KALETRA

Aktivt material: Lopinavir, Ritonavir
När ATH: J05AE
CCF: Viricide, aktiv mot HIV
ICD-10 koder (vittnesmål): B24
När CSF: 09.01.04.02
Tillverkare: ABBOTT LABORATORIES Ltd. (Storbritannien)

doseringsform, sammansättning och förpackning

Piller, Film-belagda av röd färg, Oval, präglat på den ena sidan av varumärket och företaget Abbott “AL”.

Hjälpämnen: povidon K28, sorbitanlaurat, kolloidal kiseldioxid; 2 skikt (natriumstearylfumarat, kolloidal kiseldioxid).

Sammansättningen av beläggningsfilmen: Opadry rött färgämne (gipromelloza 6 mPa, Titandioxid, makrogol 400, giproloza, gipromelloza 15 mPa, talk, kolloidal kiseldioxid, makrogol 3350, järnoxid färgämne (E172), polysorbat 80.

120 PC. – plastflaskor (1) – förpackningar kartong.

Kapslar mjuk gelatin, apelsin, Oval, Tryckt i svart bläck varumärket och företaget Abbott “RK”; innehållet i kapslar – transparent vätska utan främmande partiklar.

Hjälpämnen: oljesyra, propylenglykol, Makrogoler glicerilgidroksistearat, Renat vatten.

Sammansättningen av skalet: gelatin, blandning av sorbitol och glycerol vattenfri, Titandioxid, färgämnet para-orange, triglycerider srednetsepochnye, lecitin, svart bläck, Renat vatten.

90 PC. – plastflaskor (2) – förpackningar kartong.

Oral lösning ljusgul eller gul färg, klar.

Hjälpämnen: Makrogoler glicerilgidroksistearat, natriumklorid, natriumcitrat, natriumsackarin, acesulfamkalium, Citronsyra vattenfri, etanol, propylenglykol, levomentol, povidon K-30, glycerol, majssirap med hög fruktoshalt, smak magnasvit 110 (2X), olja mentolovoe, vaniljsmak, smak syntetiseras, Renat vatten.

60 ml – flaskor av polyetylentereftalat bärnsten (5) komplett med automater (5 PC.) – förpackningar kartong.

Farmakologisk verkan

kombinerad antiviral.

Lopinavir – proteashämmare för HIV-1 och HIV-2. HIV proteashämmare hämning förhindrar syntesen av virala proteiner, vilket leder till bildning av omogna och inte kan infektion med virus.

Ritonavir – en inhibitor av aspartylproteaser av HIV-1 och HIV-2, aktiv peptidomimetisk. Hämning av HIV-proteas förhindrar bristning av gag-pol polyprotein anslutning, vilket också leder till bildandet av omogna och inte kan infektion med virus. Ritonavir har selektiv affinitet för HIV-proteas och uppvisar liten aktivitet mot humant aspartylproteas. Det hämmar isoenzymet CYP3A4-medierad metabolism av lopinavir i levern, resulterande i en ökning av lopinavir plasmakoncentration.

Resistens

Utveckling rezitentnosti till lopinavir / ritonavir har studerats på patienter, naiva antiretroviral terapi (ARVT), och patienter, ART-naiva (inkl. proteasinhibitorer).

I kliniska studier den antivirala aktiviteten av lopinavir / ritonavir i HIV-infekterade vuxna och barn, inte ta emot ART, Det visade inte någon mutation, kopplad med en minskning i känslighet och utvecklingen av resistens mot lopinavir.

Det är fas II kliniska prövningar av läkemedlet Kaletra bland 227 patienter HIV-infekterade, mottagning och inte får ARV-terapi tidigare, i 4 från 23 patienter med virologisk terapisvikt (HIV-RNA>400 kopior / ml) minskning i känslighet befanns lopinavir genom 12-100 veckors terapi Kaletra; 3 från 4 patienter fick tidigare en proteasinhibitor (Nelfinavir, saquinavir, indinavir), 1 från 4 patienter – hämmare multipel proteas (indinavir, saquinavir, ritonavir). Allt 4 patienter hade, åtminstone, 4 mutationer, assotsirovannye med resistens mot proteashämmare före terapi Kaletra. En ytterligare ökning av virusbelastningen var förknippad med införandet av ytterligare mutationer, relaterade till utvecklingen av resistens mot proteashämmare. Men, dessa data är otillräckliga för att identifiera mutationer, ansvarig för utvecklingen av resistens mot ritonavir.

Korsresistens

Det finns inte tillräckligt information om utvecklingen av korsresistens under behandling lopinavir / ritonavir.

Studien undersökte aktiviteten in vitro mot lopinavir 112 kliniska stammar, isolerats från patienter, vars plasma HIV RNA-nivåer större än 1000 kopior / ml, trots terapi med en eller flera proteasinhibitorer. Följande proteas genmutationer har identifierats HIV, som var förknippade med en minskning av känslighet in vitro för lopinavir: L10F / I / R / V, K20M / R, L24I, M46I / L, F53L, I54L / T / V, L63P, A71I / L / T / V, V82A / F / T, I84V, L90M.

Den kliniska betydelsen av minskad känslighet för in vitro-lopinavir studerade baserat på viral behandlingssvaret lopinavir / ritonavir beroende på den ursprungliga genotyp och fenotyp av virus från 56 patienter med högre plasma HIV RNA 1000 kopior / ml, tidigare behandlats med nelfinavir, indinavirom, sakvinavirom eller ritonavirom (studien M98-957). I denna studie av patienter som randomiserats krets tilldelats lopinavir / ritonavir i en av två doser i kombination med efavirenz och nukleosid omvänt transkriptashämmare. Innan starten av EU: s behandling₅₀ (koncentrationen av läkemedlet, nödvändig för replikering av att undertrycka 50% Virus) lopinavir mot 56 stammar var 0.5-96 gånger högre än EU₅₀ för vildtypsvirus. I 55% (31/56) stammar bestämdes genom en minskning i känslighet för mer än lopinavir 4 gånger, vari den genomsnittliga minskningen känslighet bland lopinavir 31 stam – i 27.9 gånger.

