Advagraf: hướng dẫn sử dụng thuốc, cấu trúc, Chống chỉ định

Vật liệu hoạt động: Tacrolimus
Khi ATH: L04AD02
CCF: Thuốc ức chế miễn dịch
ICD-10 mã (lời khai): Z94
Nhà chế tạo: Astellas Pharma ÂU B.V. (Hà Lan)

Advagraf: dạng bào chế, thành phần và bao bì

Viên nang của hành động kéo dài gelatin cứng, kích thước №5, Che màu vàng ánh sáng với vẽ bằng màu đỏ dòng chữ mực “0.5 mg”, cam cơ thể và mang logo của công ty và “647”; nội dung của viên nang – bột trắng.

Tá dược: gipromelloza, ethyl cellulose, monohydrat lactose, magiê stearate.

Thành phần của vỏ nang: Titanium dioxide (E171), thuốc nhuộm oxit sắt vàng (E172), sắt oxit nhuộm màu đỏ (E172), gelatin, sodium lauryl.
Cấu tạo của mực (Opacode S-1-15.083): men dược phẩm 45% (giải pháp đánh gôm lắc ethanol), lecithin đậu nành, simethicone, sắt oxit nhuộm màu đỏ (E172), giproloza.

10 PC. – vỉ (5) – gói nhôm (1) – gói các tông.

Viên nang của hành động kéo dài gelatin cứng, kích thước №4, Mũ trắng với bản vẽ màu đỏ dòng chữ mực “1 mg”, cam cơ thể và mang logo của công ty và “677”; nội dung của viên nang – bột trắng.

Tá dược: gipromelloza, ethyl cellulose, monohydrat lactose, magiê stearate.

Thành phần của vỏ nang: Titanium dioxide (E171), thuốc nhuộm oxit sắt vàng (E172), sắt oxit nhuộm màu đỏ (E172), gelatin, sodium lauryl.
Cấu tạo của mực (Opacode S-1-15.083): men dược phẩm 45% (giải pháp đánh gôm lắc ethanol), lecithin đậu nành, simethicone, sắt oxit nhuộm màu đỏ (E172), giproloza.

10 PC. – vỉ (5) – gói nhôm (1) – gói các tông.

Viên nang của hành động kéo dài gelatin cứng, kích thước №0, Nắp che màu xám-đỏ tráng với dòng chữ màu đỏ mực “5 mg”, cam cơ thể và mang logo của công ty và “687”; nội dung của viên nang – bột trắng.

Tá dược: gipromelloza, ethyl cellulose, monohydrat lactose, magiê stearate.

Thành phần của vỏ nang: Titanium dioxide (E171), thuốc nhuộm oxit sắt vàng (E172), sắt oxit nhuộm màu đỏ (E172), gelatin, sodium lauryl.
Cấu tạo của mực (Opacode S-1-15.083): men dược phẩm 45% (giải pháp đánh gôm lắc ethanol), lecithin đậu nành, simethicone, sắt oxit nhuộm màu đỏ (E172), giproloza.

10 PC. – vỉ (5) – gói nhôm (1) – gói các tông.

Advagraf: tác dụng dược lý

Thuốc ức chế miễn dịch. Ở cấp độ phân tử, các hiệu ứng và sự tích tụ trong tế bào của tacrolimus gây ra bằng cách gắn vào một protein cytosolic (FKBP 12).
Комплекс FKBP 12 – tacrolimus đặc biệt và cạnh tranh ức chế calcineurin, cung cấp một lượng canxi chặn các tuyến đường dẫn truyền tín hiệu của tế bào T và ngăn ngừa sự phiên mã của một số rời rạc của các gen lymphokine.

Tacrolimus - một cao ức chế miễn dịch. Trong các thí nghiệm in vitro và in vivo tacrolimus làm giảm rõ sự hình thành của các tế bào lympho gây độc tế bào, mà đóng một vai trò quan trọng trong việc thải ghép. Tacrolimus ức chế sự hình thành của lymphokines (interleukin-2, interleukin-3, c-интерферон), Kích hoạt tế bào T, biểu hiện của thụ thể IL-2, và phụ thuộc vào tăng sinh tế bào T-helper.

Advagraf: dược động học

Hấp thu

Được thành lập, rằng con người tacrolimus được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Viên nang của hành động kéo dài - xây dựng, Cung cấp hấp thụ lâu dài của tacrolimus từ đường tiêu hóa. Thời gian trung bình để đạt C_{tối đa} nói về 2 không. Hấp thu tacrolimus variabelyna (biến thiên của sự hấp thụ ở người lớn – 6-43%). Sinh khả dụng của trung bình tacrolimus 20-25%. Khả dụng sinh học, và tốc độ và mức độ hấp thu của tacrolimus khi chụp với thực phẩm giảm. Nhân vật thải trừ qua mật không ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc.

Phân phát

Sau khi đạt C_ss tacrolimus chấp nhận Advagrafa^® có một tương quan cao giữa AUC và tối thiểu (C₀) nồng độ tacrolimus trong máu. Vì vậy, giám sát tối thiểu (TỪ₀) nồng độ tacrolimus trong máu cung cấp cho một dấu hiệu của thuốc tiếp xúc toàn thân. Sự phân bố của tacrolimus trong cơ thể con người sau khi i / v quản lý là hai pha. Trong hệ tuần hoàn tacrolimus liên kết tốt với các hồng cầu. Tỷ lệ nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần và plasma xung quanh 20:1. Một tỷ lệ lớn của tacrolimus plasma (> 98.8%) Nó được gắn kết với protein huyết tương (albumin huyết thanh, một₁-glycoprotein axit) một vị trí.

Tacrolimus được phân bố rộng rãi trong cơ thể. Cố định V_đ nồng độ trong huyết tương được khoảng 1300 l (ở người khỏe mạnh). Cùng một chỉ số, tính trên toàn bộ máu, là trung bình 47.6 l.

