Darunavir
Khi ATH:
J05AE10
Tác dụng dược lý
Viricide, Chất ức chế protease HIV 1 kiểu ( HIV -1). Các thuốc ức chế chọn lọc sự phân cắt của Gag polyproteins – Nhiễm HIV Pol các tế bào bị nhiễm bệnh, ngăn ngừa sự hình thành của các hạt virus cao cấp. Darunavir được liên kết chặt chẽ với protease HIV -1 (КD 4.5 x 10-12 M). Darunavir k mutatsiyam kháng, gây sức đề kháng với các chất ức chế protease. Darunavir không ức chế bất kỳ của 13 protease tế bào của con người nghiên cứu.
Dược
Các đặc tính dược động học của darunavir, sử dụng kết hợp với ritonavir, Chúng tôi nghiên cứu ở người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân nhiễm HIV.
Hấp thu
Một khi bên trong darunavir được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Darunavir Cmax trong huyết tương trong sự hiện diện của những liều thấp ritonavir đạt được trong 2.5-4.0 không. Sinh khả dụng tuyệt đối của darunavir khi dùng một liều duy nhất 800 mg xấp xỉ 37% và tăng lên khoảng 82% trong sự hiện diện của ritonavir (100 mg 2 lần / ngày). Tác dụng dược động tổng thể của ritonavir gồm tăng khoảng 14 lần nồng độ trong huyết tương của darunavir sau một uống duy nhất 600 mg darunavir kết hợp với ritonavir (100 mg 2 lần / ngày).
Khi ăn chay sinh khả dụng tương đối của darunavir trong sự hiện diện của liều thấp ritonavir đã về 30% dưới, hơn khi trong một bữa ăn.
Do đó, máy tính bảng darunavir cần được thực hiện với ritonavir trong bữa ăn. Bản chất của thực phẩm không ảnh hưởng đến nồng độ của darunavir plasma. Nồng độ trong huyết tương Darunavir cao hơn ở bệnh nhân, HIV-1, hơn ở những người khỏe mạnh. Sự khác biệt này có thể được giải thích là do nồng độ cao của α1-acid glycoprotein ở bệnh nhân, HIV-1. Kết quả là, một lượng lớn darunavir ràng buộc với glycoprotein α1-acid và plasma, bằng cách ấy, làm tăng nồng độ trong huyết tương của darunavir.
Phân phát
Darunavir gắn vào các protein huyết tương (chủ yếu là để α1-acid glycoprotein) nói về 95%.
Chuyển hóa
Darunavir được chuyển hóa ở gan bởi hệ cytochrome P450 isoenzymes, hầu như chỉ CYP3A4. Ritonavir ức chế CYP3A isoenzyme trong gan và, bằng cách ấy, làm tăng đáng kể nồng độ của darunavir plasma. Trong các thí nghiệm in vitro trên microsomes gan người được thể hiện, darunavir mà chủ yếu chuyển hóa oxy hóa.
Nghiên cứu, trong đó các tình nguyện viên khỏe mạnh nhận 14C-darunavir, tìm thấy, mà hầu hết các chất phóng xạ trong huyết tương sau liều duy nhất 400 mg và darunavir 100 mg ritonavir chiếm darunavir chưa sửa đổi. Một người được xác định ít nhất 3 okislitelynыh chất chuyển hóa darunavir; hoạt động mà chống lại hoang dại HIV là ít hơn 1/10 các hoạt động của darunavir.
Khấu trừ
Sau khi nhận được một liều 14C của darunavir 400 liều ritonavir mg 100 về mg 79.5% và 13.9% phóng xạ phát hiện trong phân và nước tiểu, tương ứng,. Tỷ darunavir không thay đổi chiếm khoảng 41.2% và 7.7% phóng xạ có trong phân và nước tiểu, tương ứng,. Các T1 thức / 2 của darunavir xấp xỉ 15 giờ tại lễ tân của ông kết hợp với ritonavir. Việc giải phóng mặt bằng của darunavir sau khi / trong một liều 150 mg 32.8 l / h mà không ritonavir và 5.91 l / h trong sự hiện diện của những liều thấp ritonavir.
Dược động trong các tình huống lâm sàng đặc biệt
Các nghiên cứu dược động học của darunavir kết hợp với ritonavir ở trẻ em vẫn chưa được hoàn thành, và như vậy số liệu hiện có không đủ để khuyến cáo một liều đặc biệt. Dân số phân tích dược động học ở những bệnh nhân bị nhiễm HIV cho thấy không có sự khác biệt đáng kể trong các thông số dược động học của darunavir ở nhóm tuổi 18-75 năm. Phân tích này bao gồm 12 Bệnh nhân nhiễm HIV trong độ tuổi 65 trở lên. Phân tích dược động dân số cho thấy cao hơn một chút (16.8%) nồng độ của darunavir ở phụ nữ nhiễm HIV, người đàn ông hơn là HIV dương tính. Sự khác biệt này là không đáng kể về mặt lâm sàng. Kết quả của nghiên cứu với 14C-darunavir với ritonavir cho thấy, mà về 7.7% liều dùng của darunavir được bài tiết qua nước tiểu ở dạng không đổi.