Genom 48 veckor efter initieringen av terapi lopinavir / ritonavir, efavirenz och nukleosid omvänt transkriptashämmare VICH≤400 koncentration av RNA-kopior / ml har bestämt 93% (25/27), 73% (11/15) och 25% (2/8) patienter, i vilken den initiala känsligheten för lopinavir reducerades till ≤ 10 gånger, 10-40 ≥40 gånger och en gång, respektive,. I dessa grupper, koncentrationen av HIV-RNA var ≤ 50 kopior / ml 81% (22/27), 60% (9/15) och 25% (2/8) av patienterna.

Förutom, HIV-RNA-koncentrationer i plasma var ≤400 kopior / ml 91% (21/23) patienter, vars ursprungliga virala stammar innehöll upp 5 mutationer, förknippad med resistens mot proteashämmare. IN 13 från 23 fall har mutationer bestämdes i bestämmelserna i 82, 84 och / eller 90. Koncentrations HIV-RNA ≤400 kopior / ml har observerats 63% (17/27) patienter, i vilken de initiala virusstammar inne 6 eller flera mutationer, inkl. i positioner 82, 84 och 90.

Men, att identifiera mutationer, förknippad med resistens mot lopinavir, det behövs mer forskning.

Farmakokinetik

Farmakokinetiska studier av lopinavir i kombination med ritonavir hos friska frivilliga och hos HIV-infekterade patienter visade inte några signifikanta skillnader mellan de två grupperna.

Lopinavir nästan helt metaboliseras genom inverkan av CYP3A isozymer. Ritonavir hämmar metabolismen av lopinavir och orsakar en ökning av dess koncentration i blodplasma.

I primenenii lopinavir / ritonavir i dvala 400/100 mg 2 ggr / dag betyder C_ss lopinavir plasma HIV-infekterade patienter 15-20 gånger högre än de av ritonavir i doser 600 mg 2 gånger / dag.

EG₅₀ Lopinavir in vitro, t ex i 10 gånger lägre än den för ritonavir. Sålunda, Antivirala aktiviteten hos kombinationen av lopinavir och ritonavir, lopinavir bestäms.

Absorption

Hos HIV-positiva patienter, mottagning av lopinavir / ritonavir i en dos av 400/100 m g 2 ggr / dag med måltider för en 3 veckor, den genomsnittliga C_max Det var 9,8 ± 3,7 mcg / ml och uppnåddes efter ca 4 h efter administrering.

Den genomsnittliga tröskelkoncentration (på morgonen innan du tar nästa dos) i ett jämviktstillstånd i genomsnitt 7,1 ± 2,9 mcg / ml, och C_min – 5.5± 2,7 pg / ml.

Lopinavir AUC över 12 h i genomsnitt 92,6 ± 36,7 pg / ml x h / ml. Den absoluta biotillgängligheten för lopinavir tillsammans med ritonavir är inte installerat. I mottagnings lopinavir / ritonavir sedan edы (500 kcal, 25% fett) i kapslar eller lopinavir lösningskoncentration var liknande. När accepterar helt enkelt innebär lopinavir / ritonavir natoshtak timmedelvärde AUC och C_max lopinavir var 22% nedan, än när kapslarna.

Kapslar och lopinavir / ritonavir bioekvivalenta efter en måltid lösning (mat med en måttlig fetthalt). En enda dos av lopinavir / ritonavir 400/100 mg kapslar under måltiden med moderat fett (500-682 kcal, 23-25% kalorier från fett) åtföljs av en ökning i AUC och C_max Lopinavir i en srednem 48 och 23% respektive, jämfört med dem vid fasta. Vid användning av en lösning av lopinavir / ritonavir för oral motsvarande ökning av AUC och C_max lopinavir tjänster 80 och 54%. I får lopinavir / ritonavir med zhirnoy Typewriter (872 kcal, 56% kalorier från fett) AUC и C_max lopinavir ökade till 97 och 43% (kapslar) och 130 och 56% (lösning) jämfört med dem i anställnings läkemedlet på fastande mage.

För att öka biotillgängligheten och minimera variabiliteten i farmakokinetiken för, Kapslar och lopinavir / ritonavir lösning bör tas i samband med måltid.

I enkeldos tabletter lopinavir / ritonavir 400/100 mg med mat AUC och C_max inte signifikant förändrat jämfört med dem som tog läkemedlet på fastande mage på. AUC ökar om tabletterna med mat måttlig fett (500-682 kcal, 23-25% kalorier från fett) och en hög fetthalt (872 kcal, 56% kalorier från fett) på 26.9% och 18.9% respektive, jämfört med den fastande. C_max ökar med 17.6% vid mottagning av tabletter måttligt fet mat, hög fetthalt i kosten inte signifikant ändra C_max. Därför tabletter lopinavir / ritonavir kan användas oavsett av måltiden.

Fördelning

i C_ss plasma lopinavir om 98-99% Det binder till proteiner. Lopinavir binder till både alfa₁-syraglykoprotein (AAG), och albumin, men det har en högre affinitet för AAG. I ett stabilt jämviktstillstånd proteinbindnings förblir konstant vid koncentrationer, vilka är installerade i blodet efter administrering av läkemedlet i en dos av 400/100 mg 2 gånger / dag, och skiljer sig inte hos friska försökspersoner och HIV-infekterade.

Metabolism

Lopinavir primärt genomgår omfattande oxidativ metabolism involverar cytokrom P450-systemet hepatocyter nästan uteslutande under påverkan av CYP3A4. Ritonavir är en potent hämmare av CYP3A4 och hämmar metabolismen av lopinavir, vilket ökar koncentrationen av lopinavir i blodplasman. Plasman detekteras åtminstone 13 oxidativa metaboliter lopinavir. De huvudsakliga metaboliter, har antiviral aktivitet, De är 4-hydroxi- och 4-gidroksimetabolitnye isomera paren. Efter att ha fått en enda dos 400/100 mg lopinavir / ritonavir, fläck ¹⁴C-lopinavirom, 89% radioaktiviteten i plasma berodde på oförändrat läkemedel. Koncentrationerna av lopinavir innan du tar nästa dos över tid reduceras och stabiliseras inom 10-16 dagar.

