Бевацизумаб

Когато ATH:
L01XC07

Характеристика.

Бевацизумаб — рекомбинантные гиперхимерные (хуманизирано, близо до човека) моноклональные IgG1 антитела, които селективно се свързват с и инхибират биологичната активност на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) инвитро и ин виво. Bevacizumab съдържа човешки структурни участъци с допълващо определящи региони на giperhimernogo на мише антитяло, които се свързват към VEGF. Бевацизумаб се произвежда чрез рекомбинантна ДНК технология в система за експресията на, представен от яйчник на китайски хамстер.

Прозрачен или леко опалесциращ течност, безцветна или светло кафяво. Молекулното тегло от около 149 Ша.

Фармакологично действие.
Антитуморно.

Приложение.

Метастатичен колоректален рак: като първа линия терапия в комбинация с химиотерапия на основата на производни на -флуоропиримидин.

Противопоказания.

Свръхчувствителност, Метастази в ЦНС, бъбречна и / или чернодробна недостатъчност, детство (безопасността и ефективността при деца и юноши, и при пациенти с бъбречно и / или чернодробно увреждане не е проучвана).

Прилагат Ограничения.

Артериалната хипертония, артериална тромбоемболия, по-стари от 65 години; заздравяване на рани, кървене, перфорация на стомашно-чревния тракт.

Бременност и кърмене.

Проучванията при животни (Зайци) посочен, че дози бевацизумаб, близо до доза за хора (от гледна точка на мг / кг), Той показа тератогенни. Включени Наблюдаваните ефекти: намаляване на телесното тегло и женските фетуси, увеличение числа фетальных резорбций, повишена честота на специфични и скелетни увреждания на плода. Нежелани реакции при плода се наблюдава при всички изследвани дози.

Angiogenesis е важна стъпка в развитието на плода и инхибиране на ангиогенезата дължи на въвеждането на бевацизумаб показано нежелани ефекти върху бременността.

Използването на бевацизумаб при бременни жени и жени, не използвайте подходяща контрацепция, може би, ако ефектът от лечението надвишава потенциалния риск за плода. Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени не са притежавали.

Пациентите, прекратившие лечение бевацизумабом, трябва да бъдат инструктирани за продължителен му експозиция след терапия (т_1/2 около 20 дни) и възможните ефекти върху развитието на плода. Мъже и жени в детеродна възраст, по време на лечение с бевацизумаб и за най-малко 6 месеца след края на лечението, трябва да използват надеждни методи за контрацепция.

Категория действия на плод по FDA — ° С. (Изучаването на репродукцията при животни, разкри нежелани ефекти върху плода, и адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени не са притежавали, Въпреки това, потенциалните ползи, свързана с наркотици в бременна, може да оправдае използването му, независимо от възможния риск.)

неизвестен, дали бевацизумаб се екскретира в кърмата на жени. Тъй като човешки IgG1 се секретира в кърмата, усвояването на потенциала и възможните неблагоприятни ефекти върху плода след инжектиране. Кърменето не се препоръчва за най-малко 6 месеца след края на бевацизумаб.

Странични ефекти.

Най-сериозните нежелани реакции, наблюдавана при пациенти, бевацизумаб: перфорация на стомашно-чревния тракт, трудности при заздравяване на рани, кръвоизлив, артериална тромбоемболия, хипертонична криза, leykoentsefalopatichesky обратим синдром, неутропения и инфекции,, нефротичен синдром, застойна сърдечна недостатъчност (см. Предпазни мерки).

Пациентите, бевацизумаб, Най-често наблюдаваните: астения, болката на различна локализация, вкл. абдоминальная, главоболие, артериална хипертония, диария, гадене, повръщане, анорексия, стоматит, запек, инфекция на горните дихателни пътища, кървене от носа, затруднено дишане, ексфолиативен дерматит, протеинурия.

