблюдаваните пациенти са имали следните нежелани реакции (не е установена причинно-следствена връзка с предписването на ритуксимаб) - възбуда, анорексия, артрит, конюктивит, депресия, диспепсия, Рай, хиперкинезия, хипертония, гипестезия, gipoglikemiâ, болка на мястото на инжектиране, безсъние, нарушение на сълзене, физическо неразположение, раздразнителност, неврити, невропатия, парестезия, сънливост, световъртеж, поднормено тегло.

Ритуксимаб – Сътрудничество

Когато други моноклонални антитела се прилагат за диагностични цели на пациенти, имащи антитела срещу миши протеини или антихимерни антитела, могат да развият алергични реакции или реакции на свръхчувствителност.

Когато се прилага с циклофосфамид, доксорубицин, Винкристин, преднизолон - не е отбелязано повишаване на честотата на токсични ефекти. PM, депресиращо костно Мозъчен кръвта, увеличи риска от миелосупресия.

Ритуксимаб – Свръх доза

Няма случаи на предозиране при клинични проучвания при хора.. Въпреки това, единични дози над 500 мг / м² Ние не са проучвани.

Дозиране и приложение

Б /. Концентратът е предварително разреден в бутилка за инфузия (пакет) стерилен, непирогенен 0,9% воден разтвор на натриев хлорид или 5% воден разтвор на глюкоза до концентрация 1-4 mg / ml; прилага се капково при доза 375 мг / м² повърхността на тялото 1 веднъж седмично за 4 седмици; начална скорост на инфузия при първата инжекция 50 mg/h с постепенно увеличаване с 50 mg/h всеки 30 м (максимална скорост 400 мг / ч); в следващите процедури можете да започнете със скорост 100 mg/h и го увеличете с 100 mg/h всеки 30 мин. до макс (400 мг / ч).

Ритуксимаб – Предпазни мерки

Инфузиите са възможни само в болница под строг контрол на онколог или хематолог, опит в такова лечение, в същото време трябва да е готово всичко необходимо за пълното провеждане на мерки за реанимация. Поради риск от развитие на хипотония се препоръчва спиране на антихипертензивните лекарства за 12 h преди и по време на инфузията. Режимите на инфузия трябва да се спазват стриктно, i.v. струйно или болус приложение е неприемливо.

За да се предотврати развитието на "синдром на освобождаване на цитокини" 30-60 минути преди всяка процедура е необходима премедикация: болкоуспокояващо/антипиретик (например парацетамол) и антихистамин (дифенхидрамин и др.) средства, и при повишен риск от алергични реакции - кортикостероиди. Леките или умерени реакции могат да бъдат елиминирани чрез намаляване на скоростта на приложение., което може да се увеличи отново след изчезване на симптомите. В повечето случаи пациентите с нежелани реакции, без опасност за живота, пълен курс на лечение с ритуксимаб.

Синдром на туморен лизис. Наблюдавани са отделни случаи на фатален изход във връзка с развитието на този синдром при пациенти, лекувани с ритуксимаб. Рискът от развитие на синдрома е по-висок при пациенти с голям брой циркулиращи злокачествени лимфоцити. (≥25000 клетки/mm²) или високо туморно натоварване. Пациентите с риск от синдром на туморен лизис трябва да вземат превантивни мерки. (внимателно наблюдение, провеждане на подходящ лабораторен мониторинг, вкл. мониториране на бъбречната функция и електролитния баланс, с развитието на симптоми на бърз туморен лизис - подходяща лекарствена терапия, корекция на електролитни нарушения, диализа). В ограничен брой случаи, след пълно отзвучаване на симптомите, терапията с ритуксимаб е продължена в комбинация с профилактика на синдрома на бърз туморен лизис..

Трябва да се внимава (при първата инжекция - по-ниска скорост на инфузия, внимателно наблюдение) при пациенти с единични туморни огнища по-големи от 10 cm в диаметър или с циркулиращи злокачествени клетки ≥25 000 клетки/mm³ поради повишена честота на тежки нежелани реакции. Поради високия риск от "синдром на освобождаване на цитокини" при пациенти с анамнеза за белодробна недостатъчност и с туморна инфилтрация на белите дробове, назначаването е възможно при условия на внимателно наблюдение и само ако други методи на лечение са неефективни.. С развитието на "синдрома на освобождаване на цитокини" инфузията трябва да се спре незабавно и да се започне интензивна симптоматична терапия..

Използвайте с повишено внимание при пациенти с неутропения (по-малко 1500 клетки 1 л) и тромбоцитопения (по-малко 75000 клетки 1 л); по време на курса е необходимо редовно проследяване на клетъчния състав на периферната кръв.

Имунизация. Безопасност на имунизацията с всяка ваксина, особено живи вирусни ваксини, след лечение с ритуксимаб не е оценено. Способността да се даде първичен или анамнестичен хуморален отговор към всяка ваксина също не е проучена..