Norvir

Vật liệu hoạt động: Ritonavir
Khi ATH: J05AE03
CCF: Viricide, hoạt động chống lại HIV
ICD-10 mã (lời khai): B24
Khi CSF: 09.01.04.02
Nhà chế tạo: ABBOTT LABORATORIES Ltd. (Nước Anh)

DƯỢC PHẨM FORM, THÀNH PHẦN VÀ BAO BÌ

Viên nang mềm gelatin, trắng, с напечатанными черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот, “100” và “DS”; nội dung của viên nang – прозрачная жидкость.

Tá dược: ethanol, butylhydroksytoluol, axit oleic, polyoxyl 35 касторового масла, nước.

Các thành phần của viên nang vỏ: gelatin, sorbitol (содержит безводный сорбитол и маннитол), hóa cam du, Nước tinh khiết, Titanium dioxide, chất béo trung tính srednecepočnye, noãn hoàng tố, Mực đen.

84 PC. – chai nhựa (1) – gói các tông.
84 PC. – chai nhựa (4) – gói các tông.

Tác dụng dược lý

Противовирусный препарат для применения при ВИЧ-инфекции.

Ritonavir – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, Hoạt động peptidomimetik. Sự ức chế protease HIV ngăn ngừa rách của gag-pol kết nối poliproteina, dẫn đến sự hình thành chưa trưởng thành và không có khả năng nhiễm virus. Ritonavir có chọn lọc các mối quan hệ để proteaze HIV và cho thấy ít hoạt động chống lại con người protease aspartil.

Антивирусная активность ритонавира in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах для подавления репликации вируса на 50% (EU₅₀) варьировала в диапазоне от 0.0038 đến 0.153 мкмоль в зависимости от используемых изолятов ВИЧ-1. При этом среднее значение ЕС₅₀ было 0.022 mmol. В МТ4 клетках показано аддитивное действие ритонавира в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозином (ddI) в отношении ВИЧ-1.

Исследования цитотоксичности ритонавира на ряде клеточных линий показали, что в концентрации больше 20 мкмоль ритонавир подавляет рост нормальных клеток на 50%, điểm O. терапевтический индекс in vitro для ритонавира составляет не менее 1000.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к спцеифическим заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) và 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), cho thấy, что мутации в гене протеазы ВИЧ проявлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин/фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин/треонин) và 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями мутаций в 5 vị trí axit amin. Nó đã được tìm thấy, что наличие мутации 82 cần thiết, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в ≥5 раз по сравнению с исходным уровнем in vitro. Ý nghĩa lâm sàng của kiểu hình và kiểu gen thay đổi, связанных с лечением ритонавиром не установлена.

Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы исследована не полностью. Không biết, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы. Серийные изоляты ВИЧ, полученные от 6 пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от 2 из этих 6 пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от 2 từ 5 bệnh nhân, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14-кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.

Dược

Фармакокинетика ритонавира дозозависима: при увеличении дозы ритонавира увеличиваются значения AUC и C_{tối đa} huyết tương.

Hấp thu

Абсорбция препарата при приеме натощак повышается на 12%. При однократном приеме натощак капсул ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 và 1000 mg, AUC составляла от 3.92 đến 123 мкг×ч/мл соответственно, C_{tối đa} была в пределах от 0.416 đến 12.7 ug / ml. t_{tối đa} khoảng 2 ч при приеме препарата натощак и 4 ч после приема пищи и с увеличением дозы препарата остается постоянным. Độ thanh thải thận <0.1 л/ч и относительно постоянен при применении разных доз. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При однократном приеме после еды капсул ритонавира в дозе 600 мг AUC составляла 121.7±53.8 мкг×ч/мл.

При многократном приеме не натощак кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения клиренса (C1/F). Nó đã được tìm thấy, что концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, có lẽ, из-за индукции ферментов, Tuy nhiên, стабилизировалась к окончанию двух недель.