Следващите данни са получени от обработката с бевацизумаб 1529 пациенти, включително 665 пациенти, го получите най-малко 6 Месеци, и 199 пациенти, го получите най-малко 1 година. Проучвания, проведени в бевацизумаб плацебо- и активно контролирани проучвания (N = 501 и п = 1,028, съответно).

Перфорация на стомашно-чревния тракт. Честотата на стомашно-чревна перфорация в проучванията е 0-3,7%. Честотата на стомашно-чревна перфорация, в някои случаи с фатален изход, при пациенти с МКРР с бевацизумаб или бевацизумаб в комбинация с химиотерапия е 2,4% в сравнение с 0,3% пациенти, лекувани с химиотерапия самостоятелно.

Трудността при заздравяването на рани. Честотата на следоперативни усложнения, и / или кървене е по-висока при пациенти с EGFR с бевацизумаб терапия в сравнение с пациенти, лекувани с химиотерапия.

Кръвоизлив. Смърт или тежки кръвоизливи, вкл. хемоптиза, кървене от стомашно-чревния тракт, хематемеза, Кръвоизлив в ЦНС, кървене от носа, вагинално кървене - се срещнаха в 5 пъти по-вероятно при пациенти, бевацизумаб, от пациентите, лекувани с химиотерапия самостоятелно.

Хеморагични усложнения на 3-5 градуса, в съответствие с общите критерии за токсичност на Националния институт за рака (National Cancer Institute Общи критерии за токсичност - NCI-CTC), наблюдава в 4,7% пациенти с дребноклетъчен белодробен рак (NMRL) и 5,2% пациенти с МКРР, получавшими бевацизумаб, в сравнение с 1,1% и 0,7% в контролните групи.

Честотата на епистаксис е по-висока (35% срещу 10%) пациенти, бевацизумаб в комбинация с IFL, в сравнение с пациенти, получаващи химиотерапия самостоятелно IFL и плацебо. Те са леки или кървене тежест srednevyrazhennoy (степен 1) и са били без лекарска намеса. Освен това, също така лесно- или srednevyrazhennymi са стомашно-чревни кръвоизливи (24% срещу 6%), кървене от венците (2/0%) и вагинално кървене (4/2%).

Артериалната тромбоемболизъм I наблюдавани в 3% случаи на пациенти с NSCLC в комбинирана терапия карбоплатин плюс бевацизумаб (3,0%) в сравнение с пациенти, получаване само карбоплатин (1,4%). Пет смъртни случаи са били при пациенти, лекувани с карбоплатин плюс бевацизумаб, и един - при пациенти, получаване само карбоплатин. Тези данни за повишен риск от артериални тромбоемболизъм бевацизумаб за лечение на пациенти с NSCLC са в съответствие с данните в лечението на пациенти с МКРР.

Венозен тромбоемболизъм. Честотата на венозни тромбоемболични усложнения степен 3-4 (според NCI-CTC) е по-висока при пациентите с EGFR в NSCLC и бевацизумаб в комбинация с химиотерапия, от пациентите, лекувани с химиотерапия самостоятелно. Освен това, при пациенти с риск от вторични МКРР тромбоемболични усложнения също се повишава при пациенти, получаващи бевацизумаб и химиотерапия.

Артериалната хипертония. При пациенти с МКРР, бевацизумаб, има повишена честота на хипертония (ОТ>150/100 мм Hg. Чл.), вкл. тежка хипертония (ОТ>200/110 мм Hg. Чл.), в сравнение с пациенти, лекувани с химиотерапия самостоятелно. Сред пациентите с тежка хипертония в 51% Стойности на татко, превишаващо 110 мм Hg. Чл., Това е свързано с по-малко стойности Сад 200 мм Hg. Статия. Честотата на хипертония 3 и 4 градуса (според NCI-CTC) за всички клинични изпитвания на бевацизумаб е 8-18%.