Avdrag

Efter en enda dos av lopinavir / ritonavir 400/100 mg efter 8 dagar, är ca 10,4 ± 2,3% från den accepterade dosen lopinavir detekterats i urin och 82,6 ± 2,5% av dosen återfinns i feces, varvid lopinavir är lämpligen omodifierad 2.2% och 19.8%. Efter flera administration av mindre, än 3% lopinavir dos utsöndras oförändrat via njurarna. Clearance lopinavir intag av 5,98 ± 5,75 l / h.

Tillämpning 1 tid / dag

Farmakokinetik lopinavir / ritonavir acceptera 1 tid / dag har studerats hos HIV-infekterade patienter, ART-naiva. Lopinavir / ritonavir dvala 800/200 mg administreras i kombination med emtricitabin i en dos av 200 mg tenofovir DF och i en dos 300 mg. Alla läkemedel som används 1 tid / dag. I primenenii lopinavir / ritonavir i dvala 800/200 mg 1 ggr / dag med måltider för en 4 veckor C_max Lopinavir uppnåddes efter ca 6 h efter administration och var i genomsnitt 11,8 ± 3,7 pg / ml. Tröskelkoncentration vid steady state (innan morgondosen) genomsnitt 3,2 ± 2,1 mcg / ml, och C_min inom det doseringsintervall – 1.7± 1,6 pg / ml. Lopinavir AUC under dagen var lika i genomsnitt 154,1 ± 61,4 pg x h / ml.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

efter ålder, efter kön och ras skillnader i farmakokinetiken hos vuxna har inte funnit. Farmakokinetik i lopinavir äldre patienter Jag har inte studerats.

Farmakokinetiken för lopinavir / ritonavir oral lösning vid en dos av 300/75 mg / m² 2 ggr / dag och 230/57.5 mg / m² 2 ggr / dag studerades i 53 barn åldrad 6 månader till 12 år. Vid tillämpningen av drogen i en dos 230/57.5 mg / m² 2 ggr / dag utan en dos av nevirapin och 300/75 mg / m² 2 ggr / dag med nevirapin koncentrationer av lopinavir plasma liknade den hos vuxna patienter, mottagning av lopinavir / ritonavir i en dos av 400/100 mg 2 gånger / dag (utan nevirapin). Farmakokinetiku lopinavir / ritonavir acceptera 1 tid / har dag hos barn inte utvärderats.

jämvikts AUC, C_max och C_min lopinavir var respektive 72,6 ± 31,1 pg x h / ml, 8.2± 2,9 och 3,4 ± 2,1 mcg / ml efter administrering av lopinavir / ritonavir 230/57.5 mg / m² 2 ggr / dag utan nevirapin (n = 12), och efter applicering av beredningen i en dos av 300/75 mg / m² 2 ggr / dag med nevirapin (n = 12) – 85/8± 36/9 × ug h / ml, 10± 3,3 och 3,6 ± 3,5 mcg / ml, respektive.

Farmakokinetik lopinavir i patsientov med njursvikt Jag har inte studerats. Men på grund av det faktum, att njurclearance av lopinavir är försumbar, bör inte förväntas att minska den totala clearance av läkemedlet hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Lopinavir metaboliseras och utsöndras huvudsakligen i levern. Upprepad applicering av lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2 ggr / dag för patienter, infekterade med HIV och hepatit C-virus, från umerennymm lätt eller leverfunktion var en ökning av AUC och C_max lopinavir av 30 och 20%, respektive, jämfört med de HIV-infekterade patienter med normal leverfunktion. lopinavir plasmaproteinbindning hos patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion var något lägre, än i kontrollgruppen (99.09 och 99.31% respektive). Farmakokinetik lopinavir har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Vittnesbörd

Acquired Immune Deficiency Syndrome (HIV-infektion), i en kombinationsterapi:

- vuxna och barn 3 och äldre (tabletter, kapslar, oral lösning);

- hos barn i åldrarna 6 Månader (oral lösning).

Dosregim

Tabletterna ska tas oralt, oavsett måltiden: sväljas hela, de kan inte tugga eller krossa.

Kapslar och lösning för mottagning inne bör tas med mat.

Bords doser av olika läkemedel bildar Kaletra vuxen

I barn med en kroppsvikt ≥40 kg (eller kroppsyta >1.3 m²) Kaletra tabletter som används i en dos 400/100 mg (2 fliken.) 2 gånger / dag. I barn som väger ≤ 40 kg (eller kroppsyta <1.3 m²) Kaletra rekommenderas oral lösning.

Kaletra lösning rekommenderade dosen för oral administration i barn i åldern 6 månader till 12 år med en kroppsvikt på 7 till 15 kg är 12/3 mg / kg; väger från 15 till 40 kg Den rekommenderade dosen är 10/2.5 mg / kg (ekvivalent 230/57.5 mg / m²). Den maximala dosen på barn med en kroppsvikt ≥ 40 kg bör inte överstiga 400/100 mg (5 Kaletra ml oral lösning). Läkemedlet förskrivs 2 ggr / dag vid måltiderna.

beräkningstabellen dos Kaletra oral lösning enligt barnets kroppsvikt.

*dos är vald med hänsyn till innehållet av lopinavir i lopinavir / ritonavir lösning (80/20 mg / ml).

**barn äldre än 12 s doseringsrekommendationer motsvarar dem hos vuxna.

Användningen av Kaletra 1 tid / har dag hos barn inte studerats.

Doserings rekommendationer Kaletra oral lösning på basis av kroppsytan (m²)

I barn i åldern 6 månader till 12 år Kaletra rekommenderade dosen oral lösning är 230/57.5 mg / m² 2 ggr / dag vid måltiderna. Den maximala dosen – 400/100 mg 2 gånger / dag.