Chuyển hóa

Tacrolimus được chuyển hóa rộng rãi ở gan, phần lớn, với sự giúp đỡ của CYP3A4. Chuyển hóa tacrolimus sâu chảy vào thành ruột. Nó xác định một số chất chuyển hóa của tacrolimus. Trong các thí nghiệm in vitro, nó đã được thể hiện, đó chỉ là một trong những chất chuyển hóa có hoạt tính ức chế miễn dịch, Hoạt động gần tacrolimus. Chất chuyển hóa khác khác nhau hoạt động ức chế miễn dịch yếu hoặc thiếu đó. Trong hệ tuần hoàn chỉ phát hiện một trong những chất chuyển hóa của tacrolimus ở nồng độ thấp. Như vậy, hoạt tính dược lý của thuốc là thực tế độc lập của các chất chuyển hóa.

Sự bài tiết

Tacrolimus - một chất có tác giải phóng mặt bằng thấp. Ở người khỏe mạnh, tổng giải phóng cơ thể trung bình, tính theo nồng độ trong máu toàn phần, – 2.25 l /. Ở những bệnh nhân người lớn sau khi ghép gan, giải phóng mặt bằng thận và tim giá trị thực 4.1 l /, 6.7 l / h 3.9 l / giờ, tương ứng. Hematocrit thấp và hypoproteinemia góp phần gia tăng trong phần tự do của tacrolimus, đẩy nhanh tiến độ giải phóng mặt bằng của tacrolimus. Corticosteroids, được sử dụng trong cấy ghép, Nó cũng có thể làm tăng tỷ lệ trao đổi chất và đẩy nhanh tiến độ giải phóng mặt bằng của tacrolimus.

t_1/2 tacrolimus dài và choppy. Ở người khỏe mạnh, trung bình T_1/2 toàn máu là khoảng 43 không.

Sau / và uống trong ¹⁴Tacrolimus C-dán nhãn, phần chính của chất phóng xạ phát hiện trong phân. Về 2% phóng xạ đã được phát hiện trong nước tiểu. Trong nước tiểu và phân xung quanh 1% tacrolimus xác định không thay đổi. Do đó, tacrolimus trước giống gần như hoàn toàn chuyển hóa. Các tuyến đường chính của bài tiết của mật là.

Advagraf: lời khai

- Phòng và điều trị cấy ghép gan từ chối, thận ở bệnh nhân người lớn;

- Xử lý từ chối cấy ghép, vật liệu chịu lửa để điều trị ức chế miễn dịch, chế độ tiêu chuẩn ở người lớn.

Advagraf: Phác đồ tiêm

Advagraf^® - Peroralynaya dạng dlya dùng tacrolimus 1 thời gian / ngày. Điều trị với Advagraf^® Nó đòi hỏi phải theo dõi cẩn thận bởi đội ngũ nhân viên, trình độ phù hợp và có sẵn các thiết bị cần thiết. Thuốc này có thể bổ nhiệm một bác sĩ, có kinh nghiệm trong điều trị ức chế miễn dịch ở bệnh nhân được cấy ghép nội tạng.

Chuyển không kiểm soát được của bệnh nhân từ một loại thuốc để tacrolimus khác (bao gồm cả các quá trình chuyển đổi từ viên nang thông thường về phát hành Capsules) Thật không an toàn. Điều này có thể dẫn đến ghép từ chối hoặc tăng tỷ lệ tác dụng phụ, vklyuçaya kháng- hoặc giperimmunosupressiju, do sự xuất hiện của sự khác biệt đáng kể về mặt lâm sàng trong tiếp xúc của tacrolimus. Bệnh nhân nên dùng một trong các dạng bào chế của tacrolimus trong việc tuân thủ phác đồ liều lượng khuyến cáo. Những thay đổi trong việc xây dựng hoặc chế độ dùng thuốc cần được thực hiện dưới sự giám sát của một chuyên gia trong lĩnh vực cấy ghép. Sau khi chuyển nhượng là cần thiết để giám sát chặt chẽ nồng độ tacrolimus trong máu và điều chỉnh liều dùng của thuốc để duy trì sự tiếp xúc với hệ thống của tacrolimus ở một mức độ đầy đủ.

Liều khởi đầu, hiển thị dưới đây, nên chỉ có thể được xem như các khuyến nghị. Trong giai đoạn hậu phẫu đầu Advagraf^® thường được sử dụng kết hợp với ức chế miễn dịch khác. Liều có thể thay đổi tùy thuộc vào chế độ ức chế miễn dịch. Liều chọn Advagraf^® Nó phải được dựa, chủ yếu, trong việc đánh giá lâm sàng về nguy cơ bị từ chối và khả năng dung nạp cá nhân, và kết quả giám sát của tacrolimus trong máu.

Nếu các dấu hiệu lâm sàng của sự từ chối nên xem xét sự cần thiết cho chế độ chỉnh liệu pháp ức chế miễn dịch. Ở những bệnh nhân ổn định, dịch từ thuốc Prograf^® (uống hai lần mỗi ngày) của Advagraf^® (một lần liều hàng ngày), với tổng liều hàng ngày 1:1 (mg:mg), tiếp xúc với hệ thống của tacrolimus (AUC_0-24) trong khi dùng thuốc Advagraf^® Đó là khoảng 10 % ít hơn so với các loại thuốc Prograf^®. Các mối quan hệ giữa các cấp độ tối thiểu của tacrolimus (TỪ₂₄) và tiếp xúc với hệ thống của thuốc Advagraf^® Nó là như nhau, như trong việc sử dụng các loại thuốc Prograf^®. Trong quá trình chuyển đổi (chuyển đổi) với thuốc Prograf^® của Advagraf^® phải được đo theo mức tối thiểu của tacrolimus để chuyển đổi từ một loại thuốc khác, và trong hai tuần tới. Ở liều này Advagraf^® cần được điều chỉnh để đạt được tiếp xúc với hệ thống của tacrolimus Prograf thuốc tương tự^®.