Неутропения и инфекции. В групата пациенти, бевацизумаб в комбинация с IFL, в сравнение с групата пациенти, Само IFL химиотерапия, честотата на неутропения е била по-висока. Така, В проучване при пациенти с EGFR неутропения 3 и 4 градуса (в съответствие с NC-КБТ) беше 21% пациенти, бевацизумаб в комбинация с IFL, като има предвид с IFL химиотерапия - 14%. В проучване при пациенти с NSCLC честота на неутропенията 4 степен при пациенти, лекувани с карбоплатин плюс бевацизумаб, равен 26,2%, пациенти, получаване само карбоплатин - 17,2%; честота на фебрилна неутропения е била повишена в групата, получавшей карбоплатин+бевацизумаб (5,4% срещу 1,8%). Това е записано 19 случаи (4,5%) неутропенична инфекция по време на неутропения 3 и 4 степен по терапия с карбоплатин плюс бевацизумаб, три от които са смъртоносни (Само по време на терапия с карбоплатин - 9 случаи (2%), смъртни случаи са били). По време на първата 6 цикъла на лечение честота на сериозните инфекции, включително, като пневмония, фебрилна неутропения, катетър, свързани с инфекции, е по-висока при пациентите,, лекувани с карбоплатин плюс бевацизумаб: тези инфекции са наблюдавани в 58 пациенти (13,6%), докато при пациенти, обработва с карбоплатин, Това се наблюдава 29 случаи (6,6%).

Обратими leykoentsefalopatichesky синдром Той наблюдавани в клинични проучвания с честота <0,1%, както и в постмаркетингови проучвания. Възможни неврологични заболявания (вкл. главоболие, гърчове, летаргия, объркване, слепота, други нарушения на зрението), хипертония, умерена или тежка тежест. За да се потвърди наличието на синдрома трябва да се leykoentsefalopaticheskogo MRI. Началото на синдром симптоми leykoentsefalopaticheskogo записа в периода от 16 Н за 1 години след началото на лечението с бевацизумаб. В случай на този синдром бевацизумаб трябва да се спре и да започне корекция на хипертония (ако присъства). Симптомите обикновено отшумяват в рамките на няколко дни, въпреки че при някои пациенти могат да бъдат последствията.

протеинурия. Честотата и тежестта на протеинурия се увеличават при пациенти, бевацизумаб, vs. контрол. протеинурия 3 и 4 степен по NCI-CTC (>3,5 г / ден) на фона на бевацизумаб беше нагоре 3%.

В клинични проучвания, нефротичен синдром се наблюдава в седем от 1459 пациенти (0,5%). Един пациент е починал, една необходима диализа. В три пациенти тежестта на протеинурията намалява след няколко месеца след спиране на бевацизумаб. Нито един от тези пациенти след спиране на бевацизумаб дневно ниво на белтък в урината екскреция не е нормализирано.

Security продължителното лечение с бевацизумаб при пациенти с умерено- и silnovyrazhennoy протеинурия не е оценен. При повечето клинични проучвания на бевацизумаб е спрян при ниво на протеин ≥2 г / ден, и се възобновява, когато протеинурия <2 г / ден.

Фатални нежелани реакции са докладвани при 2,8% пациенти, Само IFL химиотерапия, и 2,6% пациенти, бевацизумаб в комбинация с IFL. Нежеланите събития, което доведе до анулирането на лечение, Това е съобщено в 7,1% пациенти, IFL химиотерапия и 8,7% пациенти, получаващи бевацизумаб и IFL.

В проучване при пациенти с метастазирал рак на дебелото черво и ректума клинично значима токсичност (според NCI-CTC) 3 или 4 степен се наблюдава в 74% пациенти в IFL (N = 396) и 87% пациентите от групата, получаващи бевацизумаб в комбинация с IFL (N = 392).

Нежеланите реакции, независимо от тяхната тежест, чести при пациенти,, бевацизумаб в комбинация с IFL или 5-флуороурацил / левковорин включено следното (в скоби се посочва честотата на нежеланите реакции 3 и 4 степен - тежка и животозастрашаваща, наблюдавано при ≥2% от случаите с бевацизумаб в комбинация с IFL):

Сърдечно-съдова система и кръв (хемопоеза, хемостаза): артериална хипертония (12%), хипотония, дълбока венозна тромбоза (9%), вътрешнокоремни тромботични усложнения (3%), артериална тромбоемболия (включително инфаркт на миокарда, удар, преходна исхемична атака и други артериална емболия), застойна сърдечна недостатъчност, левкопения (7%), неутропения (21%), тромбоцитопения, анемия.

