ÈKSELON

Active материал: Ривастигмин
Когато ATH: N06DA03
CCF: Селективен инхибитор на ацетилхолинестераза мозъка. Лекарство за лечение на деменция
МКБ-10 кодове (свидетелство): F00, G30
Когато CSF: 02.13.01
Производител: Novartis Pharma AG (Швейцария)

Доза от, състав и опаковка

Трансдермальная терапевтическая система (TST) с контактната повърхност 5 см², кръгъл, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, надпечатвате “AMCX” на подложке пластыря.

Помощни вещества: Д,L-а-токоферол, поли(ʙutilmetakrilat, metilmetakrilat), акриловый сополимер.

Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, Dimethicone (силиконовое масло 12.500 cSt), Д,L-а-токоферол.

1 PC. – пакетики из многослойного ламината (3) – опаковки картон.
1 PC. – пакетики из многослойного ламината (7) – опаковки картон.
1 PC. – пакетики из многослойного ламината (30) – опаковки картон.

Трансдермальная терапевтическая система (TST) с контактната повърхност 10 см², кръгъл, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, надпечатвате “BHDI” на подложке пластыря.

Помощни вещества: Д,L-а-токоферол, поли(ʙutilmetakrilat, metilmetakrilat), акриловый сополимер.

Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, Dimethicone (силиконовое масло 12.500 cSt), Д,L-а-токоферол.

1 PC. – пакетики из многослойного ламината (3) – опаковки картон.
1 PC. – пакетики из многослойного ламината (7) – опаковки картон.
1 PC. – пакетики из многослойного ламината (30) – опаковки картон.

Фармакологично действие

Инхибитор на холинестераза. Ривастигмин, являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает нейротрансмиссию. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе и, по този начин, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, по-специално, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Освен това, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента.

У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (CSF) снижается приблизительно на 40% по време на първото 1.5 не. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 не. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 3.6 не.

У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 мг 2 пъти / ден (максималната доза). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; ривастигмин в дозе 6 мг 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата сохранялся на протяжении 12 месечно лечение (максимальный изученный период).

Были показаны статистически значимые корреляции между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Применение Экселона^® в форме ТТС у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10-20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, Mini Mental State Examination, MMSE) приводит к значимому улучшению когнитивных функций (вкл. внимание, памет, казвам), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (таких как ажитация, сълзливост, иллюзии, халюцинации).

Фармакокинетика

Абсорбция

Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон^®, происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0.5-1 не. ° С_макс постигнато чрез 10-16 не. След достигане на C_макс концентрация медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС.

° С_SS ривастигмина после замены использованной ТТС Экселон^® на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 м, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон^® не начинает преобладать над элиминацией. После этого плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 не. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% от максималното, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон^® в доза от 4.6 мг/24 ч до 9.5 mg/24 h. Въпреки, что экспозиция (° С_макс и AUC ) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозы ТТС Экселон^®.

При увеличении дозы из ТТС с 4.6 мг/24 ч до 9.5 мг/24 ч отмечалось увеличение AUC ривастигмина в 2.6 време.

Относительная разница между C_макс и С_мин ривастигмина (индекс колебания, ИК) при применении ТТС Экселон^®, находилась в пределах от 0.58 към 0.77, что значительно меньше, чем при пероральном применении (ИК от 3.96 към 6.24).

Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 ч из ТТС Экселон^® (доза в мг/24 ч), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 не).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон^® и капсул для приема внутрь межпопуляционная вариабельносгь C_макс и AUC_{0-24 не} ривастигмина составляла 43% и 49% для ТТС Экселон^® и 74% и 103% для капсул соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность C_макс и AUC_{0-24 не} ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была также значительно ниже для ТТС Экселон^® по сравнению с капсулами для перорального приема: 45% и 43% для ТТС и 71% и 73% для капсул соответственно.

У пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера и массой тела 65 кг C_SS ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с пациентами с массой тела 35 килограма; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение C_SS около 2 пъти. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.

Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон^® в течение 24-часового периода аппликации пластыря на кожу (около 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC_∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при аппликации ТТС на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо. При недоступности вышеперечисленных участков тела, возможно наклеивание на область живота и бедра, однако врач должен учитывать, что AUC ривастигмина при этом снижается примерно на 20-30%.

Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов деменцией при болезни Альцгеймера. Однако плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон^® Това е по-висока, чем в первые сутки.

Разпределение

Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (около 40%), лесно прониква през ВВВ. В Кажущийся_д е 8- 2.7 л / кг

Метаболизъм

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с T_1/2 из плазмы крови около 3.4 часа след отстраняване на пластира. Премахване на ограниченията върху степента на абсорбция на ривастигмин (flip-flop кинетика), което обяснява увеличението на T_1/2 след прилагане на TTS Exelon^® (3.4 не) в сравнение с устната и / или приложение (1.4 и 1.7 Н, съответно) продукт. Ривастигмин метаболизъм става предимно чрез хидролиза на холинестераза за образуване на метаболит dekarbamilirovannogo, ин витро, което прави минимална способност за инхибиране на ацетилхолинестераза (<10%). В съответствие с данните, В ин витро и ин експериментални изследвания, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после в/в введения в дозе 0.2 мг и снижается до 70 л/ч после в/в введения 2.7 мг, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.

Соотношение AUС_∞ метаболита к исходному веществу составляло 0.7 для ТТС против 3.5 при орално приложение, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма.

Выведения

Ривастигмин выводится, главно, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. През 24 ч после приема выводится более 90% доза. Тъй изпражнения, получени по-малко 1% доза.

Фармакокинетика при специални клинични ситуации

У пациентов пожилого возраста с болезнью Альцгеймера при применении ТТС Экселон^® не было выявлено изменений биодоступности, свързани с възрастта.

Изучение применения ТТС Экселон^®, у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с легко и умеренно выраженными печеночными нарушениями после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_макс около 60% и AUC более чем в 2 кратно в сравнение със здрави индивиди.

Изучение применения ТТС Экселон^®, у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

У пациентов с болезнью Альцгеймера и умеренно выраженными нарушениями функции почек после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_макс и AUC более чем в 2 кратно в сравнение със здрави индивиди; однако у больных с болезнью Альцгеймера и тяжелыми нарушениями функции почек изменений C_макс и AUC се наблюдава.

Свидетелство

— слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (вероятная болезнь Альцгеймера, Болестта на Алцхаймер).

Режим на дозиране

Терапию препаратом Экселон^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа.

Количество содержащегося и высвобождающегося ривастигмина в зависимости от дозировки ТТС Экселон^® представлено в таблице.

Началната доза. Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4.6 mg/24 h 1 време / ден.

След 4 седмици от лечението, с добра издръжливост, доза препарата может быть увеличена путем применения ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h.

Поддерживающаяся доза. Для продолжительного лечения при наличии терапевтической эффективности у пациента рекомендуется применение ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h.

У некоторых пациентов для достижения терапевтического эффекта может потребоваться повышение дозы препарата.

Следует временно прекратить терапию препаратом в случае возникновения нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (вкл. треперене) до их разрешения. Если перерыв в применении препарата составил несколько дней и более, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон^® TST 4.6 mg/24 h) для уменьшения риска возобновления побочных реакций (напр, тяжелой рвоты).

Если нежелательные явления сохраняются, суточную дозу препарата следует снизить до предыдущей хорошо переносимой дозы.

Пациентите, которые получали лечение ривастигмином в форме капсул или раствора для приема внутрь, можно перевести на лечение ТТС Экселон^®, следующим образом.

Пациентите, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе менее 6 мг / ден, лечение следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4.6 mg/24 h.

Пациентите, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе 6-12 мг / ден, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h.

