ÈKSELON

Active материал: Ривастигмин
Когато ATH: N06DA03
CCF: Селективен инхибитор на ацетилхолинестераза мозъка. Лекарство за лечение на деменция
МКБ-10 кодове (свидетелство): F00, G30
Когато CSF: 02.13.01
Производител: Novartis Pharma AG (Швейцария)

Доза от, състав и опаковка

Трансдермална терапевтична система (TST) с контактната повърхност 5 см², кръгъл, с бежов гръб, двоен адхезивен слой и правоъгълно припокриващо се защитно фолио, с вдлъбнатини, надпечатвате “AMCX” на гърба на пластира.

Помощни вещества: Д,L-а-токоферол, поли(ʙutilmetakrilat, metilmetakrilat), акрилен съполимер.

Състав на адхезивния слой: силиконов съполимер, Dimethicone (силиконово масло 12.500 cSt), Д,L-а-токоферол.

1 PC. – многослойни торби от ламинат (3) – опаковки картон.
1 PC. – многослойни торби от ламинат (7) – опаковки картон.
1 PC. – многослойни торби от ламинат (30) – опаковки картон.

Трансдермална терапевтична система (TST) с контактната повърхност 10 см², кръгъл, с бежов гръб, двоен адхезивен слой и правоъгълно припокриващо се защитно фолио, с вдлъбнатини, надпечатвате “BHDI” на гърба на пластира.

Помощни вещества: Д,L-а-токоферол, поли(ʙutilmetakrilat, metilmetakrilat), акрилен съполимер.

Състав на адхезивния слой: силиконов съполимер, Dimethicone (силиконово масло 12.500 cSt), Д,L-а-токоферол.

1 PC. – многослойни торби от ламинат (3) – опаковки картон.
1 PC. – многослойни торби от ламинат (7) – опаковки картон.
1 PC. – многослойни торби от ламинат (30) – опаковки картон.

Фармакологично действие

Инхибитор на холинестераза. Ривастигмин, като селективен ацетилов инхибитор- и мозъчна карбаматна бутирилхолинестераза, забавя разрушаването на ацетилхолина, произведени от функционално непокътнати неврони, и подобрява невротрансмисията. Лекарството селективно повишава съдържанието на ацетилхолин в мозъчната кора и хипокампуса и, по този начин, помага за подобряване на предаването на холинергичните нерви. Ривастигмин има положителен ефект върху когнитивния спад, свързани с дефицит на ацетилхолин, по-специално, за деменция, свързани с болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон. Освен това, има доказателства, че, че инхибирането на холинестеразите може да забави образуването на бета-амилоидни прекурсорни протеинови фрагменти, чието натрупване води до образуване на амилоидни плаки, които са един от основните патологични признаци на болестта на Алцхаймер.

Ривастигмин взаимодейства с целевия ензим, за да образува ковалентна връзка, което води до временно инактивиране на ензима.

При млади здрави мъже, когато се използва ривастигмин в доза 3 mg ацетилхолинестеразна активност в цереброспиналната течност (CSF) намалява с приблизително 40% по време на първото 1.5 не. След достигане на максимален инхибиторен ефект ензимната активност се връща до първоначалното си ниво след приблизително 9 не. Инхибирането на бутирилхолинестеразата в CSF също е обратимо, Ензимната активност се възстановява до първоначалното си ниво след 3.6 не.

При пациенти с болестта на Алцхаймер инхибирането на активността на ацетилхолинестеразата в CSF от ривастигмин зависи от дозата в изследвания дозов диапазон до 6 мг 2 пъти / ден (максималната доза). Инхибирането на бутирилхолинестеразата също зависи от дозата; доза ривастигмин 6 мг 2 пъти/ден причинява намаляване на ензимната активност с повече от 60% в сравнение с оригинала. Този ефект на лекарството се запазва през цялото време 12 месечно лечение (максимален изследван период).