Ở những bệnh nhân sau ghép thận và gan de novo AUC_0-24 tacrolimus trong ngày đầu tiên của thuốc Advagraf^® Nó tương ứng là 30% và 50% giảm so với liều lượng tương đương của thuốc Prograf^®.

Bởi sự tiếp xúc toàn thân ngày thứ 4 của tacrolimus, ước tính C₀, khi sử dụng các thuốc Prograf^® và Advagraf thuốc^® ở bệnh nhân sau ghép gan và thận cũng tương tự. Để đảm bảo tiếp xúc đầy đủ của tacrolimus trong việc điều trị của thuốc Advagraf^® trong hai tuần đầu tiên sau khi ghép được khuyến khích giám sát thường xuyên và cẩn thận của mức tối thiểu (TỪ₀) nồng độ tacrolimus trong máu. Không cần thiết. tacrolimus - một chất có tác giải phóng mặt bằng thấp, để đạt được nồng độ cân bằng sau khi liều chỉnh Advagraf^® Nó có thể mất vài ngày.

Bịnh nhân, mà không thể lấy thuốc uống trực tiếp sau khi cấy ghép, tacrolimus có thể được quản lý / trong (Prograf^® 5 mg / ml, Tập trung cho truyền) liều thuốc, khoảng 1/5 liều uống được đề nghị cho dấu hiệu cho thấy.

Phương thức ứng dụng

Liều hàng ngày uống Advagraf^® nó được đề nghị để có vào buổi sáng 1 thời gian / ngày. Nhận viên nang tác dụng kéo dài thực hiện ngay sau khi bị tách ra khỏi vỉ. Bệnh nhân nên được cảnh báo về sự hiện diện của bao bì hút ẩm (gói silica gel), mà không có ý định tiếp nhận. Viên nang nên uống chất lỏng (tốt, nước). Để đạt được sự hấp thụ tối đa Advagraf^® Nó được khuyến khích tham gia vào một dạ dày trống rỗng: vì 1 giờ trước khi hoặc sau khi 2-3 h sau ăn. Liều đó cần được thực hiện càng sớm càng tốt, tốt hơn trên cùng một ngày; Nó không nên dùng liều gấp đôi vào sáng hôm sau.

Thời gian dùng thuốc

Đối với công tác phòng chống thải ghép, ức chế miễn dịch phải được duy trì liên tục; Do đó, thời gian điều trị được không giới hạn.

Khuyến nghị dùng thuốc

Cấy ghép thận

Điều trị dự phòng thải ghép

Phương pháp trị liệu bằng miệng với Advagraf^® nên bắt đầu với một liều hàng ngày 0.2-0.3 mg / kg trọng lượng cơ thể, 1 thời gian / ngày (buổi sáng). Thuốc nên được bắt đầu trong vòng 24 giờ sau khi cấy ghép.

Ghép rang

Điều trị dự phòng thải ghép

Phương pháp trị liệu bằng miệng với Advagraf^® nên bắt đầu với một liều hàng ngày 0.1-0.2 mg / kg trọng lượng cơ thể, 1 thời gian / ngày (buổi sáng). Thuốc nên được bắt đầu thông qua 12-18 giờ sau khi cấy ghép.

Liều điều chỉnh trong giai đoạn sau cấy ghép

Với việc thông qua thời gian sau khi ghép thận hoặc gan liều Advagraf^® thường giảm. Trong một số trường hợp hủy bỏ ức chế miễn dịch đồng thời, tức là. chuyển đổi sang Advagraf đơn trị liệu^®. Cải thiện tình trạng của bệnh nhân có thể làm thay đổi dược động học của tacrolimus và đòi hỏi phải điều chỉnh bổ sung liều Advagraf^®.

Điều trị thải ghép

Với một cái nhìn đến cứu trợ của thải ghép phương pháp sau đây được khuyến cáo: tăng liều tacrolimus, tăng cường điều trị corticosteroid, khóa học ngắn hạn của việc điều trị của mono- / kháng thể đa dòng. Nếu bạn có bất kỳ dấu hiệu của độc tính của tacrolimus (ví dụ:, phản ứng bất lợi phát âm), bạn có thể cần phải giảm liều Advagraf^®. Thông tin về quá trình chuyển đổi từ cyclosporine để Advagraf^® , Xem “Chuyển đổi (quá trình chuyển đổi) với cyclosporine để Advagraf^®“.

Thận và gan ghép

Khi chuyển đổi từ loại thuốc ức chế miễn dịch khác để Advagraf^® điều trị nên bắt đầu với liều uống ban đầu, mô tả ở trên trong phần “Điều trị dự phòng thải ghép” thận khi được cấy ghép gan.

Ghép tim

Khi bạn đi đến điều trị với Advagraf^® trong Người lớn, Liều hàng ngày uống ban đầu là 0.15 mg / kg trọng lượng cơ thể, 1 thời gian / ngày (buổi sáng).

Cấy ghép bộ phận cơ thể khác

Kinh nghiệm lâm sàng với các thuốc Advagraf^® để điều trị bệnh nhân sau khi cấy ghép phổi, tụy tạng, không ruột. Odnako tacrolimus (Prograf^®) được sử dụng ở bệnh nhân cấy ghép phổi ở liều uống ban đầu 0.1-0.15 mg / kg / ngày, sau khi cấy ghép tuyến tụy ở liều uống ban đầu 0.2 mg / kg / ngày, sau khi ghép ruột ở liều uống ban đầu 0.3 mg / kg / ngày.

Chuyển đổi (quá trình chuyển đổi) với cyclosporine để Advagraf^®

Khi chuyển đổi từ ciclosporin để Advagraf^® Cần thận trọng. Điều trị bằng Advagraf^® Nó khuyến nghị bắt đầu sau khi xác định nồng độ cyclosporin trong máu và đánh giá tình trạng lâm sàng. Việc chuyển đổi sẽ được trì hoãn trong sự hiện diện của nồng độ cao của cyclosporin trong máu. Trong thực tế, điều trị tacrolimus bắt đầu 12-24 h sau khi ngưng cyclosporine. Sau khi chuyển đổi được đề nghị để theo dõi nồng độ cyclosporin trong máu, vì nó có thể làm chậm giải phóng mặt bằng của cyclosporine.