Ở những bệnh nhân bị suy thận dược động học của darunavir đã không nghiên cứu, nhưng một phân tích dược động dân số cho thấy không có thay đổi đáng kể trong các thông số dược động học của darunavir ở những bệnh nhân vừa đến suy thận nặng (giải phóng mặt bằng của creatinine huyết thanh 30-60 ml / phút, n = 20). Darunavir chủ yếu được chuyển hóa và thải trừ qua gan. Các nghiên cứu ở bệnh nhân có chức năng gan bị suy giảm chưa được thực hiện.
Lời khai
Điều trị nhiễm HIV ở người lớn, trước đây được điều trị bằng thuốc kháng virus (trong điều trị phức tạp).
Liều dùng phác đồ điều trị
Thuốc được dùng bằng đường uống. Các darunavir thuốc phải luôn luôn được sử dụng kết hợp với ritonavir ở liều 100 mg như một phương tiện, cải thiện các đặc tính dược động học của nó, cũng như kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.
Đối với người lớn, liều khuyến cáo darunavir 600 mg 2 lần / ngày kết hợp với liều ritonavir 100 mg 2 lần / ngày; kết hợp với thức ăn. Các loại thực phẩm không ảnh hưởng đến sự hấp thu của darunavir. Ritonavir (100 mg 2 lần / ngày) được sử dụng để tối ưu hóa dược động học của darunavir.
Không chắc, rằng một sự gia tăng hơn nữa trong những liều darunavir hoặc ritonavir có thể gây tăng hoạt tính kháng virus đáng kể về mặt lâm sàng thêm. Hiện không có dữ liệu về việc sử dụng sự kết hợp của darunavir / ritonavir ở bệnh nhân suy chức năng gan, Do đó, các khuyến nghị cụ thể cho liều lượng cho thể loại này của bệnh nhân không được định nghĩa.
Ở bệnh nhân suy thận kết hợp chức năng điều chỉnh liều darunavir / ritonavir là không cần thiết.
Tác dụng phụ
Tần số của hiệu ứng phụ nhất định: Thường (>10%), thường (>1%, <10%), đôi khi (> 0.1% và <1%). Việc tính toán đưa vào tính toán tần suất tác dụng phụ ít nhất là mức độ vừa phải (2 độ và nhiều hơn nữa), người đã có mối quan hệ nhân quả cơ hội với sự kết hợp điều trị darunavir / ritonavir.
Chuyển hóa: thường - tăng triglyceride máu; đôi khi – biếng ăn, tăng cholesterol máu, tăng lipid máu, bệnh tiểu đường, giảm sự thèm ăn, béo phì, sự tích mỡ cơ thể, giponatriemiya, polydipsia. Kết hợp điều trị kháng virus cũng có thể gây kháng insulin, gipyerglikyemiyu e gipyerlaktatyemiyu. Aitiretrovirusnaya Kết hợp điều trị với các thuốc ức chế protease, bệnh nhân nhiễm HIV có thể được đi kèm với việc tái phân bố mỡ của cơ thể (loạn dưỡng mỡ), mà thể hiện sự mất mát của các thiết bị ngoại vi và mặt lớp mỡ dưới da, tăng số lượng mỡ trong ổ bụng và nội tạng, phì đại vú và tích tụ mỡ ở mặt sau của cổ.
Từ hệ thống thần kinh trung ương và ngoại vi: thường - đau đầu; đôi khi – nhầm lẫn, mất phương hướng, khó chịu, Cảm xúc không ổn, cơn ác mộng, báo động, perifericheskaya bệnh thần kinh, gipesteziya, suy giảm trí nhớ, dị cảm, buồn ngủ, tấn công ishemicheskaya tranzitornaya.
Từ hệ thống tiêu hóa: thường – bệnh tiêu chảy, nôn, buồn nôn, đau bụng, táo bón; đôi khi – đầy hơi trong bụng, trướng bụng, khô miệng, chứng khó tiêu.
Về phía các cơ quan của thính: đôi khi - chóng mặt.
Hệ tim mạch: nhồi máu cơ tim, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp động mạch.
Các hệ thống hô hấp: đôi khi – khó thở, ho, Ikotech.
Trên một phần của hệ thống cơ xương: đôi khi – đau khớp, đau ở tay chân, chứng nhứt gân, thiếu xương, loãng xương. Bệnh nhân, tiếp nhận các chất ức chế protease, đặc biệt trong sự kết hợp với một thuốc ức chế men sao chép ngược nonnucleoside, có thể làm tăng mức độ creatine kinase, viêm cơ và hiếm khi xảy ra – raʙdomioliz.
Từ hệ thống tiết niệu: đôi khi – suy thận cấp, sỏi thận, polyuria.
Hệ thống tái tạo: đôi khi - gynecomastia. Phản ứng cho da liễu: đôi khi – teo mỡ, ra mồ hôi đêm, eczema, rụng tóc, hyperhidrosis, phát ban dát sần. Phản ứng dị ứng: đôi khi – viêm da dị ứng, toksikodermiya, viêm da ma túy; trong một vài trường hợp – ban đỏ đa dạng, Hội chứng Stevens-Johnson.