Показани са статистически значими корелации между степента на инхибиране на двата ензима в CSF от ривастигмин и промените в когнитивната функция при пациенти с болестта на Алцхаймер; Освен това инхибирането на бутирилхолинестеразата в CSF е това, което надеждно и последователно корелира с подобрените резултати от теста за памет, внимание и скорост на реакция.

Приложения на Exelon^® под формата на TTC при пациенти с лека до умерена деменция, дължаща се на болестта на Алцхаймер (10-20 Резултати от скалата за мини-ментален статус, Мини преглед на психичното състояние, MMSE) води до значително подобряване на когнитивните функции (вкл. внимание, памет, казвам), функционално състояние и ежедневни дейности, както и за намаляване на тежестта на заболяването и тежестта на психичните и поведенческите прояви (като възбуда, сълзливост, илюзии, халюцинации).

Фармакокинетика

Абсорбция

Абсорбция на ривастигмин от TTC Exelon^®, става бавно. След първата доза от лекарството, времето за постигане на откриваема концентрация на ривастигмин е било 0.5-1 не. ° С_макс постигнато чрез 10-16 не. След достигане на C_макс концентрацията намалява бавно през оставащия 24-часов период от употребата на TTC.

° С_SS ривастигмин след замяна на използван TTC Exelon^® на нов бавно намалява средно над приблизително 40 м, докато абсорбцията на активното вещество от новозалепения TTS Exelon^® не започва да доминира елиминирането. След това плазмената концентрация на ривастигмин започва бавно да се повишава и отново достига максимум след приблизително 8 не. В стационарно състояние най-ниската концентрация е приблизително 50% от максималното, за разлика от пероралното приложение, при което между дозите на следващата доза плазмената концентрация е практически нулева. Подобни времеви характеристики на плазмените концентрации на ривастигмин са наблюдавани при използване на TTC Exelon^® в доза от 4.6 mg/24 h до 9.5 mg/24 h. Въпреки, каква е експозицията (° С_макс и AUC ) ривастигмин е очевидно по-малко, отколкото при перорално приложение, нейното увеличение е правопропорционално на увеличаването на дозата TTS Exelon^®.

При увеличаване на дозата от TTS с 4.6 mg/24 h до 9.5 mg/24 h се наблюдава повишаване на AUC на ривастигмин при 2.6 време.

Относителна разлика между C_макс и С_мин ривастигмин (индекс на флуктуация, IR) когато използвате TTS Exelon^®, беше в рамките на 0.58 към 0.77, което е значително по-малко, отколкото при перорално приложение (IR от 3.96 към 6.24).

Количество ривастигмин, освободен по време на 24 h от TTS Exelone^® (доза в mg/24 h), не е еквивалентно на перорално приложение на същата доза ривастигмин капсули (оценката е извършена въз основа на експозицията на ривастигмин в кръвната плазма по време на 24 не).

При директно сравняване на приложението 1 дози от лекарството TTS Exelon^® и капсули за перорално приложение междупопулационна вариабилност C_макс и AUC_{0-24 не} ривастигмин беше 43% и 49% за TTS Exelon^® и 74% и 103% съответно за капсули. При многократна употреба и постигане на равновесно състояние, междупопулационната променливост C_макс и AUC_{0-24 не} ривастигмин при пациенти с деменция на Алцхаймер също е значително по-нисък за TTC Exelon^® в сравнение с пероралните капсули: 45% и 43% за TTS и 71% и 73% съответно за капсули.

При пациенти с деменция на Алцхаймер и наддаване на тегло 65 кг C_SS ривастигмин се повишава приблизително 2 пъти в сравнение с пациенти с телесно тегло 35 килограма; докато за пациенти с телесно тегло 100 kg имаше намаление на C_SS около 2 пъти. Ефектът на телесното тегло върху експозицията на ривастигмин е особено важен при пациенти с много ниско телесно тегло, когато дозата на лекарството се повишава..

