Tacrolimus (Khi ATH L04AD02)

609 9 phút đọc

Khi ATH:
L04AD02

Tác dụng dược lý

Tacrolimus liên kết với protein cytosolic (FKBP12), chịu trách nhiệm cho sự tích tụ trong tế bào của thuốc. FKVR12-tacrolimus phức tạp 'cụ thể và cạnh tranh tương tác với nó ức chế calcineurin, dẫn đến một sự ức chế canxi phụ thuộc vào các con đường truyền tín hiệu tế bào T và ngăn ngừa sự phiên mã của một nhóm rời rạc của các gen lymphokine. Chặn sự hình thành của các tế bào lympho gây độc tế bào, điều đó, chủ yếu, chịu trách nhiệm về thải ghép, giảm kích hoạt tế bào T, tăng sinh tế bào phụ thuộc T-helper, cũng như sự hình thành của lymphokines (như interleukin-2, và 3 và gamma-interferon), biểu hiện của thụ thể IL-2.

Dược

Nó hấp thu chủ yếu là từ đường tiêu hóa trên. Nuốt phải lượng vừa phải chất béo làm giảm tốc độ và mức độ hấp thu, giảm AUC bởi 27% и Cmax на 50%, tăng trong TSmax 173%. Bile không ảnh hưởng đến sự hấp thu. TCmax - 1-3. Ở một số bệnh nhân, thuốc được hấp thu liên tục trong một thời gian dài, đạt một hồ sơ hấp thụ tương đối bằng phẳng. TCSS - 3 ngày sau khi uống 0,3 mg / kg / ngày ở bệnh nhân ghép gan. Có sự tương quan mạnh mẽ giữa các AUC và Cmin trong máu khi CSS. Sự phân bố sau khi vào / trong việc chuẩn bị là hai pha. Đáng kể liên kết với hồng cầu. Tỷ lệ phân bố tập trung toàn bộ huyết tương - 20:1. Protein Liên hệ - 98,8% (albumin huyết thanh và chủ yếu là alpha-1-acid glycoprotein). Phân bố rộng rãi trong cơ thể. Thể tích phân bố trong plasma - 1300 l, trong máu toàn phần - 47,6 l. Tổng giải phóng mặt bằng (ở nồng độ trong máu toàn phần) - Trung bình 2,25 l /; bệnh nhân người lớn với thận và gan ghép - 4,1 l / h 6,7 l / giờ, tương ứng. Trẻ em với ghép gan trong tổng giải phóng mặt bằng 2 cao hơn lần, hơn ở bệnh nhân ghép gan người lớn. Đến một mức độ lớn chuyển hóa ở gan bởi CYP3A4 để tạo thành 8 chất chuyển hóa, một trong số đó có một hoạt động ức chế miễn dịch đáng kể. T1 / 2 máu nguyên - về 43 không; ở người lớn và bệnh nhi với ghép gan - 11,7 và h 12,4 h, tương ứng, ở bệnh nhân người lớn với ghép thận - 15,6 không. Sau / và uống trong được thải trừ chủ yếu qua phân, 2% bài tiết trong nước tiểu. Ít hơn 1% bài tiết không thay đổi.

Lời khai

Phòng và điều trị cấy ghép gan từ chối, thận và tim, incl. kháng với phác đồ điều trị chuẩn ức chế miễn dịch.

Chống chỉ định

Quá mẫn (incl. macrolide và polyoxyethylated hydro hóa dầu thầu dầu (HCO-60)).

Liều dùng phác đồ điều trị

Bên trong và /. Liều chọn cá nhân, tùy thuộc vào kết quả kiểm soát nồng độ thuốc trong máu.

Trong: liều hàng ngày được chia thành 2 thú nhận (vào buổi sáng và buổi tối). Các viên nang cần được thực hiện ngay lập tức sau khi loại bỏ từ gói vỉ, Bỏ ăn hoặc 1 giờ trước khi hoặc 2-3 giờ sau khi uống, toàn bộ nuốt, với một số chất lỏng (tốt nhất là nước) hoặc nếu cần thiết về nội dung của các viên nang có thể được hòa tan trong nước và được quản lý thông qua một ống thông mũi dạ dày.