Từ các thông số xét nghiệm: tác dụng phụ 3 và 4 mức độ nghiêm trọng của bệnh nhân, lần đầu tiên được điều trị với sự kết hợp của darunavir / ritonavir – tăng TG (8.6%), amilazы (6.6%), tổng số cholesterol (4.9%), GGT (3.8%), tăng trong APTT (3.6%), tăng lipase (3.5%), GOLD (2.4%), HÀNH ĐỘNG (2.2%) và giảm số lượng bạch cầu (6.4%), tỷ lệ bạch cầu trung tính (4.7%), tổng số bạch cầu trung tính tuyệt đối (4.2%) và số lượng tế bào lympho (3.8%). Những rối loạn khác trong phòng thí nghiệm các thông số đã được quan sát trong ít hơn 2% bệnh nhân. Khác: đôi khi - viêm nang lông, chứng suy nhược, cơn sốt, mệt mỏi, ớn lạnh, tăng thân nhiệt, phù ngoại biên.
Ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng nhiễm HIV trong quá trình phối hợp ban đầu liệu pháp kháng retrovirus có thể gặp một phản ứng viêm nhiễm trùng cơ hội không có triệu chứng hoặc dư. Bệnh nhân bị nhiễm HIV đồng nhiễm viêm gan B và / hoặc virus viêm gan C.
Trong nhóm bệnh nhân này được điều trị bằng một sự kết hợp darunavir / ritonavir không được đi kèm với một tần số cao hơn các tác dụng phụ và những thay đổi trong thông số xét nghiệm, so với bệnh nhân nhiễm HIV mà không lây nhiễm virus viêm gan B và / hoặc viêm gan C..
Dược darunavir và ritonavir tại patsientov poliinfitsirovannыh bыla takovoy tương tự trong patsientov với monoinfektsiey Vitsi. Bệnh nhân nhiễm HIV được khuyến cáo thường xuyên kiểm tra định kỳ đối với sự hiện diện của viêm gan B lây nhiễm virus.
Chống chỉ định
Điều trị đồng thời với thuốc, giải phóng mặt bằng mà phần lớn được quyết định bởi CYP3A4, và nồng độ trong huyết tương tăng có liên quan đến sự xuất hiện các tác dụng phụ nghiêm trọng và / hoặc đe dọa tính mạng (chỉ số điều trị) – với astemizol, terfenadine, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, chuẩn bị, có chứa các alcaloid nấm cựa gà (ergotamin, digidroergotamin, ergonovine và metilergonovin);
Trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 năm;
Quá mẫn với darunavir và các thành phần khác.
Để áp dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị suy chức năng gan, nếu bạn bị dị ứng với sulfonamid.
Mang thai và cho con bú
An toàn đầy đủ và các nghiên cứu có kiểm soát của darunavir klininicheskih trong khi mang thai được tiến hành. Sự kết hợp của các loại thuốc darunavir / ritonavir có thể được dùng cho phụ nữ mang thai chỉ khi, khi lợi ích mong đợi của việc điều trị cho người mẹ vượt quá nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi.
Không biết, dù darunavir được phân bổ bằng sữa mẹ ở người. Xem xét khả năng lây truyền HIV qua sữa mẹ, và nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh, kết hợp với việc tiếp xúc với darunavir, Phụ nữ nhiễm HIV, nhận được darunavir thuốc, Chúng ta nên ngưng cho con bú. Trong động vật thí nghiệm nghiên cứu đã không thấy sự hiện diện của hoạt động độc hại của darunavir hoặc tác động xấu đến chức năng sinh sản và fertilnosg. Các nghiên cứu trên chuột đã cho thấy, darunavir được bài tiết trong sữa mẹ.
Ứng dụng cho hành vi vi phạm của chức năng gan
Hiện không có dữ liệu về việc sử dụng sự kết hợp của darunavir / ritonavir ở bệnh nhân suy chức năng gan, Do đó, các khuyến nghị cụ thể cho liều lượng cho thể loại này của bệnh nhân không được định nghĩa. Sự kết hợp này nên được sử dụng thận trọng.
Ứng dụng cho hành vi vi phạm của chức năng thận
Ở bệnh nhân suy thận kết hợp chức năng điều chỉnh liều darunavir / ritonavir là không cần thiết.
Thận trọng
Bệnh nhân nên được thông báo về, rằng các thuốc kháng virus hiện đại không chữa nhiễm HIV hoặc ngăn chặn sự lây nhiễm HIV. Bệnh nhân nên làm rõ sự cần thiết phải tuân thủ các biện pháp phòng ngừa liên quan. Số liệu hiện có không đủ để khuyến cáo một liều bệnh nhân người lớn darunavir / ritonavir, người trước đây chưa được điều trị ARV, và trẻ em.
