KORAKSAN

Active материал: Ivabradin
Когато ATH: C01EB17
CCF: Антиангинозният наркотици. Селективный ингибитор If-каналов синусового узла
МКБ-10 кодове (свидетелство): i20
Когато CSF: 01.12.06
Производител: Les Козметикс Servier (Франция)

Доза от, състав и опаковка

Хапчета, покрит портокалово розов цвят, Овал, лещовиден, с насечками с двух боковых сторон и гравировкой на двух сторонах (от една страна, – фирмено лого, още – фигура “5”).

Помощни вещества: лактоза монохидрат, магнезиев стеарат, царевично нишесте, малтодекстрин, Силициев диоксид, безводен, gipromelloza, Титанов диоксид (E171), макрогол 6000, глицерол, жълт железен оксид (E172), червен железен оксид (E172).

14 PC. – блистери (1) – опаковки картон.
14 PC. – блистери (2) – опаковки картон.
14 PC. – блистери (4) – опаковки картон.

Хапчета, покрит портокалово розов цвят, триъгълни, с гравировкой на двух сторонах (от една страна, – фирмено лого, още – число “7.5”).

Помощни вещества: лактоза монохидрат, магнезиев стеарат, царевично нишесте, малтодекстрин, Силициев диоксид, безводен, gipromelloza, Титанов диоксид (E171), макрогол 6000, глицерол, жълт железен оксид (E172), червен железен оксид (E172).

14 PC. – блистери (1) – опаковки картон.
14 PC. – блистери (2) – опаковки картон.
14 PC. – блистери (4) – опаковки картон.

Фармакологично действие

Антиангинозният наркотици. Механизм действия заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.

Влияние на сердечную деятельность специфично для синусового узла, не затрагивает время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда. Процессы реполяризации желудочков остаются без изменения.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ihканалами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (напр, быстрая смена яркости) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает так называемый феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно проходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля.

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является его способность дозозависимого снижения ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта), что снижает риск развития тяжелой, плохо переносимой брадикардии (HR-малко 40 ф. / мин).

При назначении препарата в рекомендуемых дозах урежение ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость (не вызывает отрицательный инотропный эффект) или процесс реполяризации желудочков. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT. В специальных исследованиях с участием более 100 пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса 30-45%) было продемонстрировано, что ивабрадин не влияет на сократимость миокарда.

Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была продемонстрирована в 4 двойно-сляпо, рандомизированных исследованиях (2 плацебо-контролируемых исследования и 2 сравнительных исследования с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях участвовало 3222 пациента с хронической стабильной стенокардией, от които 2168 получали ивабрадин.

Установен, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут оказывал благоприятное влияние на все показатели нагрузочных проб уже через 3-4 седмици на терапия. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 пъти / ден. По-специално, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг 7.5 мг 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин уже через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 пъти / ден, при этом после дополнительного 3-месячного приема ивабрадина в дозе 7.5 мг 2 раза/сут отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунда. В данном исследовании антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 и по-възрастни. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг 7.5 мг 2 раза/сут отмечалась в указанных исследованиях в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм ниже изолинии), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозирования с применением ивабрадина 2 раза/сут позволял обеспечить равную эффективность на протяжении 24 не.

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 725 пациентов не показало какой-либо дополнительной эффективности ивабрадина при присоединении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (през 12 часа след поглъщането), в то время как на пике активности (през 3-4 часа след поглъщането) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана. В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития фармакологической толерантности отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома отмены не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на величину АД и ОПСС было незначительным и клинически не выраженным.

Устойчивое снижение ЧСС было продемонстрировано у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 година (n=713). Никакого влияния на метаболизм глюкозы или липидов при этом не наблюдалось.

При пациенти с диабет (n=457) ивабрадин демонстрирует эффективность и безопасность, как и у других, сопоставимых по численности, групп пациентов.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ивабрадина является линейной при дозах от 0.5 към 24 мг.

Ивабрадин очень хорошо растворяется в воде (>10 мг / мл). Молекула ивабрадина представляется собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии (по данным исследований in vivo). Установен, что у человека основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

Абсорбция

После приема препарата внутрь ивабрадин быстро высвобождается из таблеток, а затем быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ.

° С_макс постигнати плазмени нива след 1.5 ч после приема внутрь натощак. Бионаличността е приблизително 40%, что обусловлено эффектом “първо преминаване” през черния дроб.

Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и повышает концентрацию в плазме крови с 20% към 30%. Для уменьшения межиндивидуальной вариабельности препарат рекомендуется принимать во время еды.

Разпределение

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%.V_д е за 100 л. ° С_SS^максв плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза/сут составляет приблизительно 22 нг / мл (CV=29%). Средна C_SS в плазмата е 10 нг / мл.