Ривастигмин се освобождава добре от TTS Exelon^® по време на 24-часовия период на прилагане на пластира върху кожата (около 50% върху съдържанието на лекарството). Най-висока AUC_∞ ривастигмин и метаболит NAP266-90 се наблюдават, когато TTC се прилага върху горната половина на гърба, гърдите или рамото. Ако горните области на тялото са недостъпни, Може да се нанася върху корема и бедрата, лекарят обаче трябва да вземе предвид, че AUC на ривастигмин намалява с приблизително 20-30%.

Няма значително натрупване на ривастигмин или метаболита NAP226-90 в плазмата при пациенти с деменция при болестта на Алцхаймер. Въпреки това, плазмената концентрация на ривастигмин по време на второто приложение на TTC Exelon^® Това е по-висока, отколкото през първия ден.

Разпределение

Ривастигмин се свързва слабо с плазмените протеини (около 40%), лесно прониква през ВВВ. В Кажущийся_д е 8- 2.7 л / кг

Метаболизъм

Ривастигмин се метаболизира бързо и екстензивно от T_1/2 от кръвна плазма около 3.4 часа след отстраняване на пластира. Премахване на ограниченията върху степента на абсорбция на ривастигмин (кинетика на тригера), което обяснява увеличението на T_1/2 след прилагане на TTS Exelon^® (3.4 не) в сравнение с устната и / или приложение (1.4 и 1.7 Н, съответно) продукт. Ривастигмин метаболизъм става предимно чрез хидролиза на холинестераза за образуване на метаболит dekarbamilirovannogo, ин витро, което прави минимална способност за инхибиране на ацетилхолинестераза (<10%). В съответствие с данните, В ин витро и ин експериментални изследвания, Основните изоензими на цитохром Р450 участват минимално в метаболизма на ривастигмин. Общият плазмен клирънс на ривастигмин е приблизително 130 l/h след интравенозно приложение в доза 0.2 mg и намалява до 70 l/h след i.v. администрация 2.7 мг, което е в съответствие с нелинейното, обратно пропорционална на фармакокинетиката на ривастигмин поради елиминирането му при насищане.

AUC съотношение_∞ метаболит до първоначалното вещество беше 0.7 за TTS срещу 3.5 при орално приложение, което показва по-ниска скорост на метаболизма след кожно приложение. Образуването на по-малко количество от метаболита NAP226-90 се дължи на липсата на метаболизъм при първо преминаване.

Тегления

Ривастигмин се елиминира, главно, бъбреците под формата на метаболити; почти неоткриваем непроменен в урината. През 24 часа след приложение, повече от 90% доза. Тъй изпражнения, получени по-малко 1% доза.

Фармакокинетика при специални клинични ситуации

При пациенти в напреднала възраст с болестта на Алцхаймер при използване на TTC Exelon^® не са открити промени в бионаличността, свързани с възрастта.

Проучване на употребата на TTS Exelon^®, не е прилаган при пациенти с увредена чернодробна функция. При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане се наблюдава повишаване на Cmax след перорално приложение на ривастигмин._макс около 60% и AUC повече от 2 кратно в сравнение със здрави индивиди.

Проучване на употребата на TTS Exelon^®, не е прилаган при пациенти с увредена бъбречна функция.

При пациенти с болест на Алцхаймер и умерено тежко бъбречно увреждане се наблюдава повишаване на Cmax след перорално приложение на ривастигмин._макс и AUC повече от 2 кратно в сравнение със здрави индивиди; обаче, при пациенти с болест на Алцхаймер и тежко бъбречно увреждане, промените в C_макс и AUC се наблюдава.

Свидетелство

- лека или умерена деменция от типа на Алцхаймер (вероятна болест на Алцхаймер, Болестта на Алцхаймер).

Режим на дозиране

Терапия с Exelon^® трябва да се извършва само под лекарско наблюдение, с опит в лечението на пациенти с деменция от типа на Алцхаймер.

Количеството ривастигмин, което се съдържа и освобождава, зависи от дозировката на TTS Exelon^® представени в таблицата.