* kroppsyta (BSA) Det kan beräknas genom följande formel: BSA (m²)= Kvadratroten av (höjd i cm x kroppsvikt i kg / 3600).

För vissa barn,, får samtidig nevirapin eller efavirenz, Du kan behöva öka dosen till 300/75 mg / m². Dosen doseras från en kalibrerad spruta (dispenser).

samtidig behandling

I Vuxen tabletter använder, kapslar och oral lösning Kaletra i kombination med omeprazol och ranitidin kräver inte dosjusteringar.

I kombination med efavirenz, nevirapin, amprenavir, nelfinavir piller Kaletra kan användas vid en dos av 400/100 mg (2 fliken.) 2 ggr / dag dos utan korrigering.

Om du förväntar dig en minskning av känslighet för lopinavir (Baserat på anamnes data eller laboratorium), sedan ökning av dos rekommenderas, medan användningen av läkemedlet efavirenz eller nevirapin till 533/133 mg (4 lock. eller 6.5 ml oral lösning).

I ett program med efavirenz, nevirapin, amprenavir, nelfinavir drog Kaletra ska inte administreras 1 tid / dag.

om barn från 6 månader till 12 år väger från 7 till 15 kg Det förväntas minska i känslighet för lopinavir (Baserat på anamnes data eller laboratorium), då ökningen lösning i dos rekommenderas, medan användningen efavirenz eller nevirapin för intag till 13/3.25 mg / kg 2 gånger / dag; väger från 15 till 45 kg rekommenderas dosökning till 11 / 2,75 mg / kg 2 gånger / dag; vägnings ≥ 45 kg maximala dosen bör inte överstiga 533/133 mg / kg 2 gånger / dag.

Tabell beräkning Kaletra dos oral lösning beroende på kroppsvikt av läkemedlet vid användning i kombination med nevirapin efvirenzom eller barn.

*dos är vald med hänsyn till innehållet av lopinavir i lopinavir / ritonavir lösning (80/20 mg / ml).

** barn äldre än 12 s doseringsrekommendationer motsvarar dem hos vuxna.

Sidoeffekt

Oftast patienter, prinimavshih lopinavir / ritonavir, diarré observerades och mild till måttlig svårighetsgrad.

Mer än 2% Vuxna patienter hade följande måttligt uttalade och allvarliga biverkningar.

Från matsmältningssystemet: buksmärtor, diarré, Dysfagi, dyspepsi, flatulens, kräkningar, illamående.

Från den centrala och perifera nervsystemet: sömnlöshet, huvudvärk, depression, parestesi.

Kardiovaskulära systemet: arteriell hypertension, Blodkärl.

Den andningsorganen: bronkit.

På den del av det endokrina systemet: manlig hypogonadism, amenorré.

Metabolism: anorexi, viktminskning.

På den del av rörelseapparaten: myalgi.

På den del av det reproduktiva systemet: minskad libido.

Hud och subkutan vävnad: lipodystrofi, hudutslag.

Annat: trötthet, feber, frossa.

Bieffekter, observerades i mindre än 2% vuxna (samband med användning av Kaletra har inte fastställts).

Från matsmältningssystemet: gastrit, gastroenterit, gemorragicheskiy kolit, förstoppning, scatacratia, rapningar, pankreatit, periodontit, sialadenit, stomatit, muntorrhet, kholangit, kolecystit, esofagit, enterit, enterokolit, ulcerös stomatit, hepatit, gepatomegaliya, fettdepåer i levern, lever ömhet, gulsot.

Den andningsorganen: andfåddhet, ökad hosta, lungödem, rinit, sinuit, faryngit, bronkialastma.

Från den centrala och perifera nervsystemet: yrsel, dyskinesier, slaganfall, migrän, smakstörningar, störningar av tankeprocesser, amnesi, apati, ataxi, sömnstörningar, neuropatier, nervositet, perifer neurit, dåsighet, konvulsioner, tremor, emotionell labilitet, encefalopati, ažitaciâ, förvirring, larm, extrapyramidala syndrom, Bells förlamning, Muskel hypertonicitet.

Kardiovaskulära systemet: phlebeurysm, vaskulit, förmaksflimmer, ortostatical gipotenzia, djup ventrombos, tromboflebit, hjärtinfarkt, hjärtklappning; enstaka fall – ʙradiaritmija.

Från sinnena: suddig syn, otitis media, brus i öronen.

På den del av det endokrina systemet: gipotireoz, diabetes mellitus, Cushings syndrom, gynekomasti, bröstförstoring.

Från urinvägarna: nefrourolitiaz, jade.

På den del av rörelseapparaten: artralgi, artros, ryggvärk, osteonekros, förändringar i lederna, muskelsvaghet.

Metabolism: bERIBERI, Laktacidos, degidratatsiya, ökad aptit, viktökning, fetma.

Från det hematopoietiska systemet: anemi, leukopeni, lymfadenopati, neutropeni.

På den del av det reproduktiva systemet: onormal ejakulation, impotens.

Dermatologiska reaktioner: akne, godartade tumörer i huden, nagelförändringar struktur, förändringar i hudens färg, sårbildning hud, klåda, Svettningar, makulopapulära utslag, seborré, xeros, furunkulos, eksem, exfoliativ dermatit, alopeci, striae; enstaka fall – erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrom.

Från laboratorieparametrar: glukos ökning, totalkolesterol, triglycerider, bilirubin, urinsyra i blodplasma, ökad aktivitet av AST, ALT, GGT, amilazы, reduktion av oorganiska fosfor.

Annat: allergiska reaktioner, sjukdomskänsla, bröstsmärta, zagrudinne smärta, influensaliknande symtom, svullnad i ansiktet, allmänhet och perifert ödem, bakteriell infektion, virusinfektioner, cysta.

Den biverkningsprofil i barn i åldern 6 månader till 12 år liknade den hos vuxna. Oftast observerade utslag, dysgeusi, kräkningar och diarré.

Från laboratorieparametrar: ökning av totalt bilirubin, IS, ALT, totalkolesterol, amilazы, ökande eller minskande natriumhalt.