Thông tin về việc điều trị của một sự kết hợp của
Darunavir / ritonavir patsientov trong vozraste 65 và lớn hơn rất hạn chế, Nó phải được sử dụng trong việc điều trị những bệnh nhân này, darunavir thuốc, bởi vì họ có rối loạn chức năng gan thường xuyên hơn và họ có nhiều khả năng có bệnh đi kèm hoặc dùng đồng thời. Sinh khả dụng tuyệt đối sau liều duy nhất 600 mg darunavir xấp xỉ 37% và tăng lên khoảng 82% sau khi chính quyền của darunavir trong sự kết hợp với 100 mg ritonavir 2 lần / ngày. Tóm tắt tác dụng cải thiện các đặc tính dược động darunavir ritonavir thể hiện tăng khoảng 14 lần nồng độ trong huyết tương của darunavir sau một liều duy nhất của thuốc (600 mg) kết hợp với 100 mg ritonavir 2 lần / ngày.
Như vậy, darunavir Uống thuốc chỉ có kết hợp với 100 mg ritonavir để tối ưu hóa dược. Tăng liều chỉ định của ritonavir không dẫn đến một sự gia tăng đáng kể nồng độ trong huyết tương của darunavir, và, do đó, liều ritonavir không được khuyến khích để tăng. Máy tính bảng Darunavir chứa chất nhuộm màu vàng “lúc mặt trời lặn” (E110) và do đó có thể gây ra phản ứng dị ứng. Darunavir chứa một nhóm sulfonamide.
Theo các dữ liệu lâm sàng tóm tắt, trong khi dùng darunavir đã được ghi nhận trường hợp phát ban nặng, bao gồm ban đỏ đa dạng và hội chứng Stevens-Johnson, trong một số trường hợp, sốt và tăng đáng kể transaminase gan.
Nếu bạn có kinh nghiệm phát ban nặng, nhận darunavir phải dừng lại. Bệnh nhân bị bệnh gan và darunavir ritonavir được chuyển hóa và thải trừ chủ yếu qua gan, Do đó, bệnh nhân có chức năng gan bị suy yếu có thể làm tăng nồng độ của các thuốc này trong huyết tương. Hiện không có dữ liệu về việc sử dụng sự kết hợp của darunavir / ritonavir ở bệnh nhân suy chức năng gan, do đó nó không phải là có thể xây dựng các khuyến nghị cụ thể về liều lượng.
Ở bệnh nhân suy chức năng gan một sự kết hợp của darunavir / ritonavir nên được sử dụng thận trọng. Bệnh nhân có bệnh gan, bao gồm viêm gan mãn hoạt động, trong quá trình kết hợp điều trị kháng virus có thể làm tăng tần suất rối loạn chức năng gan, và do đó nó là cần thiết để giám sát các thông số sinh hóa theo tiêu chuẩn thực hành. Trong việc xác định các dấu hiệu bệnh nhân chức năng gan xấu đi điều trị với một sự kết hợp darunavir / ritonavir nên đình chỉ hoặc hủy bỏ.
Bệnh nhân có bệnh thận Thận đóng một vai nhỏ trong giải phóng mặt bằng của darunavir, Do đó, bệnh nhân có bệnh thận tổng số gần như giải phóng mặt bằng của darunavir không giảm. Darunavir và ritonavir được đánh giá cao protein huyết tương, do đó thẩm phân máu hoặc thẩm phân phúc mạc không đóng một vai trò quan trọng trong việc loại bỏ những loại thuốc ra khỏi cơ thể. Bệnh nhân bị Hemophilia Đã có báo cáo về tăng chảy máu, bao gồm cả máu tụ da tự nhiên và hemarthrosis, ở bệnh nhân hemophilia A và B, điều trị bằng thuốc ức chế protease.
Một số bệnh nhân đã nhận được yếu tố VIII. Hơn một nửa các trường hợp báo cáo của điều trị bằng thuốc ức chế protease được tiếp tục mà không bị gián đoạn hoặc bắt đầu lại sau khi tạm dừng trong một thời gian. Có ý kiến cho một mối quan hệ nhân quả giữa liệu pháp ức chế protease và tăng chảy máu ở bệnh nhân hemophilia, Tuy nhiên, cơ chế của một kết nối như vậy không được thành lập. Bệnh hay chảy máu, nhận được sự kết hợp của darunavir / ritonavir, phải được thông báo về khả năng tăng chảy máu. Giperglikemiâ
Bệnh nhân, được điều trị ARV, bao gồm các chất ức chế protease, mô tả các trường hợp đái tháo đường mới, Tăng đường huyết hay xấu đi của bệnh tiểu đường hiện tại. Một số bệnh nhân có tăng đường huyết nặng, và trong một số trường hợp kèm theo nhiễm ceton acid. Nhiều bệnh nhân có bệnh đi kèm, một số trong đó cần điều trị với, góp phần vào sự phát triển của bệnh tiểu đường hoặc tăng đường huyết.
Fat phân phối lại và rối loạn chuyển hóa kết hợp điều trị kháng virus có thể gây ra những bệnh nhân nhiễm HIV, tái phân phối chất béo (loạn dưỡng mỡ). Hiện không có dữ liệu về những hậu quả lâu dài của hiện tượng này, và cơ chế của nó là không rõ ràng trong nhiều khía cạnh. Một giả thuyết về sự kết nối giữa lipomatosis tạng và các chất ức chế protease, cũng như giữa teo mỡ và các chất ức chế men sao chép ngược nucleoside. Gia tăng nguy cơ loạn dưỡng mỡ kết hợp với các yếu tố như, như tuổi già, cũng như việc điều trị lâu dài với thuốc kháng virus và các rối loạn chuyển hóa đi kèm.