Chuyển đổi (quá trình chuyển đổi) với thuốc Prograf^® của Advagraf^®

Nếu bệnh nhân sau allotransplantation, tham Prograf^® 2 lần / ngày, phải được dịch sang các thuốc Advagraf^® 1 thời gian / ngày, tỷ lệ của các liều hàng ngày trong một khoảng thời gian chuyển tiếp phải có 1:1 (mg:mg). Advagraf^® nó được đề nghị để có vào buổi sáng. Sau khi quá trình chuyển đổi để Advagraf^® mức tối thiểu cần thiết để kiểm soát (TỪ₀) nồng độ tacrolimus trong máu và thực hiện các điều chỉnh liều để duy trì sự tiếp xúc với hệ thống của tacrolimus cùng cấp.

Liều điều chỉnh trong một số loại bệnh nhân

Trong Bệnh nhân rối loạn chức năng gan nặng để duy trì một mức tối thiểu (C₀) nồng độ tacrolimus trong máu trong khoảng điều trị khuyến cáo có thể đòi hỏi phải giảm liều Advagraf^®.

Từ khi chức năng thận Nó không ảnh hưởng đến dược động học của tacrolimus, sự cần thiết phải điều chỉnh liều mất tích. Tuy nhiên, do khả năng gây độc cho thận của tacrolimus được khuyến khích để theo dõi cẩn thận chức năng thận (bao gồm cả việc xác định creatinine huyết thanh, QC tính toán và kiểm soát lượng nước tiểu).

Ở những bệnh nhân đen để đạt được tối thiểu tương tự (C₀) nồng độ tacrolimus trong máu có thể cần liều cao hơn, so với bệnh nhân da trắng.

Để biết thông tin về, rằng đàn ông và phụ nữ cần liều khác nhau để đạt tối thiểu bằng (C₀) nồng độ tacrolimus trong máu không.

Để biết thông tin về, cái gì bệnh nhân cao tuổi đòi hỏi liều đặc biệt Advagraf^®, không.

Khuyến cáo cho giám sát nồng độ điều trị của tacrolimus trong máu

Chọn liều nên được dựa trên đánh giá lâm sàng nguy cơ cá nhân bị từ chối và khả năng dung nạp, và kết quả của việc kiểm soát mức điều trị của tacrolimus trong máu.

Để chọn được liều tối ưu sử dụng một số phương pháp để xác định nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần. So sánh các kết quả giám sát, xuất bản trong các tài liệu của kết quả giám sát tại một phòng khám riêng biệt cần được thực hiện có tính đến các phương pháp được sử dụng để xác định nồng độ của tacrolimus trong máu. Trong thực hành lâm sàng hiện tại, nồng độ tacrolimus trong máu chủ yếu là kiểm soát bằng xét nghiệm miễn dịch.

Mối tương quan giữa mức tối thiểu (TỪ₀, TỪ₂₄) tập trung và tiếp xúc toàn thân (AUC_0-24) tacrolimus trong máu khi sử dụng cả hai loại thuốc, Advagraf^® và Prograf^®, cùng.

Trong giai đoạn sau cấy ghép, theo dõi cẩn thận tối thiểu (TỪ₀, TỪ₂₄) nồng độ tacrolimus trong máu. Nồng độ tối thiểu của thuốc Advagraf^® cấp cần được xác định khoảng 24 h sau khi dùng thuốc, trước khi uống liều kế tiếp. Trong hai tuần đầu tiên sau khi ghép được khuyến cáo theo dõi thường xuyên hơn nồng độ tối thiểu, sau đó trong quá trình bảo dưỡng điều trị được tiến hành theo dõi định kỳ. Nồng độ điều trị của tacrolimus trong máu nên được theo dõi cẩn thận sau khi chuyển từ thuốc Prograf^® của Advagraf^®, điều chỉnh liều thuốc, trong sửa đổi chế độ điều trị ức chế miễn dịch hoặc sử dụng đồng thời những thuốc, mà có thể gây ra một sự thay đổi trong nồng độ tacrolimus trong máu. Tần số của nồng độ trong máu giám sát xác định bởi nhu cầu lâm sàng. Như Advagraf^® - Một loại thuốc có độ thanh thải thấp, để đạt được nồng độ cân bằng của tacrolimus trong máu sau khi điều chỉnh liều Advagraf^® Nó có thể mất vài ngày.

Theo các nghiên cứu lâm sàng, trong nhiều trường hợp điều trị thành công ở nồng độ điều trị của tacrolimus trong máu không lớn hơn 20 ng / ml. Khi giải thích các dữ liệu về nồng độ điều trị của tacrolimus trong máu phải đưa vào tài khoản các tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.

Theo dữ liệu có sẵn, trong các bệnh nhân sau ghép ban đầu sau khi ghép gan một nồng độ thuốc điều trị trong máu là trong phạm vi 5-20 ng / ml, và sau khi ghép thận hoặc một trái tim - 10-20 ng / ml. Trong thời gian bảo trì điều trị ức chế miễn dịch ở bệnh nhân sau ghép gan, Nồng độ thuốc thận hoặc tim trong máu thường là trong khoảng 5-15 ng / ml.

Advagraf: tác dụng phụ

Trong kết nối với các tính năng của các bệnh tiềm ẩn và ma túy, áp dụng cùng một lúc sau khi ghép, các tác dụng phụ của các thuốc ức chế miễn dịch là khó để xác định.