C_ss в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 mg 2 раза/сут достигается к концу 2 trong tuần, trong đó C_{tối đa} и остаточная концентрация в плазме (C_trоugh) tương ứng là 11.2 ug / ml 3.7 ug / ml. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, tham gia 600 mg 2 lần / ngày, trung bình, là 8.8 ± 3.2 l /.

Клинически значимой разницы AUC и C_{tối đa} у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.

Phân phát

Trong Кажущийся_đ ритонавира составляет около 0.41 ±0.25 л/кг после однократной дозы 600 mg. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеидом человека, так и с альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 ug / ml.

Chuyển hóa

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазола (М-2), антивирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.

Khấu trừ

Выведение ритонавира происходит, chủ yếu, với phân – về 86%. t_1/2 Ritonavir 3-5 không.

Dược động trong các tình huống lâm sàng đặc biệt

Trong trẻ em trong độ tuổi 14 năm равновесный клиренс ритонавира при приеме внутрь в дозе от 250 mg / m² đến 400 mg / m² 2 раза/сут был приблизительно в 1.5-1.7 cao hơn lần, hơn ở người lớn. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 mg / m² đến 400 mg / m² 2 раза/сут у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, tham gia 600 mg (về 330 mg / m²) 2 lần / ngày.

Trong bệnh nhân cao tuổi фармакокинетика ритонавира при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы не отличается у пациентов в возрасте 50-70 лет и у пациентов более молодого возраста.

В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике ритонавира при применении у bệnh nhân suy thận. Nhưng, поскольку ритонавир активно связывается с белком, không chắc, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Trong пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени liều điều chỉnh là không cần thiết, поскольку действие ритонавира в дозе 400 khi nhận mg 2 раза/сут соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 mg 2 lần / ngày. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени нет. Печеночная недостаточность легкой или средней степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

Lời khai

— в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 3 năm.

Liều dùng phác đồ điều trị

Ma túy, uống trong bữa ăn.

Trong Người lớn Liều khuyến cáo là 600 mg (6 mũ.) 2 lần / ngày. Постепенное увеличение дозы Норвира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата.

Начальная доза составляет не менее 300 mg 2 раза/сут в течение первых 3-х дней, далее дозу увеличивают на 100 mg 2 lần / ngày để 600 mg 2 раза/сут в течение периода времени, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 mg 2 раза/сут более 3 ngày.

Следует информировать пациента о наиболее частых побочных реакциях (желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, dị cảm), которые могут уменьшаться в процессе лечения.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ

Клинический опыт двойной терапии, предусматривающий применение терапевтических доз ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы, có hạn. При планировании двойной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Следует предусматривать применение комбинации двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрестной устойчивостью.

При одновременном применении ритонавира с саквинавиром следует провести тщательное титрование дозы, при этом начальная доза ритонавира составляет 300 mg 2 lần / ngày.

При одновременном применении ритонавира с индинавиром также следует провести тщательное титрование дозы, начиная лечение с дозы ритонавира 200 mg 2 lần / ngày, постепенно увеличивая ее в течение 2-х недель на 100 mg 2 lần / ngày để 400 mg 2 lần / ngày.

Trong trẻ lớn hơn 3 năm следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Liều khuyến cáo là 350-400 mg / m² 2 раза/сут и не должна превышать 600 mg / m² 2 lần / ngày. Liều ban đầu là 250 mg / m², далее дозу увеличивают на 50 mg / m² 2 lần / ngày trong khoảng thời gian 2-3 ngày.

Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу из-за побочного действия, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами.

Diện tích bề mặt cơ thể (NAM HƯỚNG ĐẠO MỸ) рассчитывается по формуле: NAM HƯỚNG ĐẠO MỸ (m²)=корень квадратный из (рост в см×масса тела в кг)/3600.

Безопасность и эффективность ритонавира у trẻ em dưới 3 năm chưa cài đặt.