Trong cuộc khảo sát lâm sàng của bệnh nhân nhiễm HIV, thuốc kháng virus, bạn phải chú ý đến các dấu hiệu vật lý của phân phối chất béo. Đó là khuyến cáo để xác định nội dung của lipid và glucose máu lúc đói. Rối loạn chuyển hóa lipid nên được điều trị bằng các loại thuốc thích hợp.
Hội chứng kích hoạt miễn dịch ở bệnh nhân nhiễm HIV có suy giảm miễn dịch nghiêm trọng ở đầu kết hợp điều trị kháng virus có thể xuất hiện các phản ứng viêm của cơ thể để nhiễm trùng cơ hội không có triệu chứng hoặc dư, gây ra các biến chứng lâm sàng nghiêm trọng hoặc các triệu chứng xấu đi. Thông thường, những phản ứng này xảy ra trong những tuần đầu tiên hoặc tháng của sự kết hợp điều trị kháng virus. Như ví dụ về CMV viêm võng mạc, nhiễm khuẩn mycobacteria tổng quát và / hoặc địa phương và viêm phổi, do Pneumocystis carinii. Nó là cần thiết để xác định mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng của viêm và tiến hành điều trị thích hợp.
Quá liều
Thông tin về quá liều cấp tính trong khi dùng các darunavir thuốc kết hợp với ritonavir ở người được giới hạn. Tình nguyện viên khỏe mạnh đã lên một lần 3200 mg darunavir trong dung dịch và để 1600 mg viên thuốc darunavir kết hợp với ritonavir, trong đó các tác dụng phụ quan sát. Điều trị: thuốc giải độc spetsificheskiy chưa biết.
Trong trường hợp quá liều nên được điều trị hỗ trợ chung với giám sát các dấu hiệu quan trọng. Để khởi chạy nevsosavsheysya thuốc hiện rửa dạ dày hoặc thuốc xổ. Nó có thể được sử dụng than hoạt tính. Darunavir phần lớn liên kết với protein huyết tương, do đó nó không được lấy ra với số lượng lớn.
Tương tác thuốc
Darunavir và ritonavir là chất ức chế CYP3A4. Việc sử dụng đồng thời của sự kết hợp của darunavir / ritonavir và thuốc, chuyển hóa chủ yếu của CYP3A4, Nó có thể gây ra sự gia tăng nồng độ của các thuốc này trong huyết tương, cái gì, lần lượt, Nó có thể là nguyên nhân gây ra một hiệu quả điều trị mạnh hơn hoặc kéo dài hơn, và tác dụng phụ. Sự kết hợp của darunavir / ritonavir không nên dùng đồng thời với thuốc, giải phóng mặt bằng mà phần lớn được quyết định bởi CYP3A4 isoenzyme và nồng độ cao trong huyết tương có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng và / hoặc đe dọa tính mạng (chỉ số điều trị thấp).
Những thuốc này bao gồm astemizol, terfenadine, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide và ergot alkaloids (ví dụ:, ergotamin, digidroergotamin, ergonovine và metilergonovin). Sử dụng đồng thời với các thuốc kháng retrovirus khác sao chép ngược nucleoside ức chế didanosine didanosine được đề nghị sử dụng một dạ dày trống rỗng, và do đó, nó có thể được thực hiện như 1 giờ trước khi hoặc sau khi 2 h sau đó có sự kết hợp darunavir / ritonavir, mà cùng với bữa ăn.
Tenofovir
Các nghiên cứu về sự tương tác giữa tenofovir (tenofovir disoproxil fumarate – 300 mg / ngày) kombinatsiey và darunavir / ritonavir (300 mg / 100 mg 2 lần / ngày) thể hiện, nồng độ trong huyết tương tăng tenofovir 22%. Sự thay đổi này là không đáng kể về mặt lâm sàng.
Với việc sử dụng đồng thời của tenofovir và bài tiết thận darunavir của hai loại thuốc không thay đổi. Tenofovir đã không có một ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng trên nồng độ trong huyết tương của darunavir.
Với việc sử dụng đồng thời của một sự kết hợp của darunavir / ritonavir và điều chỉnh liều tenofovir là không cần thiết. Khác nucleoside reverse transcriptase inhibitors (zidovudine, zalьcitabin, эmtricitabin, stavudine, lamivudine và abacavir) Báo cáo chủ yếu là thận, Do đó, xác suất tương tác của họ với một sự kết hợp của darunavir / ritonavir là không đáng kể.
Các chất ức chế men sao chép ngược nucleoside Non-
Efavirenz
Nó đã được nghiên cứu sự tương tác giữa sự kết hợp của darunavir / ritonavir (300 mg / 100 mg 2 lần / ngày) và efavirezom (600 mg 1 thời gian / ngày). Trong sự hiện diện của các quan sát zfavirenza giảm nồng độ của darunavir trong huyết tương 13%.
Mặt khác, nồng độ efavirenz trong huyết tương tăng 21% khi áp dụng đồng thời với sự kết hợp của darunavir / ritonavir. Sự tương tác này là không đáng kể về mặt lâm sàng, do đó darunavir / ritonavir và efavirenz có thể được sử dụng cùng lúc mà không liều chỉnh thuốc.