Nhiều người trong số các phản ứng có hại, đại diện dưới đây, hồi phục và / hoặc giảm liều thấp. Trong mỗi băng tần số phản ứng bất lợi được thể hiện trong thứ tự giảm mức độ nghiêm trọng. Phản ứng có hại, phân loại theo cơ quan và hệ thống, được liệt kê dưới đây trong thứ tự giảm dần của phát hiện tần số: rất thường xuyên (≥ 1/10), thường xuyên (của ≥ 1/100 đến < 1/10), ít xảy ra (của ≥ 1/1000 đến 1/100), vài (của ≥ 1/10 000 đến < 1/1 000), rất hiếm (< 1/10 000), không biết (để thiết lập tần số trong đó có đủ số liệu).

Hệ tim mạch: thường xuyên – rối loạn mạch vành thiếu máu cục bộ, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp động mạch; thường xuyên – sự chảy máu, huyết khối tắc mạch và thiếu máu cục bộ biến chứng, sự tuần hoàn máu ngoại vi, hạ huyết áp; ít xảy ra – loạn nhịp thất và ngừng tim, suy tim, Bệnh cơ tim, phì đại thất, loạn nhịp trên thất, cardiopalmus, bất thường ECG, nhịp tim bất thường, Nhịp tim và nhịp tim, nhồi máu, Huyết khối tĩnh mạch sâu chi, sốc; vài – Tràn dịch màng ngoài tim; rất hiếm – chỉ số siêu âm tim bất thường.

Từ hệ thống tạo máu: thường xuyên – thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu; ít xảy ra – pancytopenia, giảm bạch cầu; vài – tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya ban xuất huyết.

Từ hệ thống đông máu: ít xảy ra – rối loạn đông máu, sai lệch về đông máu, vài – gipoprotrombinemii.

CNS: rất thường xuyên – sự run rẩy, đau đầu, mất ngủ; thường xuyên – chứng động kinh, rối loạn ý thức, dị cảm và dysesthesia, perifericheskie bệnh thần kinh, chóng mặt, vi phạm về chữ, lo ngại, nhầm lẫn và mất phương hướng, phiền muộn, sự buồn rầu, rối loạn cảm xúc, cơn ác mộng, ảo giác, rối loạn tâm thần; ít xảy ra – hôn mê, chảy máu trong hệ thống thần kinh trung ương và tai nạn mạch máu não, tê liệt và liệt, bệnh não, rối loạn phát âm và giọng nói, chứng hay quên, rối loạn tâm thần; vài – tăng trương lực cơ; rất hiếm – Nhược cơ.

Về phía các cơ quan của tầm nhìn: thường xuyên – mờ mắt, chứng sợ ánh sáng, bệnh về mắt; ít xảy ra – Đục thủy tinh thể; vài – mù mắt.

Về phía các cơ quan của thính: thường xuyên – tiếng ồn (chuông) trong tai; ít xảy ra – mất thính lực; vài – điếc thần kinh giác quan; rất hiếm – mất thính lực .

Các hệ thống hô hấp: thường xuyên – khó thở, rối loạn nhu mô phổi, Tràn dịch màng phổi, sự sưng yết hầu, ho, nghẹt mũi, viêm mũi; ít xảy ra – suy hô hấp, rối loạn về đường hô hấp, hen suyễn; vài – hội chứng suy hô hấp cấp tính.

Từ hệ thống tiêu hóa: rất thường xuyên – bệnh tiêu chảy, buồn nôn; thường xuyên – bệnh viêm đường tiêu hóa, loét đường tiêu hóa và thủng, xuất huyết tiêu hóa, viêm miệng và viêm loét ở niêm mạc miệng, cổ trướng, nôn, tiêu hóa và đau bụng, chứng khó tiêu, táo bón, đầy hơi trong bụng, cảm giác đầy bụng và cảm giác đầy bụng, phân lỏng, triệu chứng của rối loạn đường tiêu hóa; ít xảy ra – liệt ruột (liệt ruột), bịnh sưng màng bụng, Viêm tụy cấp và mãn tính, tăng mức độ amylase trong máu, bệnh trào ngược dạ dày thực quản, vi phạm các chức năng sơ tán của dạ dày; vài – subileus, pseudocyst tụy.

Gan: thường xuyên – tăng men gan, chức năng gan bất thường, ứ mật và vàng da, tổn thương tế bào gan và viêm gan, kholangit; vài – huyết khối động mạch gan, bệnh Veno-occlusive gan; rất hiếm – suy gan, Hẹp ống mật.

Từ hệ thống tiết niệu: rất thường xuyên – suy giảm chức năng thận; thường xuyên – suy thận, suy thận cấp, oligurija, Hội chứng ống sinh niệu thấp, toksicheskaya thận, hội chứng tiết niệu, rối loạn bàng quang và niệu đạo; ít xảy ra – anurija, hội chứng urê huyết tán huyết; rất hiếm – bệnh thận, xuất huyết viêm bàng quang.

Phản ứng cho da liễu: thường xuyên – ngứa, phát ban, rụng tóc, mụn trứng cá, hyperhidrosis; ít xảy ra – viêm da, nhạy cảm ánh sáng; vài – độc hoại tử biểu bì (Hội chứng Lyell); rất hiếm – Hội chứng Stevens-Johnson.

Trên một phần của hệ thống cơ xương: thường xuyên – đau khớp, chuột rút cơ bắp, đau ở chi, đau lưng; ít xảy ra – rối loạn khớp.

Trên một phần của hệ nội tiết: rất thường xuyên – giperglikemiâ, bệnh tiểu đường; vài – girsutizm.

Chuyển hóa: rất thường xuyên – tăng kali máu; thường xuyên – gipomagniemiya, gipofosfatemiя, kaliopenia, hypocalcemia, giponatriemiya, gipervolemia, tăng acid uric máu, giảm sự thèm ăn, biếng ăn, toan chuyển hóa, tăng lipid máu, tăng cholesterol máu, tăng triglyceride máu, bất thường điện giải; ít xảy ra – mất nước, hypoproteinemia, giperfosfatemiя, gipoglikemiâ.