Началната доза. Лечението с лекарството трябва да започне с употребата на TTS Exelon^® 4.6 mg/24 h 1 време / ден.

След 4 седмици от лечението, с добра издръжливост, дозата на лекарството може да се увеличи с помощта на TTC Exelon^® 9.5 mg/24 h.

Поддържаща доза. При продължително лечение, ако пациентът има терапевтичен ефект, се препоръчва употребата на TTS Exelon^® 9.5 mg/24 h.

При някои пациенти може да се наложи увеличаване на дозата на лекарството за постигане на терапевтичен ефект..

Лечението с лекарството трябва временно да се преустанови, ако възникнат нежелани реакции от страна на храносмилателната система и/или съществуващите екстрапирамидни симптоми се влошат. (вкл. треперене) до тяхното разрешение. Ако прекъсването на употребата на лекарството е било няколко дни или повече, лечението трябва да се възобнови от първоначалната доза (Exelon^® TST 4.6 mg/24 h) за намаляване на риска от повторна поява на нежелани реакции (напр, силно повръщане).

Ако нежеланите реакции продължават, дневната доза на лекарството трябва да се намали до предишната добре поносима доза.

Пациентите, които са били лекувани с ривастигмин под формата на капсули или перорален разтвор, може да се премине към лечение с TTC Exelon^®, както следва.

Пациентите, получаващи перорална терапия с ривастигмин в доза по-малка от 6 мг / ден, лечението трябва да започне с употребата на TTC Exelon^® 4.6 mg/24 h.

Пациентите, приемащи перорална терапия с ривастигмин в доза 6-12 мг / ден, лечението може да започне веднага с употребата на TTC Exelon^® 9.5 mg/24 h.

Лечение на TTC Exelon^® Препоръчва се да започнете в деня след последната перорална доза ривастигмин.

Аз Н пациенти с увредена бъбречна или чернодробна функция корекция на режима на дозиране на TTS Exelon^® не е задължително.

Страничен ефект

Обща честота на нежеланите събития по време на терапията с TTC Exelon^® (50.5%) Това е по-ниска в сравнение с перорална терапия с капсули в дневна доза от 3-12 мг (63.3%) (за сравнение, в плацебо групата инфлацията е била 46%).

Често Ние наблюдавахме реакцията на храносмилателната система. Гадене (7.2%) и повръщане (6.2%) наблюдава много по-рядко при използване на Exelon трансдермален^® 9.5 мг / 24 часа в сравнение с капсули за орално прилагане, 23.1% и 17.0% съответно (плацебо същите цифри са 5.0% и 3.3%).

Честотата на нежеланите реакции при пациенти (291 мъж) с деменция от типа на Алцхаймер, лекувани с Exelon трансдермален^® (всички дози), Тя се определя, както следва: Често (≥1 / 10), често (≥ 1/100, ≤ 1/10), понякога (≥1 / 1000, ≤1 / 100).

От отделителната система: често – инфекция на пикочните пътища.

Метаболизъм: често – анорексия.

CNS: често – безпокойство, депресия, делир, главоболие, припадък; рядко – екстрапирамидни нарушения.

Сърдечно-съдова система: понякога – брадикардия, мозъчно-съдови инциденти.

От храносмилателната система: често – гадене, повръщане, диария, диспепсия, болка в корема; понякога – стомашна язва.

Дерматологични реакции: често – обрив.

От тялото като цяло и реакции на мястото на закрепване на TTS: често – еритема, подуване и сърбеж, раздразнение, възпаление на мястото на приложение, умора, астения, треска, отслабване.

В клинични проучвания при използване на лекарството в дози над 9.5 mg/24 h следните нежелани реакции са наблюдавани значително по-често, отколкото в групите TTS Exelon^® 9.5 mg/24 h и плацебо: виене на свят, безсъние, възбуждане, понижен апетит, Предсърдното мъждене, сърдечна недостатъчност (вероятно е свързано с повишаване на дозата). Честотата на тези нежелани реакции по време на терапията с TTC Exelon^® 9.5 mg/24 h е подобна на тази в плацебо групата.