Nó không được khuyến khích để nhập các máy bay phản lực! Sử dụng các giải pháp chỉ rõ ràng và không màu. B / drip (5 mg / ml pha loãng 5% hoặc dextrose 0,9% Dung dịch NaCl). Nồng độ của dung dịch tiêm truyền nên thay đổi trong vòng 0,004-0,1 mg / ml. Tổng khối lượng của truyền 24 h - 20-500 ml.

Ghép rang

Ức chế miễn dịch chính ở người lớn: po - 0,1-0,2 mg / kg / ngày. Sử dụng thuốc nên được tiến hành thông qua 12 giờ sau khi hoạt động. Nếu bệnh nhân không có khả năng nhận được thuốc bên trong, in / truyền - 0,01-0,05 mg / kg / ngày cho 24 không. Ức chế miễn dịch tiểu học ở trẻ em: os - 0,3 mg / kg / ngày. Nếu bệnh nhân không có khả năng nhận được thuốc bên trong, in / truyền - 0,05 mg / kg / ngày cho 24 không.

Điều trị các phản ứng từ chối ở người lớn và trẻ em: đòi hỏi việc sử dụng liều cao hơn của tacrolimus trong sự kết hợp với corticosteroid và các khóa học ngắn mono / kháng thể đa dòng. Nếu dấu hiệu ngộ độc, Có thể phải giảm liều tacrolimus.

Cấy ghép thận

Ức chế miễn dịch chính ở người lớn: bệnh nhân, mà không được thực hiện liệu pháp cơ bản (nhằm khuyến khích việc sản xuất các kháng thể) os - 0,3 mg / kg / ngày. Điều trị bằng thuốc nên bắt đầu khoảng 24 giờ sau khi hoạt động.

Bệnh nhân, được điều trị cơ bản bên trong - 0,2 mg / kg / ngày. Nếu bệnh nhân không có khả năng nhận được thuốc bên trong, / Drip - 0,05-0,1 mg / kg / ngày cho 24 không.

Ức chế miễn dịch tiểu học ở trẻ em: trước khi phẫu thuật - bên trong 0,15 mg / kg. Sau khi phẫu thuật - / drip 0,075-0,1 mg / kg / ngày cho 24 h với sự chuyển đổi sang uống 0,3 mg / kg / ngày.

Hỗ trợ điều trị ở người lớn và trẻ em: Liều thông thường giảm; trong một số trường hợp, tacrolimus có thể được sử dụng một mình như là một cơ sở (hủy bỏ liên quan đến thuốc ức chế miễn dịch). Cải thiện tình trạng của bệnh nhân sau ghép có thể thay đổi dược động học của tacrolimus, mà có thể yêu cầu điều chỉnh liều. Liều chọn cá nhân, phù hợp với kết quả của việc đánh giá lâm sàng từ chối và khả năng dung nạp. Nếu các dấu hiệu lâm sàng của sự từ chối là điều hiển nhiên, bạn cần phải xem xét việc thay đổi chế độ điều trị ức chế miễn dịch.

Phản ứng của thải ghép tim

Điều trị ban đầu từ chối: os - 0,3 mg / kg / ngày. Nếu tình trạng lâm sàng của bệnh nhân không cho phép anh ta để có thuốc bên trong, in / truyền - 0,05 mg / kg / ngày cho 24 không.

Bệnh nhân suy gan nặng có thể cần giảm liều; CRF là không cần thiết nếu điều chỉnh liều, Tuy nhiên, do sự hiện diện của tacrolimus thận nên cẩn thận theo dõi chức năng thận (incl. nồng độ creatinin trong huyết thanh, KK và lợi tiểu).

Dịch từ liệu pháp cyclosporin: điều trị nên được bắt đầu sau khi xác định nồng độ cyclosporin trong huyết tương và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Sử dụng thuốc nên được trì hoãn trong sự hiện diện của nồng độ cao của cyclosporine. Trong thực tế, điều trị được bắt đầu từ 12-24 giờ sau khi ngừng ciclosporin. Điều trị bắt đầu với liều uống ban đầu, đề nghị cho chính suy giảm miễn dịch đặc biệt cấy ghép (ở người lớn và trẻ em).

Tác dụng phụ

Thường (hơn 1/10); thường (hơn 1/100 ít hơn 1/10); không thường xuyên (hơn 1/1000 ít hơn 1/100); hiếm (hơn 1/10000 ít hơn 1/1000); hiếm (ít hơn 1/10000, incl. trường hợp cá biệt).

