Lopinavir

När ATH: J05AE06

Farmakologisk verkan

Antiviralt medel, proteashämmare för HIV-1 och HIV-2. HIV proteashämmare hämning förhindrar syntesen av virala proteiner, som leder till bildandet av незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Farmakokinetik

EC50 лопинавира in vitro примерно в 10 gånger lägre än den för ritonavir.

При Css в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% Det binder till proteiner. Лопинавир связывается как с кислым α1-гликопротеином, och albumin, но имеет более высокое сродство к кислому α1-гликопротеину.

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием изоферментом системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. Plasman detekteras åtminstone 13 oxidativa metaboliter lopinavir. De huvudsakliga metaboliter, har antiviral aktivitet, De är 4-hydroxi- och 4-gidroksimetabolitnye isomera paren.

Выводится с преимущественно с калом (неизмененный лопинавир – 19.8%) , меньшая часть – urin (неизмененный лопинавир – 2.2%).

Clearance lopinavir intag av 5,98 ± 5,75 l / h.

Vittnesbörd

AIDS (в составе комбинированной терапии с ритонавиром).

Dosregim

Individuell, в зависимости от возраста пациента, применяемой лекарственной формы и схемы терапии.

Sidoeffekt

Biverkningar, наблюдавшиеся при применении комбинации лопинавира и ритонавира.

Från matsmältningssystemet: buksmärtor, diarré, Dysfagi, dyspepsi, flatulens, kräkningar, illamående.

Från den centrala och perifera nervsystemet: sömnlöshet, huvudvärk, depression, parestesi.

Kardiovaskulära systemet: arteriell hypertension, Blodkärl.

Metabolism: anorexi, viktminskning.

På den del av det reproduktiva systemet: manlig hypogonadism, amenorré, minskad libido.

Hud och subkutan vävnad: lipodystrofi, hudutslag.

Annat: trötthet, feber, frossa, bronkit, myalgi.

Kontra

Печеночная недостаточность тяжелой степени, одновременное применение с астемизолом, terfenadin, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, ergotalkaloider (inkl. ergotamin, digidroergotamin, ergometrin, metilargometrin), lovastatin, simvastatin, Hypericum perforatum, rifampicin, vorikonazolom; повышенная чувствительность к лопинавиру.

Graviditet och amning

Graviditet får endast, när den avsedda fördelarna för modern överväger den potentiella risken för fostret.

Om det behövs bör användning under amning avgöra frågan om uppsägning av amning.

Försiktighetsåtgärder

С осторожностью применять при вирусном гепатите В и С, cirros, mild till måttlig leverinsufficiens, повышении активности печеночных ферментов, Hemofili A och B, dyslipidemi (inkl. NCEP, hypertriglyceridemi), hos äldre patienter (senior 65 år).

Under efter lansering i HIV-infekterade patienter, får proteashämmare, fall av dekompensation av diabetes mellitus och hyperglykemi har rapporterats. I vissa fall hade att utse insulin eller orala hypoglykemiska medel (eller öka deras dos). Ibland utveckla diabetisk ketoacidos. Hos vissa patienter hyperglykemi kvarstod efter avskaffandet av proteashämmare. Rapporter om dessa fall handlade på frivillig basis, emellertid beräkna frekvensen och anslutning med proteashämmare är inte möjligt.

Hos patienter med framskriden HIV-infektion ökar risken för att utveckla hypertriglyceridemi och pankreatit.

När man studerar proteasinhibitorerna fixerades korsresistens varierande svårighetsgrad. В настоящее время изучается влияние лопинавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Patienter med hemofili typ A och B vid behandling av blödningshändelser proteasinhibitorer beskrivs, inklusive spontan bildning av subkutana hematom och hemarthrosis utveckling. Vissa patienter fick en extra dos av faktor VIII. Mer än hälften av fallen behandlas proteashämmare fortsatte. Orsakssamband eller mekanismen för sådana biverkningar vid behandling av proteashämmare inte inställd.