Следните нежелани реакции, се наблюдава само при лечение с Exelon капсули или разтвор^® за перорално приложение и не са регистрирани с употребата на TTC Exelon^® 9.5 mg/24 h: виене на свят (Често), възбуждане, сънливост, общо неразположение, треперене, объркване, увеличава изпотяването (често), безсъние, случайно падане, повишаване на показателите за чернодробна активност (понякога), гърчове, дуоденална язва, ангина, инфаркт на миокарда (рядко), Аритмията (напр, AV блокада, Предсърдното мъждене, тахикардия), повишено кръвно налягане, панкреатит, стомашно-чревно кървене, халюцинации (рядко); в някои случаи – силно повръщане, което води до разкъсване на хранопровода (С неизвестна честота).

Дерматологични реакции

Когато използвате TTS Exelon^® зачервяването на кожата е най-честият симптом (еритема) на мястото на приложението, обикновено изчезва при повечето пациенти в рамките на 24 не. В клинични проучвания с употребата на TTS Exelon^® 9.5 mg/24 h лек (21.8%), умерен (12.5%), изразени (6.5%) еритема, лек сърбеж (11.9%), умерено (7.3%) и произнесено (5%) градуса.

По време на терапия с TTC Exelon^® 9.5 mg/24 h, се наблюдава сърбеж и еритема при 1.7% и 1.1% пациенти, съответно. Повечето кожни реакции се развиват само в областта на приложение на TTC. Когато използвате TTS Exelon^® 9.5 mg/24 h, прекъсване на лечението с лекарството поради развитие на дерматологични реакции се наблюдава само при 2.4% случаи.

Противопоказания

- свръхчувствителност към ривастигмин и други компоненти на лекарството;

- свръхчувствителност към други карбаматни производни.

ОТ предпазливост трябва да се използва ривастигмин (подобно на други холиномиметични лекарства) при пациенти със SSSS или проводни нарушения (синоатриална блокада, AV блокада).

Холинергична стимулация може да повиши секрецията на солна киселина в стомаха, водят до повишена обструкция на пикочните пътища и обостряне на конвулсивния синдром, следователно трябва да се внимава, когато се предписва ривастигмин на пациенти, предразположени към тези състояния.

Лекарството трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за бронхиална астма или обструктивни заболявания на дихателните пътища.

Трябва да се внимава при избора на дозата на лекарството, ако дозата на ривастигмин е превишена. (TTS Exelon^® 9.5 mg/24 h) при пациенти с тегло под 50 килограма (в такива случаи е отбелязано по-често развитие на нежелани реакции и е имало нужда от прекратяване на терапията) и при пациенти с тежка чернодробна дисфункция (т.. възможно по-често развитие на нежелани реакции).

Бременност и кърмене

Безопасността на ривастигмин по време на бременност при хора все още не е установена., следователно лекарството може да се предписва на бременни жени само в тези случаи, когато очакваната полза от лечението надвишава потенциалния риск за плода.

неизвестен, екскретира ли се ривастигмин в кърмата при хора?. Ето защо, докато използвате лекарството, трябва да избягвате кърменето..

АЗ Н експериментални изследвания шоута, че ривастигмин не е тератогенен.

Внимание

Честотата и тежестта на нежеланите реакции обикновено се увеличават с увеличаване на дозите ривастигмин, особено при промени в дозата.

Тежестта на такива нежелани реакции от храносмилателната система, като гадене и повръщане, наблюдавани в началото на лечението или при увеличаване на дозата на лекарството, може да намалее с по-ниска доза ривастигмин. При терапия с Exelon^® прекъснато за няколко дни, титруването трябва да започне отново с TTS Exelon^® 4.6mg/24 h.