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: trong khi điều trị với tacrolimus, cũng như ức chế miễn dịch khác, tăng nguy cơ nhiễm trùng địa phương và tổng quát (Viral, vi khuẩn, nấm, protozoйnыh). Nó có thể tồi tệ hơn trong chẩn đoán sớm các bệnh truyền nhiễm. Các trường hợp bệnh thận, kết hợp với virus BK, cũng như chất trắng não đa ổ tiến triển, kết hợp với JC-virus, thấy đối với nền của liệu pháp ức chế miễn dịch, bao gồm cả điều trị với Advagraf^®.

Bị thương, ngộ độc, biến chứng của thủ tục: thường xuyên – Rối loạn chức năng ghép chính.

Nhẹ, u ác tính và không xác định: Bệnh nhân, điều trị ức chế miễn dịch nhận, có nguy cơ cao của các khối u ác tính. Khi sử dụng tacrolimus ghi nhận xuất hiện như là lành tính, và các khối u ác tính, incl. Epstein-Barr – rối loạn tăng sinh lympho bào liên kết và ung thư da.

Rối loạn chung: thường xuyên – chứng suy nhược, sốt, sưng tấy, đau và khó chịu, tăng mức độ phosphatase kiềm trong máu, tăng cân, rối loạn nhận thức về nhiệt độ cơ thể; ít xảy ra – suy đa cơ quan, các triệu chứng giống cúm, rối loạn tri giác nhiệt độ môi trường, ép cảm giác ở ngực, lo ngại, sự suy giảm của sức khỏe, tăng lactate trong máu, giảm cân; vài – khát nước, mất cân bằng (bỏ), cảm giác đau thắt ở ngực, khó khăn trong việc di chuyển; rất hiếm – tăng khối lượng mô mỡ

Trên một phần của hệ thống sinh sản: ít xảy ra – đau bụng kinh và tử cung chảy máu. Các tác động tiêu cực của tacrolimus về khả năng sinh sản nam, phản ánh trong việc giảm số lượng và khả năng vận động, xác định ở chuột.

Phản ứng dị ứng: bệnh nhân, dùng tacrolimus, trải nghiệm các phản ứng dị ứng và phản vệ.

Advagraf: Chống chỉ định

- Quá mẫn với tacrolimus, macrolide khác hoặc bất kỳ tá dược.

Mang thai và cho con bú

Các kết quả của các nghiên cứu tiền lâm sàng và nghiên cứu, tiến hành ở người, buổi diễn, thuốc có thể đi qua nhau thai. Có những báo cáo của sinh non (< 37 tuần), cũng như trường hợp của tăng kali máu được giải quyết một cách tự nhiên ở trẻ sơ sinh (8 từ 111 /7.2%/ Trẻ sơ sinh). Không cần thiết. an toàn của tacrolimus ở phụ nữ mang thai chưa được thiết lập đầy đủ, Thuốc được lấy trong thai kỳ khi có giải pháp nào an toàn hơn và chỉ trong những trường hợp, Khi các lợi ích thu được của việc điều trị hơn hẳn những nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi. Để phát hiện các tác dụng phụ tiềm năng của tacrolimus được khuyến khích để theo dõi tình trạng của trẻ sơ sinh, các bà mẹ có nhận tacrolimus trong khi mang thai (đặc biệt, lưu ý về chức năng thận).

Theo kinh nghiệm lâm sàng, Tacrolimus đi vào sữa mẹ. Vậy làm thế nào để loại bỏ tác hại của tacrolimus trên trẻ sơ sinh là không thể, đàn bà, nhận Advagraf^®, nên ngưng cho con bú.

Advagraf: hướng dẫn đặc biệt

Kinh nghiệm bệnh nhân, chủng tộc không phải da trắng, cũng như bệnh nhân có nguy cơ cao miễn dịch (tức là. khi tái ghép, kháng thể phản ứng bảng hiệu giá cao [PRA]) có hạn. Dữ liệu lâm sàng về thuốc Advagraf^® việc từ chối cấp tính, vật liệu chịu lửa để điều trị ức chế miễn dịch khác ở bệnh nhân người lớn, không.

Hiện tại không có dữ liệu lâm sàng về thuốc Advagraf^® để ngăn chặn thải ghép trong ghép tim và thời thơ ấu.

Trong giai đoạn sau cấy ghép ban đầu nên được giám sát thường xuyên trong các tùy chọn sau đây:: TỪ, ECG, tình trạng thần kinh và tình trạng của, glucose máu lúc đói, nồng độ các chất điện giải (đặc biệt là kali), Các chỉ số của gan và chức năng thận, huyết học, coagulogram, mức proteinemii. Nếu không có thay đổi đáng kể về mặt lâm sàng, một sự điều chỉnh của điều trị ức chế miễn dịch.

Khi áp dụng các thuốc Advagraf^® Nên tránh các chế phẩm thảo dược, chứa dịch nha St John (Hypericum perforatum), và dược thảo khác, mà có thể gây ra sự sụt giảm (thay đổi) nồng độ tacrolimus trong máu và có tác động xấu đến hiệu quả lâm sàng của thuốc Advagraf^®.

Khi nồng độ tiêu chảy của tacrolimus trong máu có thể thay đổi đáng kể; sự xuất hiện của bệnh tiêu chảy nên được theo dõi cẩn thận nồng độ tacrolimus trong máu.

Tránh sử dụng đồng thời của cyclosporin và tacrolimus, và sử dụng thận trọng khi điều trị bệnh nhân với tacrolimus, người trước đây đã nhận được ciclosporin.