Trong bệnh nhân cao tuổi liều điều chỉnh là không cần thiết.

Tác dụng phụ

Наиболее часто у Người lớn пациентов наблюдались астения, đường tiêu hóa (buồn nôn, bệnh tiêu chảy, nôn, biếng ăn, đau bụng, hương vị xáo trộn) и неврологические расстройства, включая околоротовые и периферические парестезии.

Tác dụng phụ, наблюдавшиеся более, hơn 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

Từ hệ thống thần kinh trung ương và ngoại vi: lo ngại, mất ngủ, chóng mặt, đau đầu, hyperesthesia, dị cảm, buồn ngủ.

Các hệ thống hô hấp: ho tăng lên, sự sưng yết hầu.

Từ hệ thống tiêu hóa: khô miệng, chứng khó tiêu, ợ hơi, đầy hơi trong bụng, изъязвления полости рта.

Trên một phần của hệ thống cơ xương: chứng nhứt gân.

Chuyển hóa: tăng lipid máu, giảm cân.

Phản ứng cho da liễu: phát ban maculo-có mụn nhỏ ở da, ngứa, phát ban da, Đổ mồ hôi.

Khác: cơn sốt, đau, chứng suy nhược.

Tác dụng phụ, наблюдавшиеся менее, hơn 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

Từ hệ thống thần kinh trung ương và ngoại vi: rối loạn giấc ngủ, chứng hay quên, afazija, mất điều hòa, co giật, dystaxia, đau dây thần kinh, периферическая и сенсорная невропатия, tê liệt, ageusia, sự run rẩy, vi phạm các lĩnh vực thị giác, vi phạm về mùi, lo ngại, nhầm lẫn, phiền muộn, Cảm xúc không ổn, phơ, ảo giác, căng thẳng, личностные расстройства, аномалии мышления.

Hệ tim mạch: đánh trống ngực, sập, gemorragii, hạ huyết áp, đau nửa đầu, периферические сосудистые нарушения, hạ huyết áp thế đứng, nhịp tim nhanh, nhồi máu cơ tim, đau ngực.

Các hệ thống hô hấp: co thắt phế quản, chứng khó thở, chảy máu cam, Ikotech, gipoventilyatsiya, viêm phổi kẽ, поражения легких, viêm mũi.

Từ hệ thống tiêu hóa: hành vi vi phạm của chủ tịch, tiêu chảy máu, Cheilitis, bị sưng ruột gìa, táo bón, khó nuốt, thực quản, vị viêm, bịnh sưng dạ dày, rối loạn tiêu hóa, xuất huyết tiêu hóa, sưng nướu răng, ileitis, Nhiễm nấm Candida ở niêm mạc miệng, viêm tụy, периодонтальные абсцессы, mót rặn, khát nước, kholangit, viêm gan, gepatomegaliya, gan, suy gan.

Từ hệ thống tiết niệu: dizurija, tiểu máu, sỏi trong thận, đau ở thận, tiểu đêm, polyuria, viêm bể thận, uretrit, đi tiểu nhiều, bí tiểu, suy thận.

Từ các giác quan: khiếm thị, амблиопия/неясное зрение, .Aloe, nhìn đôi, đau mắt, iritis, chứng sợ ánh sáng, viêm màng bồ đào, патологические изменения на электроокулограмме, электроретинограмме; đau tai, rối loạn thính lực, повышенное образование ушной серы, tiếng ồn trong tai, chóng mặt.

Trên một phần của hệ thống cơ xương: đau khớp, khớp, đau lưng, суставные нарушения, co thắt cơ bắp (co giật), yếu cơ thể, viêm cơ, sự đau cổ, đau cổ, судорожные подергивания (cây tếch), dáng đi xáo trộn.

Trên một phần của hệ nội tiết: bệnh tiểu đường.

Hệ thống tái tạo: liệt dương, giảm ham muốn tình dục.

Từ hệ thống tạo máu: thiếu máu, bầm máu, giảm bạch cầu, hạch, Lymphocytosis, giảm tiểu cầu.