Från det hematopoietiska systemet: trombocytopeni, neutropeni.

Kontra

- allvarlig grad av leversvikt;

- samtidig applicering av astemizol, terfenadin, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, ergotalkaloider (inkl. ergotamin, digidroergotamin, ergometrin, metilargometrin), lovastatin, simvastatin, Hypericum perforatum, rifampicin, vorikonazolom;

- Barn upp till ålder 6 Månader (för oral lösning);

- Barn upp till ålder 3 år (för kapslar och tabletter);

- överkänslighet mot lopinavir, ritonavir och andra ingredienser.

FRÅN FÖRSIKTIGHET användning i patienter med viral hepatit B och C., cirros, mild till måttlig leverinsufficiens, förhöjda leverenzymer, Hemofili A och B, dyslipidemi (inkl. NCEP, hypertriglyceridemi), hos äldre patienter (senior 65 år).

Graviditet och amning

Användning av läkemedlet under graviditeten är möjligt endast i fall, när den avsedda fördelarna för modern överväger den potentiella risken för fostret.

Om det behövs bör användning under amning avgöra frågan om uppsägning av amning.

Försiktighetsåtgärder

GCS

Systemeffekter av kortikosteroider, inklusive Cushings syndrom och depression av binjurebarkfunktionen, beskrevs, medan programmet Kaletra med intranasal och inhaleras flutikasonpropionat. Utvecklingen av liknande symtom när de används Kaletra med andra inhalerade glukokortikosteroider, metaboliseras på liknande sätt som flutikason, såsom budesonid, Det kan inte uteslutas. Särskild försiktighet bör iakttas vid användning av Kaletra med någon GCS vid inandning eller inatranzalnym. Det är lämpligt att överväga möjligheten att utse en annan SCS, speciellt när behovet av långtidsbehandling.

Fonder, förbättra erektil funktion

Särskild försiktighet bör iakttas vid användning av sildenafil, tadalafil eller vardenafil hos patienter, tar Kaletra, eftersom, medan användningen av dessa läkemedel kan vara en betydande ökning av deras koncentration i plasma och utveckling av biverkningar (inkl. arteriell hypotension, förlängd erektion).

Onormal leverfunktion

Lopinavir / ritonavir metaboliseras huvudsakligen i levern. Därför bör försiktighet iakttas vid utnämningen av läkemedlet till patienter med nedsatt leverfunktion. Användningen av Kaletra har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiska data tyder på att, att HIV-positiva patienter med HCV-infektion och lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion kan öka lopinavir plasmakoncentrationer på cirka 30%, och minska dess bindning till plasmaproteiner. I närvaro av hepatit B eller C, eller en betydande ökning av transaminaser innan behandling ökade risken för att ytterligare öka deras. I klinisk praxis, rapporterade fall av leverfunktionsavvikelser, inkl. dödlig. Vanligtvis har de setts hos patienter med framskriden HIV-infektion och samtidig kronisk hepatit eller cirros, behandlas med olika läkemedel. Meddelande om sådana fall med Kaletrabehandling har inte fastställts. I sådana situationer är det lämpligt att ofta övervaka aktiviteten av AST, ALT särskilt under de första månaderna efter utnämningen av läkemedlet.

Diabetes mellitus / hyperglykemi

Under efter lansering i HIV-infekterade patienter, får proteashämmare, fall av dekompensation av diabetes mellitus och hyperglykemi har rapporterats. I vissa fall hade att utse insulin eller orala hypoglykemiska medel (eller öka deras dos). Ibland utveckla diabetisk ketoacidos. Hos vissa patienter hyperglykemi kvarstod efter avskaffandet av proteashämmare. Rapporter om dessa fall handlade på frivillig basis, emellertid beräkna frekvensen och anslutning med proteashämmare är inte möjligt.

Pankreatit

Patienter, mottagande Kaletra, observerade utvecklingen av pankreatit, inkl. mitt i allvarlig hypertriglyceridemi. Fall av dödlig. Anslutningen av denna biverkning med Kaletra har inte fastställts, Icke desto mindre, en betydande ökning i nivån av triglycerider är en riskfaktor för pankreatit. Hos patienter med framskriden HIV-infektion ökar risken för att utveckla hypertriglyceridemi och pankreatit, hos patienter med en historia av pankreatit löper ökad risk för dess försämring under behandling med Kaletra.

Motstånd / korsresistens

När man studerar proteasinhibitorerna fixerades korsresistens varierande svårighetsgrad. Närvarande, studerar vi effekten av lopinavir / ritonavir på effektiviteten av efterföljande terapi andra proteashämmare.

hemofili

Patienter med hemofili typ A och B vid behandling av blödningshändelser proteasinhibitorer beskrivs, inklusive spontan bildning av subkutana hematom och hemarthrosis utveckling. Vissa patienter fick en extra dos av faktor VIII. Mer än hälften av fallen behandlas proteashämmare fortsatte. Orsakssamband eller mekanismen för sådana biverkningar vid behandling av proteashämmare inte inställd.

Omfördelning av fett

Mot bakgrund av ART observerades omfördelning / ansamling av kroppsfett nedfall i de centrala delarna av hans kropp, i ryggen, Hals, tillkomsten av “fyra Buffalo”, minskning av fetthaltiga avlagringar i ansiktet och extremiteter, bröstförstoring och kushingoidom. Mekanismen och långsiktiga konsekvenserna av dessa biverkningar är okänd. Deras samband med behandlingen har inte fastställts.

Ökning av nivån av lipider

Kaletrabehandling resulterade i en ökning av den totala kolesterol och triglycerid koncentrationer. Innan behandlingen påbörjas och regelbundet under behandling triglycerider och kolesterolnivåer bör övervakas. I närvaro av blodfettrubbningar visar motsvarande terapi.

