DAKOGEN

Active материал: Децитабин
Когато ATH: L01B
CCF: Противораково лекарство. Antimetaʙolit
МКБ-10 кодове (свидетелство): D46
Когато CSF: 22.02.03
Производител: JOHNSON & JOHNSON LTD (Русия)

РУЖА ФОРМУЛЯР, СЪСТАВ И ОПАКОВАНЕ

Валиум за инфузионен разтвор в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.

Помощни вещества: Калиев дихидрогенфосфат, Натриев хидроксид.

Флаконы бесцветного стекла объемом 20 мл (1) – опаковки картон.

Фармакологично действие

Противораково лекарство, antimetaʙolit. Децитабин – 2 аналог на естествен нуклеозид′-деоксицитидина, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Доказано е,, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. ДНК деметилиране възстановява експресия на гена. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, Това може да се изрази в индуциране на диференциация, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когато клетката излиза от цикъл на синтез и клетъчно изолиране на ДНК, индуцирана митотичния цикъл и заключване.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, улесняване имунни отговори, индуциране на апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Децитабин действа в S-фаза на клетъчния цикъл. Клетките трябва независимо да бъдат получени в S-фазата, да покаже максимален ефект на децитабин.

Фармакокинетика

Абсорбция

У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 мг / м² по време на 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; средната C_макс в плазмата е 0.459±0.100 мкг/мл, средната AUC – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 или 30 мг / м²/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.

Разпределение

V_д децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

Метаболизъм

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.

Дедукция

По-малко 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 мг / м² по време на 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Средна T_1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.

Фармакокинетика при специални клинични ситуации

Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Свидетелство

— миелодиспластический синдром всех типов.

Режим на дозиране

Первый цикл лечения

Препоръчителната доза е 15 мг / м² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 ч 3 дни. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Последующие циклы лечения

Циклы повторяют каждые 6 седмици. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, как да го спаси терапевтичния ефект.

Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

Ако възстановяването на хематологичните параметри (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 седмици, то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:

— для восстановления требуется более 6, но по-малко от 8 седмици: введение Дакогена откладывают на срок до 2 седмици, после этого лечение возобновляют в дозе 11 мг / м² всеки 8 не (33 мг / м²/д, kursovaya доза – 99 мг / м²);

— для восстановления требуется более 8, но по-малко от 10 седмици: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 седмици, после этого лечение возобновляют в дозе 11 мг / м² всеки 8 не (33 мг / м²/д, kursovaya доза – 99 мг / м²). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, в зависимост от това на клиничните показания.

При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) съдържание на серумния креатинин >177 ммол / л; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) остра инфекция, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.

Пациенти в старческа възраст Наркотикът е предписано в същата доза, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.

В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 мл стерилна вода за инжектиране; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% натриев хлорид, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, от 15 мин после этого.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% натриев хлорид, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.

Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

Страничен ефект

На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 фаза, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 фаза. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.

Маса. Най-честите странични ефекти, наблюдавшиеся у ≥ 10% пациенти, получавших Дакоген во 2 и 3 фазах клинических исследований

Противопоказания

- Бременност;

- Кърмене;

— повышенная чувствительность к децитабину.

ОТ предпазливост применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

Бременност и кърмене

Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (кърмене).

Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.

Жените в репродуктивна възраст в период лечения Дакогеном, и партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, и, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.

В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, значително намаляване на броя на сперматозоидите, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.

неизвестен, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, Ако е необходимо, използвайте по време на кърмене трябва да се реши въпросът за прекратяване на кърменето.

Внимание

Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 ммол / л, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 ммол / л.

Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.

Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.

Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, необходимо за контрол на терапевтични и токсични ефекти, но по возможности реже, напр, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.

Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.

Използвайте по педиатрия

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Свръх доза

Симптоми: введение препарата в высоких дозах (напр, 300 мг / м²/ ден за 3 дни, циклами по 6 седмици) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. Пациентите, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Лечение: Няма специфичен антидот. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Лекарствени взаимодействия

Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.

Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, т.. K_м (Михаелис константа) для децитабина относительно велика (250 M). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.

Може да се очаква, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Известен, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/ л) и тромбоемболични усложнения, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/л) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.

Условия за доставка на аптеки

Лекарството се разпространява под рецептата.

Условия и срокове

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Срок на годност - 3 година.