Лечение ТТС Экселон^® рекомендуется начинать на следующий день после применения последней пероральной дозы ривастигмина.

Аз Н пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекции режима дозирования ТТС Экселон^® не е задължително.

Страничен ефект

Общая частота развития нежелательных явлений на фоне терапии ТТС Экселон^® (50.5%) Това е по-ниска в сравнение с перорална терапия с капсули в дневна доза от 3-12 мг (63.3%) (за сравнение, в плацебо групата инфлацията е била 46%).

Често Ние наблюдавахме реакцията на храносмилателната система. Гадене (7.2%) и повръщане (6.2%) наблюдава много по-рядко при използване на Exelon трансдермален^® 9.5 мг / 24 часа в сравнение с капсули за орално прилагане, 23.1% и 17.0% съответно (плацебо същите цифри са 5.0% и 3.3%).

Честотата на нежеланите реакции при пациенти (291 мъж) с деменция от типа на Алцхаймер, лекувани с Exelon трансдермален^® (всички дози), Тя се определя, както следва: Често (≥1 / 10), често (≥ 1/100, ≤ 1/10), понякога (≥1 / 1000, ≤1 / 100).

От отделителната система: често – инфекция на пикочните пътища.

Метаболизъм: често – анорексия.

CNS: често – безпокойство, депресия, делир, главоболие, припадък; рядко – екстрапирамидни нарушения.

Сърдечно-съдова система: понякога – брадикардия, мозъчно-съдови инциденти.

От храносмилателната система: често – гадене, повръщане, диария, диспепсия, болка в корема; понякога – язвенное поражение желудка.

Дерматологични реакции: често – обрив.

Со стороны организма в целом и реакции в месте прикрепления ТТС: често – еритема, отек и зуд, раздразнение, воспаление в месте аппликации, умора, астения, треска, отслабване.

В клинических исследованиях при применении препарата в дозах более 9.5 мг/24 ч следующие нежелательные реакции отмечались значительно чаще, чем в группах ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч и плацебо: виене на свят, безсъние, възбуждане, понижен апетит, Предсърдното мъждене, сърдечна недостатъчност (возможно связанные с повышением дозы). Частота этих нежелательных реакций на фоне терапии ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч была сходной с таковой в группе плацебо.

Следующие побочные реакции, наблюдались только при лечении капсулами или раствором Экселон^® для приема внутрь и не были зарегистрированы при применении ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h: виене на свят (Често), възбуждане, сънливост, общо неразположение, треперене, объркване, увеличава изпотяването (често), безсъние, случайно падане, повышение показателей печеночной активности (понякога), гърчове, язвенное поражение двенадцатиперстной кишки, ангина, инфаркт на миокарда (рядко), Аритмията (напр, AV блокада, Предсърдното мъждене, тахикардия), повишено кръвно налягане, панкреатит, стомашно-чревно кървене, халюцинации (рядко); в някои случаи – тяжелая рвота, приводящая к разрыву пищевода (С неизвестна честота).

Дерматологични реакции

При применении ТТС Экселон^® наиболее часто отмечалось покраснение кожи (еритема) в месте аппликации, обычно исчезающее у большинства пациентов в течение 24 не. В клинических исследованиях при применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч отмечалось легкое (21.8%), умерен (12.5%), выраженное (6.5%) еритема, зуд легкой (11.9%), умеренной (7.3%) и выраженной (5%) градуса.

На фоне терапии ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч зуд и эритема наблюдались у 1.7% и 1.1% пациенти, съответно. Большинство кожных реакций развивались только в области аппликации ТТС. При применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч прекращение лечения препаратом из-за развития дерматологических реакций отмечалось только в 2.4% случаи.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к ривастигмину и другим компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к другим производным карбамата.

ОТ предпазливост следует применять ривастигмин (как и другие холиномиметические средства) у пациентов с СССУ или нарушениями проводимости (синоатриална блокада, AV блокада).