Immunrekonstitutionssyndrom

Patienter, behandlades med kombinations ARV-terapi, inkl. med användning av drogen Kaletra, såg utvecklingen av Immunrekonstitutionssyndrom. Mot bakgrund av återställandet av immunfunktionen i början av kombinationen ARV behandling kan öka asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner (inkl. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), vilket kan kräva ytterligare undersökning och behandling.

Antimikobakterialynыe fonder

Ändamål Rifampicin samtidigt med Kaletra i tablettform åtföljs av en dosberoende minskning av lopinavir plasmakoncentration i jämförelse med en standarddos Kaletra 400/100 mg utan rifampicin. Ökade ALT och AST observerades vid användning av Kaletra vid högre doser i kombination med rifampicin. Med samtidig användning av Kaletra med rifampicin bör administreras på standarddosen, åtminstone, under 10 dagar före tillsättandet av rifampicin, Först då kan ytterligare titrering av dosen av Kaletra uppåt. Det är nödvändigt att noga övervaka leverfunktion.

osteonekros

Kända, att många faktorer spelar en roll i etiologin för osteonekros (inkl. GCS reception, alkoholmissbruk, högt BMI, svår immunsuppression). Särskilt, rapporterade fall av osteonekros hos patienter med framskriden HIV-infektion och / eller långvarig användning av kombinations ART. Därför bör sådana patienter rådas att ta itu med läkare om smärtan, stelhet i leder och rörelsehinder.

Nummer äldre patienter 65 år Det var inte tillräckligt för att bedöma de eventuella skillnader i behandlings lopinvirom / ritonavir jämfört med de yngre patienter. Vid tillämpning av lopinavir / ritonavir hos äldre bör vara försiktig, grund av den ökade förekomsten av nedsatt leverfunktion, njure eller hjärta, comorbidities och samtidig behandling.

Användning i Pediatrics

Bezopasnosty och farmakokinetik lopinavir / ritonavir i barn i åldern mindre 6 Månader inte inställd. Hos HIV-infekterade patienter barn i åldern 6 månader till 12 år profil för biverkningar i kliniska studier var liknande den hos vuxna. Ansökan lopinavir / ritonavir 1 tid / dag har inte studerats hos barn.

Effekter på förmågan att framföra fordon och förvaltningsmekanismer

Studier av effekten av läkemedlet Kaletra på förmågan att köra bil eller arbeta med rörliga mekanismer har inte utförts.

Överdosering

För närvarande är den kliniska erfarenheten av akut överdosering hos människa begränsad.

Behandling: Händelser, syftar till att upprätthålla kroppens livsuppehållande, inklusive övervakning av vitala system och övervaka patientens kliniska tillstånd. Om nödvändigt, – magpumpning, administrering av aktivt kol. Dialys maloeffyektivyen (Hög proteinbindning). Ingen specifik antidot.

Kaletra oral lösning innefattande 42.4% (volymprocent) alkohol. Random välkomna barnet av lösningen kan orsaka alkoholförgiftning.

Läkemedelsinteraktioner

Lopinavir / ritonavir in vitro och in vivo inhiberar isoenzymet CYP3A4 av cytokrom P450. Samtidig användning av narkotika och narkotika Kaletra, metaboliziruyushtihsya izofermentami CYP3A (inkl. dihydropyridin kalciumantagonister, inhibitorer av HMG-CoA-reduktas, immunsuppressiva medel och sildenafilom) Det kan leda till en ökning av deras koncentration i plasma och förbättra eller förlänga de terapeutiska åtgärder och biverkningar.

Risken för en betydande ökning av AUC (≥ 3 gånger) är störst under behandlingen lopinavir / ritonavir medan användningen av droger, Det metaboliseras genom inverkan av CYP3A isozymer och metaboliseras under den första passagen genom levern.

Lopinavir / ritonavir vid terapeutiska koncentrationer inte inhiberar isoenzymerna CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 och CYP1A2.

Lopinavir / ritonavir in vivo inducera sin egen metabolism och orsakar en ökning i metabolismen av vissa läkemedel, isoenzymer metaboliseras under inverkan av isoenzymer av cytokrom P450 och glyukuronirovaniya.

Lopinavir / ritonavir metaboliziruetsya enligt deystviem izofermentov CYP3A. Den samtidiga användningen av lopinavir / ritonavir med detta isoenzym inducerare kan minska lopinavir plasmakoncentration och terapeutisk effekt. Andra läkemedel, inhiberande isoenzymer CYRZA, kan orsaka en ökning av plasmakoncentrationer av lopinavir, Även om dessa förändringar inte var märkta, medan tillämpningen av ketokonazol.

Nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTI)

Även om användningen av ritonavir eller lopinavir / ritonavir i kombination med stavudin och lamivudin noterades farmakokinetik ändringar lopinavir.

Didanosin rekommenderas att ta en tom mage. I detta avseende kan didanosin administreras med lopinavir / ritonavir utan måltider.

Lopinavir / ritonavir indutsiruet glyukuronirovanie, emellertid möjligt att minska koncentrationerna av zidovudin, och abakavir medan användningen av drogen Kaletra. Den kliniska betydelsen av möjliga interaktioner okända.

Lopinavir / ritonavir orsakar en ökning tenofovirkoncentrationer. Interaktionsmekanismen är inte känd. Patienter, poluchayushtih lopinavir / ritonavir odnovremenno med tenofovirom, bör övervaka biverkningarna av den senare.

Vid behandling av proteasinhibitorer, speciellt i kombination med NRTI, observerad: Öka CPK-aktivitet, mialgii, myosit, sällan – raʙdomioliz.

Icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI)

Hos friska frivilliga, poluchavshih nevirapin och lopinavir / ritonavir, inte observerats förändringar i farmakokinetiken för lopinavir. Hos HIV-infekterade barn uppvisade en minskning lopinavirkoncentrationerna, medan användningen av nevirapin. Effekten av nevirapin hos HIV-positiva vuxna kan vara densamma som hos barn, vilket kan leda till en minskning av koncentrationen av lopinavir. Den kliniska betydelsen av farmakokinetiska interaktionen är okänd. Lopinavir / ritonavir ska inte användas 1 ggr / dag i kombination med nevirapin.