Метаболизъм

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления в присутствии изофермента CYP3А4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S18982), его часть составляет 40% дозы исходного соединения и характеризуется аналогичными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии CYP3A4.

Ивабрадин обладает низким сродством к CYP3A4, при этом каких-либо признаков индукции или ингибирования фермента не отмечается. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин изменяет метаболизм или концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови. От друга страна, комбинированное применение сильных ингибиторов или индукторов изоферментов системы цитохрома Р450 может значительно повлиять на концентрации ивабрадина в плазме крови.

Дедукция

т_1/2 ивабрадина составляет в среднем приблизительно 2 не (70-75% AUC) и эффективный T_1/2 е 11 не. Общият клирънс – около 400 мл / мин, Бъбрек – около 70 мл / мин. Выведение метаболитов и незначительных количеств неизмененного вещества происходит с одинаковой скоростью почками и через ЖКТ. Около 4% принятой внутрь дозы выводится с мочой.

Фармакокинетика при специални клинични ситуации

Такие фармакокинетические параметры как AUC и величина С_макс в плазме крови не имели существенных различий у пациентов старше 65 години, старши 75 лет и общей популяции.

Влияние почечной недостаточности (Когато QC от 15 към 60 мл / мин) на кинетику ивабрадина минимально.

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-7 точки на Child-Pugh) AUC ивабрадина и его активного метаболита на 20% по-добре, чем при нормальной функции печени.

Количество данных для пациентов с умеренной (7-9 точки на Child-Pugh) печеночной недостаточностью не позволяет сделать заключение о применении ивабрадина у данной группы пациентов. Клинические данные по применению ивабрадина у больных с тяжелой (още 9 точки на Child-Pugh) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют.

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС имеет прямую пропорциональную зависимость от увеличения в плазме крови концентраций ивабрадина и активного метаболита S18982 при уровнях дозирования вплоть до 15-20 мг 2 пъти / ден. При применении препарата в более высоких дозах замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости с концентрациями ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению эффекта плато. Высокий уровень концентрации ивабрадина, которого можно достичь при комбинации препарата с сильными ингибиторами CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС, однако этот риск снижается при комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Свидетелство

— лечение стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов.

Режим на дозиране

Терапия препаратом Кораксан^® рекомендована в качестве альтернативной для симптоматического лечения стабильной стенокардии у больных с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов.

Таблетки Кораксана^® предназначены для приема внутрь 2 раза/сут утром и вечером во время еды.

Средняя рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан^® е 10 мг / ден (1 етикет. 5 мг 2 пъти / ден). В зависимости от терапевтического эффекта через 3–4 недели применения препарата доза может быть повышена до 15 мг / ден (1 етикет. 7.5 мг 2 пъти / ден).

Если на фоне терапии величина ЧСС снижается до значений менее 50 уд./мин или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией (като замайване, усталость или артериальная гипотензия), необходимо подобрать более низкую дозу препарата. Если при снижении дозы Кораксана^® величина ЧСС не нормализуется и остается на уровне менее 50 ф. / мин, лекарството трябва да се преустанови.

Применение Кораксана^® аз н пациенти 75 и по-възрастни изучалось у ограниченного количества пациентов, поэтому для данной возрастной группы рекомендуется начинать лечение с начальной дозы 2.5 мг (1/2 етикет. от 5 мг) 2 пъти / ден. В дальнейшем возможно увеличение суточной дозы в зависимости от состояния пациента.

Аз Н пациентов с нарушениями функции почек при CC > 15 мл / мин рекомендуется обычный режим дозирования.

Из-за недостатка клинических данных при CC < 15 мл / мин лекарството трябва да се прилага с повишено внимание.

Не требуется какого-либо изменения режима дозирования препарата при лека чернодробна недостатъчност. Следует соблюдать осторожность при умерена чернодробна недостатъчност. При тежка чернодробна недостатъчност прием препарата противопоказан, поскольку у данной группы пациентов исследования не проводились.

Страничен ефект

При изучении Кораксана^® в клинических исследованиях II-III фазы было обследовано приблизительно 5000 пациенти. Кораксан^® получали более 2900 пациенти.

От страна на органа на зрението: Често (>1/10) – феномен изменения световосприятия (фотопсия), отмечался у 14.5% пациентов и описывался как проходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Обикновено, подобные явления инициировались резким изменением интенсивности освещения. Главно, фотопсия появлялась в первые 2 месяца лечения с последующим повторением и имела слабо или умеренно выраженную интенсивность. Появление фотопсии прекращалось как после завершения терапии, Така, В повечето случаи (77.5%), и в период ее проведения. Только у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от лечения или изменения обычного распорядка дня. Често (>1/100, <1/10) – неяснотата на изглед.