На фоне антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, i ryggen, Hals, tillkomsten av “fyra Buffalo”, minskning av fetthaltiga avlagringar i ansiktet och extremiteter, bröstförstoring och kushingoidom. Mekanismen och långsiktiga konsekvenserna av dessa biverkningar är okänd. Deras samband med behandlingen har inte fastställts.

Innan behandlingen påbörjas och regelbundet under behandling triglycerider och kolesterolnivåer bör övervakas. I närvaro av blodfettrubbningar visar motsvarande terapi.

Patienter, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, inkl. с применением сочетания лопинавира и ритонавира, såg utvecklingen av Immunrekonstitutionssyndrom. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (inkl. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), vilket kan kräva ytterligare undersökning och behandling.

Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении комбинации лопинавир/ритонавир в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. В период лечения необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Kända, att många faktorer spelar en roll i etiologin för osteonekros (inkl. GCS reception, alkoholmissbruk, högt BMI, svår immunsuppression). Särskilt, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Därför bör sådana patienter rådas att ta itu med läkare om smärtan, stelhet i leder och rörelsehinder.

Vid tillämpning av lopinavir / ritonavir hos äldre bör vara försiktig, grund av den ökade förekomsten av nedsatt leverfunktion, njure eller hjärta, comorbidities och samtidig behandling.

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 månader till 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Ansökan lopinavir / ritonavir 1 раз/ не изучалось у детей.

Läkemedelsinteraktioner

Лопинавир ингибирует изофермент CYP3A4 . Одновременное применение лопинавира и препаратов, metaboliziruyushtihsya izofermentami CYP3A (inkl. антагонистов кальция производных дигидропиридина, HMG-CoA-reduktashämmare, иммунодепрессантов и сильденафила) Det kan leda till en ökning av deras koncentration i plasma och förbättra eller förlänga de terapeutiska åtgärder och biverkningar.

Risken för en betydande ökning av AUC (≥ 3 gånger) är störst under behandlingen lopinavir / ritonavir medan användningen av droger, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при “första passage” genom levern.

Lopinavir / ritonavir in vivo inducera sin egen metabolism och orsakar en ökning i metabolismen av vissa läkemedel, isoenzymer metaboliseras under inverkan av isoenzymer av cytokrom P450 och glyukuronirovaniya.

Lopinavir / ritonavir metaboliziruetsya enligt deystviem izofermentov CYP3A. Den samtidiga användningen av lopinavir / ritonavir med detta isoenzym inducerare kan minska lopinavir plasmakoncentration och terapeutisk effekt. Andra läkemedel, inhiberande isoenzymer CYRZA, kan orsaka en ökning av plasmakoncentrationer av lopinavir, Även om dessa förändringar inte var märkta, medan tillämpningen av ketokonazol.

Även om användningen av ritonavir eller lopinavir / ritonavir i kombination med stavudin och lamivudin noterades farmakokinetik ändringar lopinavir.

Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентрации тенофовира в плазме крови (механизм взаимодействия неизвестен).

Vid behandling av proteasinhibitorer, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались повышение активности КФК, mialgii, myosit, sällan – raʙdomioliz.

Hos HIV-infekterade barn uppvisade en minskning lopinavirkoncentrationerna, medan användningen av nevirapin. Effekten av nevirapin hos HIV-positiva vuxna kan vara densamma som hos barn, vilket kan leda till en minskning av koncentrationen av lopinavir. Den kliniska betydelsen av farmakokinetiska interaktionen är okänd.

Öka dozы lopinavir / ritonavir till 600/150 mg 2 в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% och ritonavir 56-92% jämfört med mottagning av lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2 без эвафиренза.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изоферментов CYP3A и, respektive, lägre koncentrationer av andra proteashämmare.

Делавирдин может вызвать повышение концентрации лопинавира в плазме.