Chuyển hóa: Beri, kaxeksija, degidratatsiya, sưng tấy, glycosuria, bịnh gút, tăng cholesterol máu, phù ngoại biên, перераспределение/накопление жира в тканях.

Phản ứng cho da liễu: mụn trứng cá, viêm da tiếp xúc, xerosis, eczema, sưng mặt, viêm nang lông, u mềm lây, nhạy cảm ánh sáng, bệnh vẩy nến, tăng tiết bã nhờn, nổi mề đay, phát ban vezikulobulleznaâ.

Khác: phản ứng dị ứng, đau ngực, ớn lạnh, các triệu chứng giống cúm, tình trạng bất ổn, gipotermiя.

Tác dụng phụ, зарегистрированные при маркетинговом опыте применения ритонавира:

Từ hệ thống thần kinh trung ương và ngoại vi: co giật, связь которых с приемом ритонавира не установлена.

Hệ tim mạch: nhồi máu cơ tim.

Hệ thống tái tạo: menorragija.

Chuyển hóa: degidratatsiya, обычно связанная с желудочно-кишечными расстройствами (иногда сопровождалась артериальной гипотензией, обмороком или почечной недостаточностью).

Từ các thông số xét nghiệm: повышение/понижение содержания глюкозы (<1%), natri, Kali, hlorydov, общего кальция, Magnesium; tăng creatinine (<1%), неорганического фосфора (<1%), A xít uric (2%), bilirubin (1%), Phosphatase kiềm (1%), HÀNH ĐỘNG (4%), GOLD (6%), LDH (<1%), triglycerides (7%), GGT (12%), amilazы (2%), CPK (8%); số lượng bạch cầu (1-16%), числа нейтрофилов (1-3%), числа эозинофилов (2%), thời gian prothrombin (1%), APTT (<1%), уменьшение содержания гемоглобина (3%), gematokrita (8%), Albumin (<1%), số lượng tiểu cầu (<1%).

Характер наблюдаемых побочных явлений у con cái был сходным с таковым у взрослых пациентов. Nôn, диарея и кожная сыпь/аллергия были единственными связанными с приемом препарата побочными явлениями средней и тяжелой степени, наблюдаемыми более, hơn 2% con cái, принимавших ритонавир.

Следующие изменения лабораторных показателей 3-4 степени наблюдались более, hơn 3% con cái, получавших лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: giảm bạch cầu (9%), tăng amylase (7%), giảm tiểu cầu (5%), thiếu máu (4%) и повышение ACT(3%).

Chống chỉ định

- Mức độ nặng của suy thận;

— одновременное применение альфузозина, amiodarone, astemizola, bepridila, cisapride, dihydroergotamine, эргометрина, метилэргометрина, эрготамина, энкаинида, флекаинида, clozapine, pimozida, propafenone, xinidina, Terfenadine, midazolama, triazolama, voriconazole, simvastatin, Lovastatin, rifaʙutina, петидина, piroxicam, декстропропоксифена, фузидовой кислоты, дикалия клоразепата, эстазолама, diazepama, флуразепама, бупропиона, препаратов зверобоя продырявленного;

- Trẻ em đến tuổi 3 năm;

— повышенная чувствительность к ритонавиру и/или компонентам препарата.

TỪ chú ý следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, viêm gan siêu vi, другими сопутствующими заболеваниями печени, при повышении активности печеночных ферментов.

Одновременное применение ритонавира с некоторыми антигистаминными, седативными, thuốc ngủ, антиаритмическими препаратами может привести к потенциально тяжелым и/или угрожающим жизни побочным эффектам вследствие возможного влияния ритонавира на метаболизм лекарственных препаратов в печени.

Mang thai và cho con bú

В настоящее время отсутствуют адекватные данные по применению ритонавира у беременных женщин.