Từ CCC: rất thường xuyên - tăng huyết áp, thường xuyên - giảm huyết áp, nhịp tim nhanh, Chứng loạn nhịp tim, rối loạn dẫn truyền, huyết khối, išemiâ, đau thắt ngực, bệnh mạch máu; không thường xuyên - ECG thay đổi, nhồi máu, SN, sốc, phì đại cơ tim, ngừng tim.

Từ hệ thống tiêu hóa: rất thường xuyên - tiêu chảy, buồn nôn, nôn; thường - rối loạn chức năng của đường tiêu hóa (incl. chứng khó tiêu), tăng cường hoạt động của các enzym "gan", đau bụng, táo bón, thay đổi trọng lượng, rối loạn cảm giác ngon miệng, viêm và loét niêm mạc đường tiêu hóa, bệnh vàng da, rối loạn chức năng của đường và túi mật đường mật; hiếm - cổ trướng, bịnh bế tắc ruột, gepatotoksichnostь, viêm tụy; hiếm khi - suy gan.

Từ phía bên trong tạo máu: thường - thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, gemorragija, tăng bạch cầu, rối loạn đông máu; hiếm khi - ức chế tạo máu, incl. pancytopenia, microangiopathy huyết khối.

Chức năng tiết niệu: rất thường xuyên - rối loạn chức năng thận (incl. giperkreatininemiя); thường - thận tổn thương mô, suy thận; không tin - protein niệu.

Chuyển hóa: rất thường xuyên - tăng đường huyết, tăng kali máu, giperglikemiâ; thường - hypomagnesemia, tăng lipid máu, gipofosfatemiя, kaliopenia, tăng acid uric máu, hypocalcemia, Acidosis, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; không thường xuyên - gipoproteinuriya, giperfosfatemiя, tăng amylase, gipoglikemiâ.

Trên một phần của hệ thống cơ xương: thường - động kinh; hiếm khi - nhược cơ, viêm khớp.

Từ hệ thống thần kinh và cơ quan cảm giác: rất thường xuyên - run, đau đầu, mất ngủ; thường - dysesthesia (incl. dị cảm), khiếm thị, nhầm lẫn, phiền muộn, chóng mặt, kích thích, bệnh thần kinh, co giật, mất điều hòa, bịnh thần kinh, lo ngại, căng thẳng, rối loạn giấc ngủ, xáo trộn của ý thức, rối loạn cảm xúc, ảo giác, mất thính lực, aphronia, bệnh não; hiếm khi - tăng áp lực nội sọ, bệnh về mắt, chứng hay quên, Đục thủy tinh thể, rối loạn ngôn luận, tê liệt, hôn mê, tật điếc; rất hiếm khi - mù lòa.

Các hệ thống hô hấp: thường - suy hô hấp (incl. khó thở), Tràn dịch màng phổi; xẹp phổi phổi - hiếm khi, co thắt phế quản.

Đối với da: thường - ngứa, rụng tóc, phát ban, Đổ mồ hôi, mụn trứng cá, nhạy cảm ánh sáng; không thường xuyên - rậm lông; hiếm khi - hội chứng Lyell; rất hiếm khi - hội chứng Stevens-Johnson.

Khác: rất thường xuyên - đau khu trú (incl. đau khớp); thường - sốt, phù ngoại biên, chứng suy nhược, vi phạm lần đi tiểu; không thường xuyên - sưng bộ phận sinh dục, và viêm âm đạo ở phụ nữ.

Neoplasms: sự phát triển của các khối u lành tính và ác tính, incl. kết hợp với virus Epstein-Barr, rối loạn tế bào lymphô và ung thư da.

Phản ứng dị ứng và phản vệ

Phát triển của virus, vi khuẩn, bệnh nấm và ký sinh trùng; xấu đi của bệnh nhiễm trùng chẩn đoán trước đây.

Trong trường hợp hiếm hoi, đã có sự phát triển của phì đại tâm thất hoặc phì đại của vách ngăn interventricular của trái tim, đăng ký, như bệnh cơ tim, chủ yếu, con cái. Các yếu tố nguy cơ bao gồm bệnh tim pre-existing, việc sử dụng các GCS, tăng huyết áp động mạch, suy thận hoặc gan, nhiễm trùng, gipergidratatsiya, sưng tấy.

Tại ngẫu nhiên I / A hoặc chính quyền quanh mạch có thể xảy ra kích ứng tại chỗ tiêm.