Nevirapine
Kết quả của các nghiên cứu về sự tương tác giữa sự kết hợp của darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 lần / ngày) và nevirapine (200 mg 2 lần / ngày) thể hiện, nồng độ trong huyết tương của darunavir không phụ thuộc vào sự hiện diện của nevirapine.
Cùng một lúc, trong khi việc sử dụng một sự kết hợp của darupavir / ritonavir nồng độ của nevirapine trong huyết tương tăng 27% (so với sự kiểm soát). Sự tương tác này được xem là không đáng kể về mặt lâm sàng, vì vậy sự kết hợp của darunavir / ritonavir và nevirapine có thể được sử dụng đồng thời mà không cần thay đổi liều của họ.
Các chất ức chế protease
Ritonavir
Nói chung, tác dụng của việc tối ưu hóa dược động học của darunavir với ritonavir cho thấy trong đó, nồng độ trong huyết tương tăng darunavir về 14 thời gian sau khi dùng một liều duy nhất của darunavir (600 mg) và 100 mg ritonavir 2 lần / ngày.
Do đó, thuốc darunavir phải được sử dụng kết hợp với 100 mg ritonavir để cải thiện các đặc tính dược động học của darunavir. Sự kết hợp của lopinavir / ritonavir Kết quả của nghiên cứu sự tương tác giữa sự kết hợp của darunavir / ritonavir (300 mg / 100 mg 2 lần / ngày) kombinatsiey và lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 lần / ngày) thể hiện, Chto trong prisutstvii kết hợp lopinavir / ritonavir (có hoặc không có việc sử dụng các liều bổ sung ritonavir 100 mg) nồng độ trong huyết tương tăng darunavir 53%.
Trong sự hiện diện của nồng độ darunavir lopinavir plasma giảm 19%, và trong sự hiện diện của một sự kết hợp của darunavir / ritonavir tăng 37%. Nó không được khuyến cáo sử dụng một sự kết hợp của lopinavir / ritonavir kết hợp với darunavir bất kể liều thêm chút ritonavir.
Saquinavir
Điều tra sự tương tác của darunavir (400 mg 2 lần / ngày), saquinavir (1000 mg 2 lần / ngày) và ritonavir (100 mg 2 lần / ngày) tìm thấy, rằng nồng độ của darunavir trong huyết tương tăng 26% trong sự hiện diện của saquinavir và ritonavir; Mặt khác, kết hợp darunavir / ritonavir không ảnh hưởng đến kontsentratsiyu saquinavir plasma. Không khuyến khích sử dụng kết hợp với darunavir saquinavir, bất kể việc sử dụng một lượng nhỏ ritonavir hơn.
Điều tra về sự tương tác giữa sự kết hợp của darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 lần / ngày) và atazanavir (300 mg 1 thời gian / ngày) chứng minh không có thay đổi đáng kể về nồng độ của darunavir và atazanavir trong huyết tương trong ứng dụng đồng thời của họ. Atazanavir có thể được sử dụng đồng thời với sự kết hợp của darunavir / ritonavir.
Indinavir
Trong một nghiên cứu về sự tương tác giữa sự kết hợp của darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 lần / ngày) và indinavir (800 mg 2 lần / ngày) nồng độ trong huyết tương tăng darunavir 24% trong sự hiện diện của indinavir và ritonavir. Trong sự hiện diện của sự kết hợp của nồng độ darunavir / ritonavir plasma của indinavir tăng 23%.
Khi sử dụng kết hợp với một sự kết hợp của darunavir / ritonavir bệnh nhân liều indinavir, người không chịu đựng được nó, có thể giảm xuống 800 mg 2 lần / ngày để 600 mg 2 lần / ngày.
Các chất ức chế protease khác
Cho đến nay, chưa có nghiên cứu sự tương tác giữa sự kết hợp của darunavir / ritonavir và các chất ức chế protease lopinavir Ngoài, saquinavir, atazanavir và indinavir, và do đó không được liệt kê ở đây chất ức chế protease không được khuyến cáo sử dụng đồng thời với sự kết hợp của darunavir / ritonavir. Sử dụng đồng thời với các thuốc khác Rifampicin là một chất cảm ứng mạnh đối với hệ thống cytochrome P450 isoenzyme.
Sự kết hợp của darunavir / ritonavir không nên được sử dụng đồng thời với rifampicin, vì trong trường hợp như vậy có thể giảm được đánh dấu trong nồng độ trong huyết tương của darunavir. Bởi vì điều này, có lẽ sự biến mất của hiệu quả điều trị của thuốc darunavir. Sự kết hợp của darunavir / ritonavir không nên được sử dụng đồng thời với các thuốc, có chứa chiết xuất của Hypericum perforatum (Hypericum perforatum), tk. Điều này có thể được đi kèm với sự sụt giảm đáng kể nồng độ trong huyết tương của darunavir, do đó có thể biến mất của hiệu quả điều trị của thuốc darunavir. Thuốc chống loạn nhịp (bepridil, lidocaine để sử dụng có hệ thống, quinidine, Amiodarone).