Холинергична стимулация може да повиши секрецията на солна киселина в стомаха, приводить к усилению обструкции мочевыводящих путей и обострению судорожного синдрома, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении ривастигмина больным, предрасположенным к этим состояниям.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.

С осторожностью следует проводить подбор дозы препарата при превышении дозы ривастигмина (ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h) у пациентов с массой тела менее 50 килограма (в таких случаях отмечалось более частое развитие нежелательных реакций и возникала необходимость прекращения терапии) и у пациентов с выраженными нарушениями функции печени (т.. возможно более частое развитие нежелательных реакций).

Бременност и кърмене

Безопасность применения ривастигмина при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

неизвестен, выделяется ли ривастигмин с грудным молоком у человека. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от грудного вскармливания.

АЗ Н експериментални изследвания шоута, что ривастигмин не обладает тератогенными свойствами.

Внимание

Частота развития и тяжесть побочных эффектов обычно повышается при увеличении дозы ривастигмина, особенно в период изменения дозы.

Выраженность таких нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы, като гадене и повръщане, наблюдающихся в начале лечения или при повышении дозы препарата, может уменьшаться при снижении дозы ривастигмина. Если терапия Экселоном^® прерывается на несколько дней, следует опять начинать титрование с ТТС Экселон^® 4.6mg/24 h.

Поскольку у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапии ингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, может отмечаться снижение массы тела, во время терапии ТТС Экселон^® необходимо контролировать массу тела больных.

Използвайте по педиатрия

Применение ривастигмина у детей не изучалось, така, не рекомендуется назначать препарат деца и юноши на възраст под 18 години.

Ефекти върху способността за шофиране и механизми за управление на

Пациентите, получавших терапию ривастигмином, возможно развитие головокружения и бессонницы, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Способность пациента с деменцией, получающего лечение препаратом, управлять автотранспортом и/или работать с механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

Свръх доза

Симптоми: случайная передозировка препарата в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение ривастигмином. При передозировке отмечались тошнота, повръщане, диария, изразен АД, халюцинации. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на ЧСС, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 мг; после консервативного лечения через 24 ч наблюдалось полное выздоровление.

Данных о передозировке при применении ТТС Экселон^® не.

Лечение: поскольку T_1/2 ривастигмина из плазмы составляет около 3.4 не, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 не, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять ТТС Экселон^® по време на последващото 24 не. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других нежелательных явлений при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.

При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0.03 мг/кг в/в; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.

Лекарствени взаимодействия

Специального изучения взаимодействия ТТС Экселон^® с другими лекарственными средствами не проводилось.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм ривастигмина при участии основных изоферментов цитохрома Р450 происходит в минимальной степени. По този начин, фармакокинетического взаимодействия ривастигмина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данных ферментов, не предвидится.

У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином и дигоксином, varfarinom, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение протромбинового времени при назначении ривастигмина не изменялось. При одновременном применении ривастигмина и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.

Одновременное применение ривастигмина с такими часто применяющимися препаратами, как антациды, антиеметици, орални хипогликемични медикаменти, антигипертензивные средства центрального действия, бета-блокери, Блокери на калциевите канали, препарати, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, Естрогените, аналгетици, включая НПВС, бензодиазепины и антигистаминные средства, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики ривастигмина или повышением риска возникновения клинически значимых нежелательных явлений.

Поскольку ривастигмин оказывает влияние на холинергические структуры, его не следует назначать вместе с холиномиметическими препаратами, а при его одновременном назначении с антихолинергическими препаратами следует учитывать разнонаправленность действия этих препаратов и ТТС Экселон^®.

При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстсразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (миорелаксантов сукцинилхолинового типа).

Условия за доставка на аптеки

Лекарството се разпространява под рецептата.

Условия и срокове

Лекарството трябва да се съхранява на място, недостъпно за деца, сухо място при температури не по-високи от 25 ° C. Срок на годност – 2 година.