Đối với ứng dụng miệng tỉ lệ tác dụng phụ bên dưới, hơn trên / trong.

Quá liều. Các triệu chứng: sự run rẩy, đau đầu, buồn nôn, nôn, nhiễm trùng, nổi mề đay, trạng thái hôn mê, tăng nồng độ urê máu nitơ và hypercreatininemia, tăng ALT.

Điều trị: triệu chứng; sau khi uống - rửa dạ dày và / hoặc tiếp nhận các chất hấp phụ (Than hoạt tính). Không có thuốc giải độc đặc. Do trọng lượng phân tử cao, độ hòa tan kém trong nước và trái phiếu cao để hồng cầu và protein huyết tương, kỳ vọng, chạy thận là không hiệu quả. Đối với một số bệnh nhân (với nồng độ rất cao của thuốc trong huyết tương) diafiltration và hemofiltration đã chứng minh hiệu quả, giảm nồng độ độc hại của thuốc. Kinh nghiệm lâm sàng được giới hạn để điều trị quá liều.

Thận trọng

Khuyến nghị để đạt được nồng độ mong muốn của thuốc trong máu toàn phần: trong giai đoạn hậu phẫu sớm nên được theo dõi Cmin tacrolimus máu toàn phần. Khi dùng đường uống để xác định Cmin phải nhận được mẫu máu qua 12 giờ sau khi nhận được tacrolimus, trực tiếp trước khi áp dụng các liều kế tiếp. Tần suất giám sát phụ thuộc vào nhu cầu lâm sàng Cmin. Vì tacrolimus có một giải phóng mặt bằng thấp, chỉnh chế độ dùng thuốc có thể mất vài ngày trước ngày, Khi thay đổi nồng độ của thuốc trong máu sẽ được rõ ràng. Cmin nên được theo dõi 2 hai lần một tuần trong suốt giai đoạn sau cấy ghép đầu và sau đó định kỳ trong quá trình điều trị duy trì. Ngoài ra kiểm tra sau khi thay đổi liều Cmin, Chế độ ức chế miễn dịch hoặc sau khi một ứng dụng chung với các loại thuốc, mà có thể ảnh hưởng đến nồng độ của tacrolimus trong máu toàn phần. Các kết quả phân tích các nghiên cứu lâm sàng cho thấy, điều trị thành công đạt được ở mức giá thấp Cmin 20 ng / ml.

Trong thực hành lâm sàng, trong giai đoạn sau cấy ghép đầu Cmin toàn máu là 5-20 ng / ml được ghép gan và 10-20 ng / ml - ở bệnh nhân ghép thận. Do đó, Nồng độ thuốc điều trị trong thời gian bảo trì trong máu nên được 5-15 ng / ml được ghép gan và thận.

Ghi nhận sự phát triển liên quan đến virus Epstein-Barr (EBV) sinh tế bào lymphô, mà có thể được gây ra bởi suy giảm miễn dịch quá mức trước khi thi công sản phẩm này. Khi chuyển đến điều trị tacrolimus được chống chỉ định trong điều trị đồng thời antilymphocytic. Ở trẻ em EBV-ceponegativnyh dưới 2 năm quan sát thấy tăng nguy cơ phát triển chứng rối loạn tăng sinh lympho bào (trước khi điều trị là xác định huyết thanh cần thiết của EBV).

Nó đi qua nhau thai và được bài tiết trong sữa mẹ. An toàn ở phụ nữ có thai không được thành lập, Do đó, không nên cho thuốc trong thời kỳ mang thai, ngoại trừ, khi những lợi ích dành cho người mẹ vượt quá nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi. Trong khi điều trị, nó được khuyến khích để hủy bỏ cho con bú.

Trong giai đoạn sau cấy ghép ban đầu cần thiết để kiểm soát huyết áp, ECG, trạng thái thần kinh và mắt, Nồng độ đường glucose trong máu, protein trong huyết tương, điện (đặc biệt là K ), chức năng gan và thận, việc thử máu, chỉ số đông máu.

Do nguy cơ tiềm ẩn của bệnh ngoài da ác tính trong thời gian điều trị nên hạn chế tiếp xúc với ánh sáng mặt trời và tia cực tím bức xạ, bảo vệ da quần áo và sử dụng các loại kem có yếu tố bảo vệ cao.