Sử dụng thuốc trong thai kỳ có thể chỉ trong trường hợp, khi những lợi ích dành cho người mẹ vượt quá nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi.

ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Thận trọng

Прием ритонавира сопровождается изменением уровня триглицеридов, cholesterol, GOLD, HÀNH ĐỘNG, GGT, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к значительному увеличению концентрации триглицеридов и общего холестерина. Определение триглицеридов и холестерина следует проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него, должна быть назначена соответствующая терапия в случае нарушения этих показателей.

У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами протеазы, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был назначен дополнительный фактор VIII. Hơn, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Хотя причинная связь установлена, cơ chế của sự tương tác là không biết.

Bệnh nhân, получающих АРВТ, наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи (“горб буйвола”), làm giảm tích tụ chất béo trên khuôn mặt và đưa vào đường cùng, увеличением грудных желез и “кушингоидной” xuất hiện.

Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную АРВТ, включающую ритонавир. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (incl. вызванные Micobacterium Avium, Cytomegalovirus, viêm phổi, вызванная Pneumocystis carinii, bệnh lao), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения.

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, слабые кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.

Bệnh nhân, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, встречается 5-кратное повышение печеночных трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением печеночных ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.

Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. Mới nhất, thông thường, quan sát thấy ở bệnh nhân, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и/или имеющих позднюю стадию СПИД. Наличия определенной причинной взаимосвязи с приемом ритонавира не было установлено.

Một số bệnh nhân, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У пациентов на поздней стадии СПИД риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. Панкреатит следует заподозрить при наличии характерных клинических симптомов (buồn nôn, nôn, đau bụng) или изменения лабораторных показателей (incl. повышенные уровня липазы или амилазы в сыворотке). Bệnh nhân, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, должны быть обследованы, và, если установлен диагноз панкреатита, терапия ритонавиром должна быть прекращена.

Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, утяжелении имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.

Hiệu ứng hệ thống corticosteroid, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном назначении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании ритонавира с другими ингаляционными ГКС, đó trao đổi chất tương tự như flutikazonom (ʙudezonid) không thể xóa. Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении ритонавира и любого из вышеупомянутых ингаляционных или интраназальных ГКС.

Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (simvastatin, Lovastatin) значительно зависит от метаболизма изофермента CYP3A, таким образом одновременное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется из-за повышенного риска миопатии, bao gồm cả tiêu cơ vân. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозировки при одновременном назначении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 в меньшей степени. Khi Nào, если пациенту показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором CYP3A4, и альфузозином, trong sự hiện diện của ritonavir (600 mg 2 lần / ngày), следует ожидать значительного увеличения воздействия альфузозина. Поэтому альфузозин не следует назначать вместе с ритонавиром.

Báo cáo, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксического действия этих препаратов у них повышен.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация в плазме дикалия клоразепата, diazepama, эстазолама, флуразепама, midazolama và triazolama, поэтому возрастает риск чрезмерного седативного действия и угнетения дыхания.

Sử dụng trong nhi khoa

Trong trẻ lớn hơn 3 năm следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và cơ chế quản lý

Ритонавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку сонливость и головокружение являются известными нежелательными эффектами ритонавира, это следует принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.

Quá liều

Наблюдения острой передозировки у человека ограничены.

Các triệu chứng: bịnh nhân, принимавшего 1500 мг/сут ритонавира в течение двух дней, наблюдались парестезии, прекратившиеся с уменьшением дозы препарата. В другом случае сообщалось о развитии почечной недостаточности, сопровождавшейся эозинофилией.

Điều trị: заключается в проведении поддерживающих мероприятий, включая наблюдение за жизненно важными показателями и состоянием пациента. Рекомендуется промывание желудка через зонд и введение активированного угля. Không có thuốc giải độc đặc. Поскольку ритонавир интенсивно метаболизируется печенью и в значительной степени связывается с белками плазмы крови, для удаления большого количества препарата диализ будет неэффективен.