Сърдечно-съдова система: често (>1/100, <1/10) – брадикардия (3.3% пациенти, особено в първите 2-3 месеца на терапия; аз н 0.5% пациентов развивалась тяжелая брадикардия с ЧСС ниже или эквивалентной 40 ф. / мин), AV блок I степен, камерна екстрасистолия бийтове; понякога (>1/1000, <1/100) – сърдечен пулс, камерна и суправентрикуларна тахикардия. Нижеперечисленные состояния, выявленные в процессе клинических исследований, возникали с одинаковой частотой как в группе пациентов, получающих ивабрадин, так и в группе сравнения, что предполагает связь с заболеванием как таковым, а не с приемом ивабрадина: Синусова аритмия, нестабилна стенокардия, ухудшение течения стенокардии, предсърдно мъждене, миокардна исхемия, инфаркт миокарда и желудочковая тахикардия.

От храносмилателната система: понякога (>1/1000, <1/100) – гадене, запек, диария.

От тялото като цяло: често (>1/100, <1/10) – главоболие (особенно в первый месяц терапии), виене на свят, возможно связанное с брадикардией; понякога (>1/1000, <1/100) – головокружение, задух, мускулни крампи.

От лабораторните параметри: понякога(>1/1000, <1/100) – гиперурикемия, eozinofilija, повышение уровня креатинина в плазме крови.

Противопоказания

— ЧСС в покое ниже 60 ф. / мин (преди началото на лечението);

-Кардиогенен шок;

- Остър миокарден инфаркт;

- Тежка хипотония (систолното BP-долу 90 мм живачен стълб. и диастолическое АД ниже 50 мм живачен стълб.);

- Тежко чернодробно увреждане (още 9 точки на Child-Pugh);

-SSSU;

- синоатриална блокада;

— хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA (поради липсата на достатъчно клинични данни);

— наличие искусственного водителя ритма;

- Нестабилна стенокардия;

— AV-блокада III степени;

— одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, йозамицин, телитромицин), ХИВ протеазни инхибитори (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон;

— повышенная чувствительность к ивабрадину или любому компоненту препарата.

Бременност и кърмене

Кораксан^® противопоказан по време на бременност. На данный момент отсутствуют какие-либо данные, относящиеся к применению Кораксана^® при бременни жени. АЗ Н експериментален научни изследвания на репродуктивную функцию у животных были продемонстрированы эмбриотоксичные и тератогенные эффекты препарата. Потенциальный риск влияния на репродуктивную функцию у человека не установлен.

АЗ Н експериментален научни изследвания намерено, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. В этой связи применение Кораксана^® кърмене (кърмене) противопоказано.

Внимание

Кораксан^® не эффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий. Его эффективность падает на фоне развития тахиаритмии (напр, желудочковой или наджелудочковой тахикардии).

Кораксан^® не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмии) или другими типами аритмий, связанных с функцией синусового узла.

При терапии Кораксаном^® рекомендуется проводить регулярный контроль состояния пациента на предмет развития фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (напр, при осложненной стенокардии, выраженном сердцебиении, Аритмията) следует регулярно контролировать ЭКГ.

Кораксан^® не рекомендуют назначать пациентам с АV-блокадой II степени.

Применение Кораксана^® совместно с блокаторами кальциевых каналов, докато приемате наркотици (верапамил или дилтиазем), не рекомендовано.

При применении Кораксана^® с нитратами, блокаторами кальциевых каналов — производными дигидропиридинового ряда (такими как амлодипин) никакого влияния на безопасность и эффективность терапии выявлено не было.

Перед назначением Кораксана^® пациент должен быть обследован на наличие хронической сердечной недостаточности. При наличии хронической сердечной недостаточности III и IV функционального класса по классификация NYHA Кораксан^® противопоказан из-за отсутствия достаточных данных об эффективности и безопасности применения препарата. Из-за недостаточного количества обследованных пациентов препарат следует назначать с осторожностью при асимптоматической дисфункции левого желудочка и при хронической сердечной недостаточности II функционального класса по классификации NYHA.

Не рекомендуется назначать препарат сразу после перенесенного инсульта, т.. отсутствуют данные по его применению в данный период.

Кораксан^® действует на функцию сетчатки глаза. В настоящее время нет каких-либо доказательств токсичного действия ивабрадина на сетчатку, и последствия длительного применения Кораксана^® в отношении сетчатки на сегодняшний день не известны. При возникновении не описанных в инструкции нарушений зрительных функций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема Кораксана^®. Препарат следует принимать с осторожностью пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки.