Sự kết hợp của darunavir / ritonavir có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của bepridil, lidocaine (khi dùng có hệ thống), quinidine và amiodarone, tk. sự trao đổi chất của họ đóng một vai trò quan trọng của CYP3A4. Các thuốc chống loạn nhịp có một khoảng điều trị thấp, Do đó, trong khi các ứng dụng của sự kết hợp của darunavir / ritonavir có thể làm tăng hoặc kéo dài tác dụng điều trị và tác dụng phụ của thuốc chống loạn nhịp. Kết hợp điều trị được đề nghị chuyển tiền với dịch vụ chăm sóc và, có thể, dưới sự kiểm soát của nồng độ trong huyết tương.
Antykoahulyantы
Kết hợp darunavir / ritonavir có thể vliyaty nồng độ warfarin trong huyết tương.
Với việc sử dụng đồng thời của warfarin, và sự kết hợp này được khuyến khích để theo dõi INR. Thuốc chống co giật (phenobarbital, phenytoin, carbamazepine và).
Phenobarbital, phenytoin và carbamazepine là thuốc gây cảm ứng enzym cytochrome P450. Sự kết hợp của darunavir / ritonavir không được khuyến cáo để sử dụng trong sự kết hợp với các loại thuốc, bởi vì nó có thể gây ra một sự giảm đáng kể về mặt lâm sàng ở nồng độ trong huyết tương của darunavir và, Do đó, giảm hiệu quả điều trị của nó.
Thuốc chẹn kênh canxi
Nồng độ trong huyết tương của các thuốc chẹn kênh canxi (ví dụ:, Felodipin, Nifedipine, nicardipine) có thể tăng lên khi một ứng dụng với sự kết hợp của darunavir / ritonavir.
Trong tình huống như vậy, bạn cần phải theo dõi cẩn thận bệnh nhân.
Clarithromycin
Điều tra về sự tương tác giữa sự kết hợp của darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 lần / ngày) và clarithromycin (500 mg 2 lần / ngày) tìm thấy, rằng nồng độ azithromycin trong huyết tương đã tăng bởi 57%, trong khi nồng độ của darunavir vẫn không thay đổi. Ở những bệnh nhân bị suy thận nên giảm liều clarithromycin.
Dexamethasone
Dexamethasone khi vào máu gây ra CYP3A4 isoenzyme trong gan và, Do đó, làm giảm nồng độ trong huyết tương của darunavir. Điều này có thể làm giảm hiệu quả điều trị của darunavir. Chúng tôi khuyên bạn nên thận trọng, trong khi việc sử dụng dexamethasone và darunavir.
Fluticasone propionate
Với việc sử dụng đồng thời hít propionate fluticasone và sự kết hợp của darunavir / ritonavir có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương fluticasone propionate. Đó là khuyến khích để sử dụng ma túy, Alternative fluticasone propionate, đặc biệt là khi điều trị lâu dài. Các loại thuốc của statin trong sự trao đổi chất của statin, Taki cách simvastatin và lovastatin, Nó đóng một vai trò quan trọng của CYP3A4, do đó nồng độ của chúng trong huyết tương có thể được tăng lên đáng kể khi áp dụng đồng thời với một sự kết hợp của darunavir / ritonavir.
Xem xét này, nó không được khuyến cáo sử dụng một sự kết hợp của darunavir / ritonavir cùng với lovastatin hoặc simvastatin vì sự gia tăng nguy cơ bệnh cơ, bao gồm cả tiêu cơ vân. Điều tra về sự tương tác giữa atorvastatin (10 mg 1 thời gian / ngày) kombinatsiey và darunavir / ritonavir (300 mg / 100 mg 2 lần / ngày) tìm thấy, trong tình huống này, nồng độ trong huyết tương của atorvastatin chỉ là 15% dưới, hơn đơn trị liệu với atorvastatin (40 mg 1 thời gian / ngày).
Nếu cần thiết, sử dụng đồng thời atorvastatin và một sự kết hợp của darunavir / ritonavir được khuyến khích để bắt đầu với một liều atorvastatin 10 mg 1 thời gian / ngày. Sau đó, bạn có thể tăng dần liều atorvastatin, tập trung vào hiệu quả lâm sàng của liệu pháp. Kết hợp darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg 2 lần / ngày) tăng nồng độ của pravastatin trong huyết tương sau khi uống một liều duy nhất của thuốc (40 mg) về 80%, nhưng trong một số bệnh nhân. Hiện nay, ý nghĩa lâm sàng của tương tác này là không rõ. Cho đến khi có thông tin về sự hợp tác này và cơ chế của nó không được khuyến cáo sử dụng kết hợp với một sự kết hợp của pravastatin darunavir / ritonavir. Thuốc đối kháng histamin H2-receptor và các chất ức chế bơm proton.
Omeprazole (20 mg 1 thời gian / ngày) hoặc ranitidine (150 mg 2 lần / ngày) tại cùng một thời gian với một sự kết hợp của darunanir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 lần / ngày) không ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết tương của darunavir trong. Xem xét này, sự kết hợp của darunavir / ritonavir có thể được sử dụng kết hợp với các chất đối kháng histamine H2-receptor và các chất ức chế bơm proton mà không thay đổi liều của các thuốc này có.