Tương tác thuốc

Các chế phẩm, являющиеся индукторами CYP3A: phenobarbital, Carbamazepine, Dexamethasone, phenytoin, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме крови.

Рифампицин приводит к снижению AUC и C_{tối đa} Ritonavir, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин повышает AUC ритонавира, но на его C_{tối đa} влияния не оказывает.

При курении табака AUC ритонавира уменьшается на 18%.

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450, которые можно расположить по степени убывания в ряду: CYP3A4>СYP2D6>СYP2C9>СYP2C19>>СYP2A6, СYP1А2, СYP2E1.

Chứng minh, что ритонавир может увеличивать активность глюкуронозилтрансферазы, что может потребовать увеличения дозировки препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при одновременном применении.

Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, meksiletinom, nefazodonom, fluoxetine.

Статистически значимо понижается C_{tối đa} alprazolam (16%) и его седативный эффект при одновременном применении с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация ампренавира.

Буспирон в первую очередь метаболизируется CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона при одновременном применении с ритонавиром.

Метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего C_{tối đa} Clarithromycin được tăng 31%, C_min – trên 182% và AUC của 77%. Практически полностью подавляется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина). Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения его дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует скорректировать дозу: tại CC 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%, tại CC<30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%. Дозы кларитромицина >1 г/сут не следует назначать в сочетании с ритонавиром.

Delavirdine – ингибитор CYP3A4-метаболизируемых препаратов. Увеличивает равновесные C_{tối đa} и AUC ритонавира на 50% và 75% tương ứng, вследствие чего требуется снижение дозы ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.

Ритонавир увеличивает на 145% AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.

Ритонавир понижает равновесные C_{tối đa} и AUC диданозина на 16% và 13% tương ứng. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее, hơn 2.5 không.

Одновременное применение ритонавира (300 mg mỗi 12 không) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. Thận trọng phải được thực hiện, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.

В капсулах с ритонавиром содержится 12% ethanol, поэтому следует избегать комбинации ритонавира с дисульфирамом или препаратами, обладающими подобным дисульфираму действием, ví dụ:, metronidazole.

При одновременном применении с ритонавиром равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21%. В связи с этим на 17% увеличивалась AUC ритонавира.

Одновременное применение ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата.

Kỳ vọng, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира в плазме.

Не следует принимать зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) kết hợp với ritonavir, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.

Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме. Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 mg 2 lần / ngày. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля за их состоянием.

Одновременное применение ритонавира с кетоконазолом (200 mg / ngày) выражалось в заметном подъеме уровней кетоконазола в плазме: AUC trung bình_0-24 tăng 244% и C_{tối đa} – trên 55%. Trung bình T_1/2 кетоконазола увеличивался с 2.7 đến 13.2 không. Средние значения AUC_0-24 и C_{tối đa} ритонавира увеличивались на 18% và 10% tương ứng. Дозы ритонавира не нуждаются в корректировке при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола ≥200 мг/сут не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.

Одновременное применение ритонавира с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона.

Взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, có lẽ, происходит как с ингибированием, так и с индукцией изоферментов системы цитохрома Р450. Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира), концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.

Одновременное применение ритонавира с комбинированными формами этинилэстрадиола (для приема внутрь или в форме пластыря) выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32%, AC_{tối đa} – trên 40%. Следует увеличить дозы контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, или использовать альтернативные методы контрацепции.

Одновременное применение рифабутина с ритонавиром приводит к многократному (từ 4 đến 35 thời gian) увеличению AUC рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина соответственно, что имеет клиническое значение. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, ít nhất, trên 3/4 от обычной суточной дозы 300 mg (tức là. 150 mg mỗi ngày hoặc 3 lần một tuần). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.

Данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что одновременное применение саквинавира с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (AUC, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах >400 mg 2 раза/сут каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не следует назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжелого гепатотоксического действия, проявляющегося повышением уровня печеночных трансаминаз.