Tập trung cho giải pháp cho I / O có hành polyoxyetylen hydro hóa dầu thầu dầu, mà, có thể gây ra phản ứng phản vệ. Nguy cơ sốc phản vệ có thể được giảm bằng cách giới thiệu đậm đặc pha với một tốc độ thấp hoặc chính quyền trước khi các loại thuốc kháng histamin.

Tập trung không sử dụng trên / trong ống mở hoặc giải pháp tái sử dụng nên được ngay lập tức xử lý để ngăn chặn nó từ nhiễm khuẩn.

Tacrolimus nesovmestim với polivinilhloridom (Nhựa PVC được hấp thụ) - Ống, ống tiêm, ống thông mũi dạ dày, vv. thiết bị, được sử dụng cho việc chuẩn bị và điều hành tập trung cho truyền dịch, hoặc nội dung của các viên nang, thăm dò không nên chứa polyvinyl clorua.

Trong thời gian điều trị nên ngưng hoạt động các hoạt động nguy hiểm tiềm tàng, đòi hỏi sự tập trung cao và tốc độ của các phản ứng tâm lý (incl. điều khiển).

Tương tác thuốc

Dùng đồng thời các chất, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, Nó có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của tacrolimus, và, theo đó, giảm hoặc tăng nồng độ tacrolimus trong huyết tương.

Nó có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của thuốc, метаболизирующихся CYP3A4 (incl. kortizon, Testosterone).

Do mức độ cao sự ràng buộc của tacrolimus protein là có thể tương tác với khác. Thuốc có ái lực cao với protein huyết (incl. NSAIDs, thuốc chống đông đường uống và thuốc hạ đường huyết cho việc sử dụng bằng miệng).

Xử lý đồng thời của thần kinh- và nefrotiksicheskih PM (incl. aminoglikozidy, Các chất ức chế men gyrase, vancomycin, co-trimoxazole, NSAIDs, ganciclovir, acyclovir) Nó làm tăng nguy cơ thần kinh- và thận.

Nguy cơ tăng kali máu trong khi việc sử dụng các loại thuốc K và các thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali (incl. amilorid, triamterene, spironolactone).

Không dùng vắc xin nhược độc trong khi điều trị với tacrolimus (có thể làm giảm hiệu quả của vắc-xin).

Tăng nồng độ tacrolimus trong huyết tương (có thể yêu cầu điều chỉnh liều dùng): ketoconazole, fluconazole, itraconazole, clotrimazole, voriconazole, nifedipine, nikardipin, Erythromycin, clarithromycin, dzhozamitsin, Các chất ức chế protease HIV, danazol, ethinylestradiol, omeprazole, BMKK (incl. diltiazem), nefazodon, nước bưởi.

Giảm nồng độ tacrolimus trong huyết tương (có thể yêu cầu điều chỉnh liều dùng): rifampicin, phenytoin, phenobarbital, Wort St. John.

Tacrolimus làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương.

Methylprednisolone có thể tăng hoặc giảm nồng độ tacrolimus.

Амфотерицин B, ibuprofen làm tăng nguy cơ độc tính trên thận của tacrolimus.

Tăng T1 / 2 ciclosporin, đồng thời có thể làm tăng tác dụng độc hại. Không đề xuất bổ nhiệm đồng thời của cyclosporin và tacrolimus ở bệnh nhân, trước đây xử lý với cyclosporine. Đó là khuyến cáo phải cẩn thận khi chuyển bệnh nhân từ cyclosporine với điều trị tacrolimus (cần thiết để theo dõi nồng độ cyclosporin).

Ức chế sự chuyển hóa của tacrolimus: bromocriptine, kortizon, dapsone, ergotamin, Gestodene, lidokain, mephenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipine, poretidron, quinidine, Tamoxifen, oleandomiцin, verapamil.

Gây sự chuyển hóa của tacrolimus: Carbamazepine, metamizol, Isoniazid.

Nó có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của thuốc uống ngừa thai (cần thiết để sử dụng phương pháp thay thế các biện pháp tránh thai).

Tránh sử dụng chung của tinh hoàn nguyên để tiêm truyền với người khác. PM, làm thay đổi pH (incl. ganciclovir và acyclovir), tk. tacrolimus trong môi trường kiềm không ổn định.

Vladimir Andreevich Didenko

609 9 phút đọc