Lopinavir / Ritonavir kan öka koncentrationen av amprenavir. При комбинации лопинавир/ритонавир с ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира в плазме крови, vari AUC är väsentligen ändras. I primenenii lopinavir / ritonavir i dvala 400/100 mg 2 может потребоваться снижение дозы индинавира. Lopinavir / ritonavir ska inte användas 1 раз/ в комбинации с индинавиром.

Lopinavir / ritonavir kan öka koncentrationerna av nelfinavir och dess M8 metabolit.

Lopinavir / ritonavir nelfinavirom privodit k snizheniyu koncentrationer av lopinavir.

Med samtidig användning av lopinavir / ritonavir med ritonavir i en dos av 100 mg 2 наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и Сmin на 64% i jämförelse med de vid användning av enbart lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2

Lopinavir / Ritonavir kan öka saquinavir koncentration. Med samtidig användning av saquinavir doser 800 mg 2 с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, Cmax и Сmin по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 mg 3 I primenenii lopinavir / ritonavir i dvala 400/100 mg 2 может потребоваться снижение дозы саквинавира. Ansökan lopinavir / ritonavir i kombination med sakvinavirom 1 раз/ не изучалось.

koncentrationer amiodaron, bepridil, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

koncentrationer feniramin, xinidina, Erytromycin och klaritromycin kan öka med efterföljande förlängning av QT-intervallet och utveckling av biverkningar av det kardiovaskulära systemet medan användningen av lopinavir / ritonavir.

Medan användningen av ritonavir / lopinavir kan öka plasmakoncentrationerna av vinkristin och vinblastin, följt av en potentiell ökning i förekomsten av biverkningar, är karakteristiska för dessa läkemedel.

Lopinavir / ritonavir kan orsaka en minskning i koncentrationen av warfarin (рекомендуется контроль МНО).

Fenobarbital, фенитоин и карбамазепин индуцируют изоферменты CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира.

Serumkoncentrationer av itrakonazol och ketokonazol kan öka medan användningen av lopinavir / ritonavir.

Lopinavir / ritonavir kan orsaka en måttlig ökning av AUC för klaritromycin.

Med samtidig användning av rifabutin och lopinavir / ritonavir 10 дней Cmax и AUC рифабутина (av läkemedlet och aktiva 25-O-dezatsetilovogo metabolit) ökning av 3.5 och 5.7 gånger respektive.

Med tanke på den betydande minskning av lopinavir koncentration medan tillämpningen av rifampicin, возможно ухудшение вирусологического ответа и потенциальное развитие резистентности к лопинавиру/ритонавиру, till klassen av proteasinhibitorer eller andra antiretrovirala.

Дексаметазон может вызвать повышение активности изоферментов CYP3A и снижение концентрации лопинавира.

Kombination med lopinavir / ritonavir kan leda till ökade koncentrationer av flutikason och lägre serumkoncentrationer av kortisol.

Serumkoncentrationer av felodipin, nifedipin och nikardipin kan stiga medan användningen av lopinavir / ritonavir.

Lopinavir / ritonavir kan orsaka en signifikant ökning i plasmakoncentrationerna av HMG-CoA-reduktashämmare, метаболизирющихся под действием изоферментов CYP3A, Taki hur lovastatin och simvastatin. Inte rekomenduetsya kombination av lopinavir / ritonavir co statinami, eftersom en ökning statin koncentrationer kan leda till utveckling av myopati, inkl. rabdomyolys.

Метаболизм аторвастатина менее зависим от изоферментов CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение Cmax и AUC аторвастатина в 4.7 och 5.9 gånger respektive. I kombination med lopinavir / ritonavir atorvastatin bör användas i minimala doser.

Tecken på kliniskt signifikant interaktion lopinavir / ritonavir med pravastatin inte detekterad. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A, så att de inte samverkar i lopinavir / ritonavir.

ciklosporin koncentrationer, takrolimus och sirolimus kan ökas medan användningen av lopinavir / ritonavir.

Lopinavir / ritonavir orsakar en minskning av plasmakoncentrationen av metadon.

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с пероральными контрацептивами или пластырями, innehållande östrogener, lämpliga andra eller ytterligare preventivmedel.