От храносмилателния тракт: диария (34%), запек (4%), болка в корема (8%), повръщане, анорексия, стоматит, диспепсия, перфорация на стомашно-чревния тракт, отслабване, сухота в устата, колит, ректално кървене, кървящи венци.

От дихателната система: инфекция на горните дихателни пътища, кървене от носа, задух, промяна на гласа, ринит.

За кожата: алопеция, ксероза, ексфолиативен дерматит, livor.

От нервната система и сетивните органи: главоболие, виене на свят, исхемия, мозъчно, нарушение на зрителната функция, дисгеузия.

Друг: астения (10%), болка (8%), синкоп (3%), абсцес, сепсис, треска, вагинално кървене; Локални реакции (болка на мястото на инжектиране).

Нарушенията на лабораторните параметри: нарушение на лабораторните показатели 3 и 4 градуса, наблюдавана при пациенти, бевацизумаб със или без химиотерапия - протеинурия, kaliopenia, хиперкалиемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, Хипергликемия и повишени нива на алкална фосфатаза в кръвта.

Сътрудничество.

Не са провеждани проучвания на лекарствените взаимодействия с други антинеопластични средства. При пациенти с МКРР, бевацизумаб в комбинация с IFL, отмечено увеличение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, в сравнение с пациенти, Взима само IFL (повишаване на нивото на комуникация SN38 с приемането на бевацизумаб не е инсталиран). Пациентите, лекувани с IFL плюс бевацизумаб, значително нарастване на честотата на нежеланите лекарствени реакции, като диария и левкопения (известни нежелани лекарствени реакции на иринотекан), както и по-чести иринотекан намаляване на дозата. С развитието на тежка диария, левкопения или неутропения време бевацизумаб и иринотекан, корекция на дозата на иринотекан.

Съществуващите данни показват,, че бевацизумаб не оказва влияние върху фармакокинетиката флуороурацил, карбоплатин, паклитаксела и доксорубицина.

Ако едновременната употреба на варфарин (Лечение на венозна тромбоза) са наблюдавани бевацизумаб и увеличаване на честотата на голямо кървене.

Фармацевтично съвместими с разтвори на декстроза.

Свръх доза.

Симптоми: увеличени нежелани реакции. Когато задавате максимална доза от бевацизумаб 20 мг / кг / в няколко пациенти маркирани тежестта на тежки мигрени. Неизвестен специфичен антидот.

Лечение: симптоматичен.

Дозиране и приложение.

Само / Капково; въвеждане на лекарството в / джет не може да бъде!

Стандартният режим на дозиране: 5 мг / кг, както в / инфузия, проточено, веднъж на всеки 14 дни. Началната доза се прилага по време на 90 мин след химиотерапия, последващи дози могат да се прилагат преди или след химиотерапия. С добра издръжливост първата инфузия, второ приложение може да се извърши по време на 60 м, Всички последващи инфузии могат да се извършват по време на 30 мин осигурява добра поносимост на втората инфузия.

Не се препоръчва да се намали дозата на бевацизумаб поради нежелани събития. Ако е необходимо, лечението с бевацизумаб трябва да бъде напълно или временно да спре.

Предпазни мерки.

Лечението с бевацизумаб може да се извършва само под контрола на лекар, който има опит на противоракова терапия.