Các trường hợp phì đại tâm thất hoặc phì đại của các bức tường trái tim, Nó báo như cardiomyopathies, hiếm, nhưng đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân, tham Prograf^®, và như vậy có thể có trong điều trị của thuốc Advagraf^®. Trong hầu hết các trường hợp, phì đại cơ tim đã hồi phục và được quan sát thấy ở nồng độ (TỪ₀) tacrolimus trong máu, so với khuyến cáo. Các yếu tố khác, tăng nguy cơ của một sự kiện bất lợi, quan hệ: sự hiện diện của trước bệnh tim, corticosteroids, tăng huyết áp động mạch, rối loạn chức năng thận và gan, nhiễm trùng, gipervolemia, sưng tấy. Bệnh nhân, có nguy cơ cao và được điều trị ức chế miễn dịch chuyên sâu, trước và sau khi ghép (xuyên qua 3 và 9-12 tháng) cần thiết để tiến hành siêu âm tim và theo dõi ECG. Nếu các bất thường được phát hiện, nên xem xét giảm liều của thuốc Advagraf^® hoặc thuốc ức chế miễn dịch khác để thay thế.

Tacrolimus có thể gây QT kéo dài, trong loại rối loạn nhịp tim “xoay tròn trên một chân” (nhịp tim nhanh thất xoắn đỉnh) không quan sát. Trong điều trị bệnh nhân được chẩn đoán mắc hội chứng QT dài bẩm sinh hoặc nghi ngờ về một nhà nước như vậy nên cẩn thận.

Bệnh nhân, lechivshihsya takrolimusom, có thể phát triển bệnh tăng sinh lympho bào sau cấy ghép (PTLZ), kết hợp với virus Epstein-Barr. Trong một ứng dụng của các thuốc kháng antilymphocytic làm tăng nguy cơ PTLZ. Ngoài ra, có bằng chứng về nguy cơ gia tăng ở những bệnh nhân với PTLZ xác định capsid kháng nguyên virus Epstein-Barr. Vì vậy, trước khi kê toa thuốc Advagraf^® ở nhóm bệnh nhân này cần được tiến hành thử nghiệm huyết thanh học cho sự hiện diện của kháng nguyên capsid của virus Epstein-Barr. Trong khi điều trị, theo dõi cẩn thận được khuyến cáo trong virus Epstein-Barr bằng phản ứng chuỗi polymerase (PCR). PCR dương tính với vi-rút Epstein-Barr có thể tồn tại nhiều tháng, và bản thân nó không phải là bằng chứng của ung thư hạch hoặc PTLZ.

Bệnh nhân, điều trị ức chế miễn dịch nhận, bao gồm Advagraf^®, tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội (do vi khuẩn, Nấm, virus, nguyên sinh động vật). Trong số các bệnh nhiễm trùng đang xảy ra bệnh thận, kết hợp với virus BK, cũng như liên kết với các JC-virus PML (PML). Những nhiễm trùng này thường gắn liền với một sự ức chế của hệ thống miễn dịch và có thể dẫn đến nặng hoặc tử vong, phải được đưa vào xem xét trong chẩn đoán phân biệt ở những bệnh nhân, với dấu hiệu của suy thận hoặc triệu chứng thần kinh trên một nền tảng của điều trị ức chế miễn dịch.

Điều trị ức chế miễn dịch làm tăng nguy cơ u ác tính. Đó là khuyến cáo để hạn chế tiếp xúc với ánh nắng mặt trời và tiếp xúc với tia cực tím, mặc quần áo thích hợp, sử dụng kem chống nắng với chỉ số chống cao.

Nguy cơ ung thư thứ cấp là không rõ.

Đã có báo cáo về sự xuất hiện của hội chứng sau bệnh não hồi phục trong khi điều trị với tacrolimus. Nếu bệnh nhân, nhận tacrolimus, triệu chứng, đặc trưng của hội chứng, sau hồi phục bệnh não (đau đầu, rối loạn tâm thần, co giật, rối loạn thị giác), cần thiết để thực hiện chụp cộng hưởng từ. Sau khi xác nhận chẩn đoán là cần thiết để thực hiện kiểm soát đầy đủ về huyết áp và co giật, và chấm dứt ngay việc quản trị hệ thống của tacrolimus. Trong trường hợp của việc áp dụng các biện pháp này, nhà nước này là hoàn toàn hồi phục ở hầu hết bệnh nhân.

Không cần thiết. viên nang duy trì phát hành chứa lactose, Đặc biệt thận trọng khi dùng thuốc cho những bệnh nhân mắc bệnh di truyền hiếm gặp, kết hợp với không dung nạp galactose, thiếu lactase Lapp (thiếu lactase ở một số người của miền Bắc) hoặc hội chứng kém hấp thu glucose / galactose.

Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và cơ chế quản lý

Tacrolimus có thể gây rối loạn thị giác và hệ thần kinh, chuẩn bị đặc biệt là khi kết hợp Advagraf^® với rượu.

Advagraf: quá liều

Dữ liệu về quá liều giới hạn. Báo cáo nhiều tập của bệnh nhân quá liều, dùng tacrolimus. Các triệu chứng bao gồm run, Đau đầu, buồn nôn, nôn, nhiễm trùng, krapivnicu, hôn mê, tăng hàm lượng urea nitrogen trong máu, creatinine huyết thanh và ALT.

Điều trị: thuốc giải độc hiện đang tồn tại để tacrolimus. Trong trường hợp quá liều nên có những biện pháp tiêu chuẩn và điều trị triệu chứng.

Do có trọng lượng phân tử cao của tacrolimus, hòa tan vào nước nghèo và phát âm là ràng buộc để hồng cầu và protein huyết tương, thẩm tách nyeeffyektivyen. Đối với một số bệnh nhân có nồng độ rất cao của tacrolimus trong máu là hemofiltration hiệu quả hoặc diafiltration. Trong trường hợp quá liều đường uống có thể được rửa dạ dày hiệu quả và / hoặc sử dụng các chất hấp phụ của (ví dụ:, Than hoạt tính), nếu các biện pháp được thực hiện ngay sau khi ăn.

Tương tác thuốc

Sau tacrolimus uống được chuyển hóa trong ruột cytochrome CYP3A4. Dùng đồng thời thuốc hoặc các loại thảo mộc có tác dụng thiết lập hoặc ức chế CYP3A4 cảm ứng tương ứng có thể tăng hoặc giảm nồng độ tacrolimus trong máu. Vì vậy, để duy trì một tiếp xúc đầy đủ và liên tục của tacrolimus được khuyến khích để theo dõi nồng độ tacrolimus trong máu và, nếu cần, điều chỉnh liều dùng của thuốc Advagraf^®.