Рекомендуется с осторожностью использовать сильденафил пациентам, принимающим ритонавир. Прием сильденафила в комбинации с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC сильденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с сильденафилом (incl. hạ huyết áp, chết ngất, khiếm thị, cương cứng kéo dài).

Тадалафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, trong liều nhỏ – không >10 mg mỗi 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Варденафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, trong liều nhỏ – không >2.5 mg mỗi 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Одновременное применение ритонавира с комбинацией сульфаметоксазол/триметоприм вызывало 20% снижение AUC сульфаметоксазола и 20% увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозировки сульфаметоксазола/триметоприма во время терапии ритонавиром обычно не требуется.

Может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в комбинации с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43%.

Одновременное применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрацию тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, buồn nôn, chóng mặt, артериальная гипотензия и обморок. Следует соблюдать осторожность при назначении тразодона в комбинации с ритонавиром: может потребоваться уменьшение дозы тразодона.

Одновременное применение ритонавира по 400 mg mỗi 12 ч уменьшает AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82%. Совместное назначение этих препаратов не рекомендуется.

Концентрация варфарина может меняться при одновременном применении вместе с ритонавиром. Рекомендуется контролировать показатели свертываемости крови.

При одновременом применении ритонавир снижал C_{tối đa} и AUC зидовудина примерно на 27% và 25% tương ứng. Однако изменения дозы зидовудина при применении с ритонавиром не требуется.

Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (≥ 3 lần) следующих препаратов: алфетанил, Amiodarone, atorvastatin, bromocriptine, buspirone, verapamil, Dexamethasone, diltiazem, indinavir, израдипин, itraconazole, Carbamazepine, ketoconazole, lidokain, lovastatin, loratadine, mikonazol, nefazodon, nikardipin, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, nifedipine, rifabutin, saquinavir, sertraline, simvastatin, sirolimus, tacrolimus, Tamoxifen, felodipine, Fentanyl, fluticasone propionate, фузидовая кислота, quinon, cyclosporine, Erythromycin.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (trong 1.5-3 thời gian) chuẩn bị: Amitriptyline, бупропион, venlafaxine, vynblastyn, vynkrystyn, haloperidol, гидрокодон, desipramine, дексфенфлурамин, diazepam, disopyramide, дронабинол, золпидем, imipramine, clarithromycin, clomipramine, clonazepam, дикалия клоразепат, maprotiline, mexiletin, methamphetamine, metoprolol, nortryptylyn, Oxycodone, ondansetron, paclitaxel, paroxetine, пенбутолол, перфеназин, pindolol, prednisolone, dekstropropoksyfen, risperidone, tioridazin, trazodon, tramadol, trymypramyn, fluoxetine, флуразепам, chlorpromazine, эстазолам, etoposide, этосуксимид.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC препаратов: глибурид, глимеприд, glipizide, diclofenac, Ibuprofen, Indomethacin, ifosfamid, lansoprazole, Losartan, omeprazole, piroxicam, proguanil, propranolol, tolbutamid, flurbyprofen, cyclophosphamide.

При одновременном применении с ритонавиром возможно уменьшение AUC препаратов: атовахон, гидроморфон, дивалпрекс, дифеноксилат, Ketoprofen, кеторолак, klozapyn, clofibrate, thuốc thôi miên, lamotrigine, loperamide, Lorazepam, pethidine, methadone, metoclopramide, morphine, naproxen, oxazepam, propofol, темазепам, theophylline, phenytoin, ethinylestradiol.

Điều kiện cung cấp của các hiệu thuốc

Loại thuốc này được phát hành theo toa.

Điều kiện và điều khoản

Thuốc nên được lưu trữ ra khỏi tầm với của trẻ em ở nhiệt độ 2 ° đến 8 ° C; Không làm đông lạnh. Thời hạn sử dụng – 2 năm.

Открытый флакон может храниться без холодильника при температуре не выше 25°С в течение 30 ngày.