Перфорация на стомашно-чревния тракт. При пациенти с метастазирал рак на дебелото черво или ректума при лечението на бевацизумаб в комбинация с химиотерапия, са с повишен риск от развитие на стомашно-чревна перфорация. Имаше тежки случаи на стомашно-чревна перфорация с интраабдоминална възпаление, вкл. и фатална. Въпреки, че причинно-следствената връзка на интраабдоминална възпаление, В резултат язва, Туморен некрозен, дивертикул или колит, с получаващи бевацизумаб не е установена, Трябва да се подхожда с повишено внимание при лечение на пациенти с бевацизумаб признаци на интраабдоминална възпаление. С развитието на лечението перфорация на бевацизумаб трябва да се преустанови.

Трудността при заздравяването на рани. Bevacizumab може да повлияе неблагоприятно на зарастването на рани. Лечението с бевацизумаб не трябва да се започва поне 28 дни след операция или до пълно излекуване на хирургическата рана. С развитието на усложнения по време на лечението, свързани с заздравяване на рани, Bevacizumab е необходимо временно да се вдигне, за да завършите зарастване на рани. Допускане бевацизумаб също трябва да се преустанови в случай на избор на операция.

Кървене. При пациенти с МКРР повишен риск от кървене, тумор-асоцииран. Ако по време на лечението има кървеше 3 или 4 суровост, Bevacizumab трябва да се преустанови.

При пациенти с вродена хеморагична диатеза, придобита коагулопатия или получаване на пълна доза антикоагуланти за тромбоемболия, Преди назначаването на бевацизумаб трябва да бъдете внимателни.

При пациенти с NSCLC (плоскоклетъчен карцином при или близо до централното разположение на тумора в близост до големи кръвоносни съдове), бевацизумаб, регистриран 6 сериозно кървене, 4 от които с летален изход. Кървенето се появява внезапно и потоци по вид на масивна хемоптиза. В пет от случаите се предхожда от образуването на кухини и / или тумор некрозис. Рядко кървене е наблюдавано при други видове тумори (хепатом с метастатичен CNS, бедрото сарком с некроза).

Артериалната тромбоемболизъм история или възраст над 65 години, свързани с повишен риск от артериална тромбоемболия по време на лечението с бевацизумаб. При лечение на такива пациенти трябва да бъдат с повишено внимание. В случай на артериална тромбоемболия бевацизумаб трябва да се спре.

Артериалната хипертония. Пациентите, бевацизумаб, има повишена честота на хипертония. Клиничните данни за безопасност показват,, че честотата на хипертония не зависи от дозата на бевацизумаб. Няма информация за влиянието на бевацизумаб при започване на лечение при пациенти с неконтролирана хипертония. Когато бевацизумаб такива пациенти трябва да бъдат с повишено внимание и постоянно да следи кръвното налягане.

При пациенти с хипертония, изисква лекарствена терапия, се препоръчва да се временно да преустановят терапията бевацизумаб за постигане на контрол на адекватно кръвно налягане. Ако не можете да инсталирате на медицинско наблюдение на кръвното налягане и / или развитие на хипертонична криза трябва да спрете да получавате бевацизумаб.

протеинурия. Рискът от развитие на протеинурия повишена при пациенти с анамнеза за хипертония. Може Би, каква протеинурия 1 зависим от дозата на бевацизумаб. Преди и по време на лечението бевацизумаб се препоръчва изследване на урината за протеинурия. С развитието на протеинурия 4 градуса (нефротичен синдром) бевацизумаб трябва да бъдат премахнати.

Лечението с антрациклини и / или лъчева терапия на клетки в гърдите може да допринесе за историята на развитие на застойна сърдечна недостатъчност. Пациентите с тези рискови фактори трябва да бъдат внимателни, когато бевацизумаб.

Когато бевацизумаб при пациенти на възраст 65 години, има повишен риск от артериална тромбоемболия (включително развитието на инсулт, преходна исхемична атака, инфаркт на миокарда) и левкопения. Увеличаването на честотата на други странични ефекти, включително стомашно-чревна перфорация, Усложнения при зарастване, хипертония, протеинурию, кървене, и застойна сърдечна недостатъчност, свързани с използването на бевацизумаб при пациенти в напреднала възраст, не са наблюдавани.

Сътрудничество