Öka dozы lopinavir / ritonavir till 600/150 mg (3 fliken.) 2 gånger / dag i kombination med evafirenzom leder till en ökning av lopinavir plasmakoncentration av åtmin 36% och ritonavir 56-92% jämfört med mottagning av lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2 ggr / dag utan evafirenza.

Evafirenz och nevirapin kan inducera CYP3A isoenzym och, respektive, lägre koncentrationer av andra proteashämmare, vid användning i kombination med lopinavir / ritonavir. Vi rekommenderar inte användning av lopinavir / ritonavir 1 ggr / dag i kombination med evafirenzom.

Delavirdin kan öka plasmakoncentrationer av lopinavir.

Proteashämmare

Lopinavir / Ritonavir kan öka koncentrationen av amprenavir. Vid behandling vid en dos av amprenavir 750 mg 2 gånger / dag i kombination med lopinavir / ritonavir markerad ökning av AUC och C_min jämfört med dem vid användning av en dos av amprenavir 1200 mg 2 gånger / dag, vari C_max inte förändras väsentligt. Samtidig behandling lopinavir / ritonavir, amprenavir och lopinavir koncentrationen orsakar en minskning i. Lopinavir / ritonavir ska inte användas 1 ggr / dag i kombination med amprenavir.

Kombinerad användning av lopinavir / ritonavir, fosamprenavir, och åtföljs av en minskning av koncentrationerna av lopinavir och fosamprenavir. Adekvata doser av läkemedel i kombinerad användning är inte installerat (i fråga om säkerhet och effekt).

Lopinavir / Ritonavir kan öka koncentrationen av indinavir (indinavir i kombination med en dos av 600 mg 2 ggr / dag med lopinavir / ritonavir markant minskning i C_max Med ökningen och_min jämfört med dem vid användning av en dos av Indinavir 800 mg 3 gånger / dag, vari AUC är väsentligen ändras. I primenenii lopinavir / ritonavir i dvala 400/100 mg 2 ggr / dag kan kräva dossänkning av indinavir. Lopinavir / ritonavir ska inte användas 1 ggr / dag i kombination med indinavir.

Lopinavir / ritonavir kan öka koncentrationerna av nelfinavir och dess M8 metabolit. Med samtidig applicering av en dos av nelfinavir 1000 mg 2 ggr / dag med lopinavir / ritonavir markant ökning av C_min jämfört med dem vid behandling vid en dos av nelfinavir 1250 mg 2 gånger / dag, varvid AUC och C_max ändrar inte signifikant. Lopinavir / ritonavir nelfinavirom privodit k snizheniyu koncentrationer av lopinavir. Lopinavir / ritonavir ska inte användas 1 ggr / dag i kombination med nelfinavir.

Vid tillämpningen av nelfinavir kan kräva att öka dosen av lopinavir / ritonavir, särskilt i HIV-infekterade patienter, behandlades med olika proteasinhibitorer eller har reducerad känslighet för lopinavir.

Med samtidig användning av lopinavir / ritonavir med ritonavir i en dos av 100 mg 2 ggr / dag fanns en ökning av AUC för lopinavir 33% och C_min på 64% i jämförelse med de vid användning av enbart lopinavir / ritonavir 400/100 mg (3 mössor.) 2 gånger / dag.

Lopinavir / Ritonavir kan öka saquinavir koncentration. Med samtidig användning av saquinavir doser 800 mg 2 ggr / dag med lopinavir / ritonavir var en ökning av AUC, C_max och C_min jämfört med dem vid användning av en dos av saquinavir 1200 mg 3 gånger / dag. I primenenii lopinavir / ritonavir i dvala 400/100 mg 2 ggr / dag kan kräva dossänkning av saquinavir. Ansökan lopinavir / ritonavir i kombination med sakvinavirom 1 tid / dag har inte utvärderats.

Med samtidig applicering av en dos av tipranavir 500 mg 2 ggr / dag med ritonavir i en dos av 200 mg 2 ggr / dag och lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2 gånger / dag reduktion inträffar AUCi C_min på 47% och 70% respektive. rekommenderas inte samtidig användning av lopinavir / ritonavir, tipranavir och ritonavir med en låg dos.

Antiarytmika

koncentrationer amiodaron, bepridil, lidokain och kinidin kan ökas med samtidig administrering med lopinavir / ritonavir. Försiktighet måste iakttas kombination Kaletra beredning med ovanstående läkemedel och, eventuellt, att övervaka deras koncentrationer i plasma.

Även om användningen av ritonavir 300 mg varje 12 h ökar betydligt ANALYS AV digoxin. Försiktighet måste iakttas vid tillämpningen av en kombination av läkemedel med digoxin Kaletra, samt att reglera koncentrationen av digoxin i serum.

Droger, QT-förlängning

koncentrationer feniramin, xinidina, Erytromycin och klaritromycin kan öka med efterföljande förlängning av QT-intervallet och utveckling av biverkningar av det kardiovaskulära systemet medan användningen av lopinavir / ritonavir. Det bör användas med försiktighet Kaletra läkemedel i kombination med läkemedel, förlänga QT-intervallet.

antineoplastiska medel

Medan användningen av ritonavir / lopinavir kan öka plasmakoncentrationerna av vinkristin och vinblastin, följt av en potentiell ökning i förekomsten av biverkningar, är karakteristiska för dessa läkemedel.

Antykoahulyantы

Lopinavir / ritonavir kan orsaka en minskning i koncentrationen av warfarin. Det rekommenderas att övervaka den internationella normaliserade förhållandet (INR).

Antidepressiva

Kombinationen av ritonavir och trazodon kan öka koncentrationerna av trazodon och utveckling av biverkningar (inkl. illamående, yrsel, arteriell hypotension, svimning). Samtidigt isoenzym CYP3A-inhibitor, Takima hur lopinavir / ritonavir, trazodon bör användas med försiktighet, kanske, med minskande doser.