В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы и галактозы прием препарата Кораксан^® Не се препоръчва.

Из-за недостаточного количества клинических данных Кораксан^® следует назначать с осторожностью пациентам с мягкой и умеренной степенью артериальной гипотензии.

При употреблении грейпфрутового сока на фоне применения Кораксана^® отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 пъти. В период терапии ивабрадином прием грейпфрутового сока и препаратов зверобоя продырявленного должен быть сведен до минимума.

Нет доказательств риска развития брадикардии на фоне приема Кораксана^® при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Въпреки това, из-за отсутствия достаточного количества данных при возможности следует отсрочить кардиоверсию, а прием Кораксана^® трябва да спрете за 24 ч до ее проведения.

Използвайте по педиатрия

Препарат Кораксан^® не рекомендуется применять у деца и юноши на възраст под 18 години, поскольку эффективность и безопасность его применения у данной возрастной группы не изучалась.

Ефекти върху способността за шофиране и механизми за управление на

Доказано е,, что в основном применение Кораксана^® не влияет на способность к управлению автомобилем, но в связи с возможностью появления фотопсии пациенту следует проявлять осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, изискващи висока степен на психомоторните реакции.

Свръх доза

Симптоми: тяжелая продолжительная брадикардия, плохо переносимая пациентами.

Лечение: тяжелой брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с неблагоприятными изменениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков (изопреналин). При необходимости следует рассмотреть возможность временной установки искусственного водителя ритма.

Лекарствени взаимодействия

При совместном применении с препаратом Кораксан^® наркотици, увеличи интервалът QT (хинидин, dizopiramid, бепридил, соталол, iʙutilid, амиодарон, pimozid, ципразидон, sertïndol, mefloxin, galofantrin, пентамидин, цизаприд, эритромицин в/в), возможно усиление урежения ЧСС, поэтому при необходимости совместного назначения следует проводить тщательный контроль состояния сердечно-сосудистой системы (такие комбинации не рекомендуются).

Ивабрадин метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного изофермента. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов изофермента CYP3A4. В то же время ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 вступают во взаимодействие с ивабрадином и влияют на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Установено е,, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают концентрацию ивабрадина в плазме. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови повышает риск развития выраженной брадикардии.

Одновременное применение с сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол 200 мг 1 време / ден), итраконазол), антибиотики макролиды (кларитромицин, эритромицин пероральный, йозамицин /1 ж 2 раза/сут/, телитромицин), HIV протеазни инхибитори (нелфинавир, ритонавир), нефазодон повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 време (такива комбинации са противопоказани).

Комбинированное применение ивабрадина и средств, урежающих ЧСС, дилтиазема или верапамила хорошо переносилось пациентами и сопровождалось повышением концентрации ивабрадина в 2-3 пъти, при этом дополнительное урежение ЧСС составляло примерно 5 ф. / мин (тази комбинация не се препоръчва).

Одновременное применение Кораксана^® и ингибиторов CYP3A4 умеренного действия (напр, flukonazola) может привести к значительному урежению ЧСС (прием Кораксана^® трябва да започне с доза 2.5 мг 2 пъти / ден, а при ЧСС менее 60 уд./мин необходим тщательный врачебный контроль.

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, барбитурати, фенитоин и растительные препараты, съдържащи Hypericum perforatum (Жълт кантарион), при совместном применении с Кораксаном^® могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать применения препарата в более высокой дозе.

При совместном применении было продемонстрировано отсутствие клинически выраженного эффекта на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина следующих лекарственных средств: инхибитори на протонната помпа (омепразол, ланзопразол), ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (силденафил), HMG-CoA редуктазни инхибитори (симвастатин), блокери на калциевите канали – производных дигидропиридинового ряда (амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина. Показани, что ивабрадин не оказывает клинически выраженного эффекта на фармакокинетику симвастатина, амлодипин, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

В пилотном исследовании III фазы применение указанных ниже лекарственных средств не имело специальных ограничений, в связи с чем они могут назначаться в комбинации с ивабрадином без особых мер предосторожности: АСЕ инхибитори, ангиотензин II рецепторни антагонисти, диуретик, нитраты короткого и пролонгированного действия, HMG-CoA редуктаза, фибрати, protonovogo помпа инхибитори, орални хипогликемични, ацетилсалициловая кислота и других антитромботические средства.

Условия за доставка на аптеки

Препаратът е достъпно на лекарско предписание.

Условия и срокове

Лекарството трябва да се съхранява на място, недостъпно за деца. Няма специални условия на съхранение изисква. Срок на годност – 3 година. Да не се използва след изтичане срока на годност, на опаковката.