Тъй като при пациенти с болест на Алцхаймер по време на терапия с холинестеразни инхибитори, включително ривастигмин, може да настъпи загуба на тегло, по време на терапия с TTC Exelon^® необходимо е да се контролира телесното тегло на пациентите.

Използвайте по педиатрия

Ривастигмин не е проучван при деца., така, не се препоръчва да се предписва лекарството деца и юноши на възраст под 18 години.

Ефекти върху способността за шофиране и механизми за управление на

Пациентите, лекувани с ривастигмин, възможно развитие на световъртеж и безсъние, особено в началото на лечението или при промяна на дозата на лекарството. Способност на пациент с деменция, получават лечение с лекарството, Шофирането на превозни средства и/или работата с машини трябва редовно да се оценява от вашия лекуващ лекар..

Свръх доза

Симптоми: случайно предозиране на лекарството в повечето случаи не е придружено от никакви клинични прояви; Почти всички пациенти са продължили лечението с ривастигмин. Има съобщения за гадене в случаи на предозиране, повръщане, диария, изразен АД, халюцинации. Имайки предвид ваготоничния ефект на холинестеразните инхибитори върху сърдечната честота, не може да се изключи брадикардия и/или припадък. В един случай беше решено 46 мг; след консервативно лечение чрез 24 се наблюдава пълно възстановяване.

Данни за предозиране при използване на TTC Exelon^® не.

Лечение: тъй като Т_1/2 ривастигмин от плазмата е приблизително 3.4 не, и продължителността на инхибирането на ацетилхолинестеразата е около 9 не, в случаи на асимптоматично предозиране се препоръчва да не се използва TTS Exelon^® по време на последващото 24 не. Ако предозирането е придружено от тежко гадене и повръщане, трябва да се обмисли използването на антиеметици. Ако се появят други нежелани реакции, при необходимост се прилага подходящо симптоматично лечение..

В случай на значително предозиране може да се използва атропин сулфат, първоначалната доза от която е 0.03 мг/кг в/в; последващото дозиране зависи от клиничния отговор. Не се препоръчва употребата на скополамин като антидот.

Лекарствени взаимодействия

Специално изследване на взаимодействието на TTS Exelon^® не е провеждано с други лекарства.

Ривастигмин се метаболизира основно чрез хидролиза с участието на естерази. Метаболизмът на ривастигмин с участието на основните изоензими на цитохром Р450 се извършва в минимална степен. По този начин, фармакокинетично взаимодействие на ривастигмин с други лекарства, метаболизирани с участието на тези ензими, не се очаква.

При здрави доброволци, фармакокинетичното взаимодействие между ривастигмин и дигоксин, varfarinom, диазепам или флуоксетин не е открит. Индуцираното от варфарин увеличение на протромбиновото време не се променя от ривастигмин.. Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти върху интракардиалната проводимост при едновременната употреба на ривастигмин и дигоксин..

Едновременна употреба на ривастигмин с такива често използвани лекарства, като антиациди, антиеметици, орални хипогликемични медикаменти, централно действащи антихипертензивни средства, бета-блокери, Блокери на калциевите канали, препарати, има положителен инотропен ефект, антиангинални средства, Естрогените, аналгетици, включително НСПВС, бензодиазепини и антихистамини, не е придружено от промени в кинетиката на ривастигмин или повишен риск от клинично значими нежелани реакции.

Тъй като ривастигмин засяга холинергичните структури, не трябва да се предписва заедно с холиномиметични лекарства, и когато се предписва едновременно с антихолинергични лекарства, трябва да се вземе предвид многопосочното действие на тези лекарства и TTS Exelon^®.

По време на анестезия ривастигмин, като инхибитор на холинестераза, може да засили ефектите на деполяризиращите мускулни релаксанти (мускулни релаксанти от сукцинилхолинов тип).

Условия за доставка на аптеки

Лекарството се разпространява под рецептата.

Условия и срокове

Лекарството трябва да се съхранява на място, недостъпно за деца, сухо място при температури не по-високи от 25 ° C. Срок на годност – 2 година.