Antiepileptika

Fenobarbital, fenytoin och karbamazepin inducerar CYP3A isoenzym och kan orsaka en minskning i koncentrationen av lopinavir. Lopinavir / ritonavir ska inte användas 1 ggr / dag i kombination med de ovan nämnda läkemedlen. Den samtidiga användningen av fenytoin och lopinavir / ritonavir kan åtföljas av måttlig minskning i C_ss fenytoin. Den bör reglera koncentrationen av fenytoin i plasma från kombinerad behandling med lopinavir / ritonavir.

antimykotika

Serumkoncentrationer av itrakonazol och ketokonazol kan öka medan användningen av lopinavir / ritonavir. Applicera itrakonazol, ketokonazol och i höga doser (>200 mg/dag) i kombination med lopinavir / är ritonavir rekommenderas inte.

Ritonavir i en dos av 400 mg varje 12 h orsakade en minskning i jämvikt AUC för voriconazol med i genomsnitt 39%. rekommenderas inte samtidig användning av vorikonazol med läkemedel Kaletra.

Antibakteriella medel

Lopinavir / ritonavir kan orsaka en måttlig ökning av AUC för klaritromycin. Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion är lämpligt att minska dosen av klaritromycin medan användningen av lopinavir / ritonavir.

Antimikobakterialynыe fonder

Med samtidig användning av rifabutin och lopinavir / ritonavir 10 dagar C_max och AUC rifabutin (av läkemedlet och aktiva 25-O-dezatsetilovogo metabolit) ökning av 3.5 och 5.7 gånger respektive. Med tanke på dessa data vid behandling av lopinavir / ritonavir rekommenderas att minska dosen av rifabutin 75% (dvs.. till 150 mg per dag eller 3 gånger i veckan). Kan kräva ytterligare minskning av dosen av rifabutin.

Med tanke på den betydande minskning av lopinavir koncentration medan tillämpningen av rifampicin, utse rifampicin i kombination med läkemedlet Kaletra bör inte. Sådan kombination kan resultera i en försämring av viral respons och potentiell utveckling av resistens mot lopinavir / ritonavir, till klassen av proteasinhibitorer eller andra antiretrovirala.

antiparasitiska

Vid behandling av lopinavir / ritonavir kan minska den terapeutiska koncentrationen av atovakvon. Du kan behöva öka koncentrationen av den senare.

GCS

Dexametason kan inducera CYP3A isoenzymet ökad aktivitet och minskad koncentration av lopinavir.

Kombination med lopinavir / ritonavir kan leda till ökade koncentrationer av flutikason och lägre serumkoncentrationer av kortisol.

Dihydropyridin kalciumantagonister

Serumkoncentrationer av felodipin, nifedipin och nikardipin kan stiga medan användningen av lopinavir / ritonavir.

Fonder, förbättra erektil funktion

Fonder, förbättra erektil funktion, bör tillämpas med frekvent övervakning av biverkningar och lägre doser: sildenafil – 25 mg varje 48 Nej; tadalafil – inte >10 mg varje 72 Nej; Vardenafil – inte >2.5 mg varje 72 Nej.

HMG-CoA-reduktas

Lopinavir / ritonavir kan orsaka en signifikant ökning i plasmakoncentrationerna av HMG-CoA-reduktashämmare, metaboliziryuschihsya enligt isoenzym CYP3A, Taki hur lovastatin och simvastatin. Inte rekomenduetsya kombination av lopinavir / ritonavir co statinami, eftersom en ökning statin koncentrationer kan leda till utveckling av myopati, inkl. rabdomyolys.

Metabolism Atorvastatin är mindre beroende av CYP3A isoenzymet. Med samtidig användning av atorvastatin med lopinavir / ritonavir erfor högre C_max och AUC atorvastatin 4.7 och 5.9 gånger respektive. I kombination med lopinavir / ritonavir atorvastatin bör användas i minimala doser.

Tecken på kliniskt signifikant interaktion lopinavir / ritonavir med pravastatin inte detekterad. Metabolism av pravastatin och fluvastatin är inte beroende av CYP3A isozymer, så att de inte samverkar i lopinavir / ritonavir. Om behandling är indikerad inhibitorer av HMG-CoA-reduktashämmare under behandling med Kaletra, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin.

Immunsuppressiv

ciklosporin koncentrationer, takrolimus och sirolimus kan ökas medan användningen av lopinavir / ritonavir. Rekommenderas mer frekvent övervakning av immunosuppressiva koncentrationer i plasma, medan deras blodnivåer har stabiliserats.

Metadon

Lopinavir / ritonavir orsakar en minskning av plasmakoncentrationen av metadon. Det rekommenderas att kontrollera plasmakoncentrationen av metadon.

P-piller och patchar

Med tanke på möjligheten att minska plasmakoncentrationen av etinylöstradiol under applicering av lopinavir / ritonavir med orala preventivmedel eller lappar, innehållande östrogener, lämpliga andra eller ytterligare preventivmedel.

Kliniskt signifikanta interaktioner förväntas inte

Studierna visade inte kliniskt signifikanta interaktioner av lopinavir / ritonavir med desipramin, omeprazolom och ranitidinom.

Med hänsyn till den information om metabolismen förväntas inte kliniskt signifikant interaktion med fluvastatin, dapson, trimetoprimom / sulyfametoksazolom, azitromycin eller flukonazol hos patienter med normal leverfunktion eller nedsatt.

Villkor för tillhandahållande av apotek

Läkemedlet är släppt under receptet.

Villkor

Kapslar för oral lösning ska förvaras utom räckhåll för barn vid en temperatur av från 2 ° till 8 ° C. (i kylskåp). Hållbarhetstid - 2 år.

Utanför kylskåp preparatet kan lagras vid temperaturer ej över 25 ° C under 42 d (6 veckor), varpå återstoden bör förstöras. Det rekommenderas att lämna en flaska med en lösning för oral administration datum, när läkemedlet har avlägsnats från kylskåpet.

Kaletra tabletter bör förvaras i räckhåll för barn vid en temperatur som inte är högre än 25 ° C. Hållbarhetstid - 2 år.