Dựa trên kinh nghiệm lâm sàng đã được thành lập, rằng nồng độ tacrolimus trong máu có thể làm tăng đáng kể các chế phẩm sau: các thuốc chống nấm (ketoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole), kháng sinh macrolide (Erythromycin), Thuốc ức chế protease HIV (ritonavir). Trong việc chỉ định các thuốc này với tacrolimus có thể cần phải giảm liều Advagraf^®. Nghiên cứu dược đã chỉ ra, làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu, chủ yếu, Hậu quả của việc tăng sinh khả dụng đường uống của thuốc, ức chế gây ra của quá trình chuyển hóa đường ruột của tacrolimus. Ức chế chuyển hóa qua gan của tacrolimus đóng một vai trò thứ cấp.

Ít tương tác thuốc nghiêm trọng quan sát với sử dụng đồng thời tacrolimus với clotrimazole, clarithromycin, džozamicinom, nifedipine, nicardipine, diltiazemom, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazolom và nefazodonom.

Trong nghiên cứu in vitro đã cho thấy, các chất ức chế tiềm năng của sự trao đổi chất tacrolimus là những chất sau đây: bromocriptine, kortizon, dapsone, ergotamin, Gestodene, lidokain, mephenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipine, noretinodron, quinidine, Tamoxifen, (triacetyl)oleandomiцin.

Nó cũng được đề nghị để tránh nước bưởi do khả năng tăng mức độ tacrolimus trong máu. Lansoprazole và cyclosporine có khả năng ức chế chuyển hóa CYP3A4 qua trung gian của tacrolimus và tăng nồng độ của nó trong máu.

Dựa trên kinh nghiệm lâm sàng đã được thành lập, rằng nồng độ tacrolimus trong máu có thể làm giảm đáng kể các chế phẩm này: rifampicin, phenytoin, tutsan (Hypericum perforatum). Trong việc chỉ định các thuốc này với tacrolimus có thể yêu cầu liều Advagraf tăng^®.

Tương tác lâm sàng đáng kể đã được quan sát với phenobarbital.

Corticosteroid liều duy trì thường làm giảm nồng độ tacrolimus trong máu. Liều prednisolone hoặc methylprednisolone cao, được sử dụng để điều trị từ chối cấp tính, có thể làm tăng hoặc giảm mức độ tacrolimus trong máu.

Carbamazepine, metamizol và isoniazid có thể làm giảm nồng độ tacrolimus trong máu.

Tacrolimus ức chế isoenzyme CYP3A4 và trong khi lấy thể ảnh hưởng đến các loại thuốc, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. t_1/2 Cyclosporine trong khi việc sử dụng các tacrolimus tăng. Ngoài ra, có thể có tác dụng hiệp đồng / tác dụng phụ gây độc cho thận. Đối với những lý do này, việc tiếp nhận đồng thời của cyclosporin và tacrolimus không được khuyến cáo, và việc bổ nhiệm tacrolimus ở bệnh nhân, những người đã có cyclosporine, Cần phải cẩn thận.

Tacrolimus làm tăng nồng độ phenytoin trong máu.

Không cần thiết. tacrolimus có thể làm giảm độ thanh thải của tránh thai nội tiết, điều quan trọng là phải cẩn thận khi lựa chọn một biện pháp tránh thai.

Các số liệu về sự tương tác của tacrolimus với statin được giới hạn. Quan sát lâm sàng cho thấy rằng, Chto tại odnovremennom mất một statin dược takrolimusom không menyaetsya.

Nghiên cứu thực nghiệm trên động vật đã chỉ ra, tacrolimus có khả năng làm giảm giải phóng mặt bằng và tăng T_1/2 phenobarbital và antipyrine.

Việc tiếp xúc với hệ thống của tacrolimus có thể làm tăng các tác nhân prokinetic (metoclopramide, cisapride), cimetidine, Magnesium hydroxide và nhôm.

Sử dụng đồng thời với các thuốc tacrolimus, sở hữu độc thận- hoặc nhiễm độc thần kinh (ví dụ:, aminoglikozidy, Các chất ức chế men gyrase, vancomycin, co-trimoxazole, NSAIDs, ganciclovir, acyclovir), có thể góp phần vào các hiệu ứng.

Như một kết quả của việc sử dụng chung của tacrolimus với amphotericin B và ibuprofen đều tăng độc tính trên thận.

Vì tacrolimus có thể góp phần làm trầm trọng thêm tăng kali máu, Tránh việc sử dụng liều cao của kali hoặc thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali (amilorid, triamterene, spironolactone).

Thuốc ức chế miễn dịch có thể thay đổi phản ứng của cơ thể sau khi tiêm chủng. Tiêm chủng trong khi điều trị với tacrolimus có thể ít hiệu quả. Tránh việc sử dụng vắc xin nhược độc.

Tacrolimus đang tích cực liên kết với protein huyết tương. Nó nên xem xét sự tương tác cạnh tranh có thể có của tacrolimus với các loại thuốc, có ái lực cao với protein huyết tương (NSAIDs, thuốc chống đông đường uống, hypoglycemics miệng).

Tacrolimus nesovmestim với polivinilhloridom (PVC). Ống, bơm và các thiết bị khác, được sử dụng trong việc chuẩn bị một hệ thống treo của thuốc nang Advagraf^®, không được chứa PVC.

Advagraf: điều khoản pha chế từ các hiệu thuốc

Loại thuốc này được phát hành theo toa.

Advagraf: điều khoản và điều kiện lưu trữ

Thuốc nên được lưu trữ ra khỏi tầm với của trẻ em, trong bao bì gốc của nó ở nhiệt độ không quá 25 ° C. Thời hạn sử dụng – 3 năm, Sau khi mở gói nhôm – 1 năm.