Ức chế miễn dịch (cyclosporine, tacrolimus, sirolimus)
Nồng độ trong huyết tương của cyclosporine, tacrolimus và sirolimus có thể tăng trong các trường hợp sử dụng các loại thuốc cùng một lúc với một sự kết hợp của darunavir / ritonavir. Trong những tình huống này, nó được khuyến khích để kiểm soát nồng độ của một ức chế miễn dịch trong huyết tương. Ketoconazole, voriconazole và itraconazole Ketoconazole, itraconazole và voriconazole là chất ức chế mạnh CYP3A4, và bề mặt của nó. Quản trị hệ thống của ketoconazole, itraconazole và voriconazole odnovremenno kombinatsiey với darunavir / ritonavir có thể privodity k povыsheniyu kontsentratsiy darunavir trong huyết tương.
Mặt khác, sự kết hợp này có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của ketoconazole, : Itraconazole và voriconazole. Điều này đã được xác nhận bởi các nghiên cứu về sự tương tác giữa ketoconazole (200 mg 2 lần / ngày) kombinatsiey và darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 lần / ngày), trong đó nồng độ của ketoconazole và darunavir tăng 212% và 42% tương ứng.
Nếu cần thiết, hãy sử dụng một sự kết hợp của darunavir / ritonavir đồng thời với ketoconazole hoặc itraconazole liều cuối ngày không được vượt quá 200 mg. Ngoài sự chuyển hóa CYP3A4 của voriconazole và enzyme khác có liên quan, nhưng, Tuy nhiên, khi sử dụng kết hợp với một sự kết hợp của voriconazole darunavir / ritonavir phải xem xét khả năng gia tăng nồng độ của thuốc trong huyết tương.
Methadone
Trong trường hợp của methadone tại cùng một thời gian với một sự kết hợp của darunavir / ritonavir nên được theo dõi để phát hiện các bệnh nhân rút, thuốc phiện vốn có, như ritonavir gây ra sự trao đổi chất của methadone, làm giảm nồng độ của nó trong huyết tương. Trong tình huống như vậy, bạn có thể tăng liều methadone, dựa trên hiệu quả điều trị của nó. Estrogenosoderzhaschie ngừa thai dạng uống ethinyl estradiol nồng độ trong huyết tương có thể được giảm là kết quả của cảm ứng trao đổi chất của nó bằng ritonavir.
Khi áp dụng các biện pháp tránh thai đường uống estrogenosoderzhaschih tại cùng một thời gian với một sự kết hợp của darunavir / ritonavir nên được sử dụng thay thế hoặc phương pháp bổ sung các biện pháp tránh thai. Các chất ức chế của loại PDE 5 Một nghiên cứu đã kiểm tra nồng độ sildenafil sau một liều duy nhất của thuốc (100 mg), và sau khi uống 25 silydenafila mg odnovremenno kombinatsiey với darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 lần / ngày). Nồng độ sildenafil là giống nhau ở cả hai tình huống. Hãy cẩn thận khi sử dụng PDE loại 5 và sự kết hợp của darunavir / ritonavir.
Nếu cần thiết, sử dụng darunavir và ritonavir đồng thời sildenafilom, vardenafil hoặc tadalafil Sildenafil liều duy nhất không được vượt quá 25 mg cho 48 không, một liều duy nhất vardenafil không được vượt quá 2.5 mg cho 72 không, một liều duy nhất tadalafil không được vượt quá 10 mg cho 72 không.
Rifabutin
Rifabutin là một chất cảm ứng và chất nền của hệ thống cytochrome P450 isoenzyme. Kỳ vọng, rằng việc sử dụng rifabutin kết hợp với một sự kết hợp của darunavir / ritonavir nên gây ra sự gia tăng nồng độ trong huyết tương của rifabutin và giảm nồng độ của darunavir. Nếu cần thiết, hãy sử dụng sự kết hợp của rifabutin đồng thời với darunavir / ritonavir được đề nghị để có rifabutin 150 mg 1 mỗi hai ngày.
Các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc
Điều tra về sự tương tác giữa paroxetine (20 mg 1 thời gian / ngày) hoặc sertraline (50 mg 1 thời gian / ngày) kombinatsiey và darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 lần / ngày) tìm thấy, nồng độ trong huyết tương darunavir này không phụ thuộc vào sự hiện diện của sertraline hoặc paroxetine.
Mặt khác, trong sự hiện diện của một sự kết hợp của nồng độ darunavir / ritonavir plasma của sertraline và paroxetine giảm 49% và 39% tương ứng. Nếu cần thiết, các ứng dụng đồng thời của một sự kết hợp của darunavir / ritonavir, bạn phải cẩn thận chọn các liều thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc, dựa trên đánh giá lâm sàng của hành động chống trầm cảm.
Vả lại, bệnh nhân, nhận được một liều ổn định sertraline hoặc paroxetine, mà đang bắt đầu đối xử với sự kết hợp của darunavir / ritonavir, bạn cần phải theo dõi chặt chẽ mức độ nghiêm trọng của các tác dụng chính của thuốc chống trầm cảm.
