ТАЙВЕРБ

Активни састојак: Lapatinib
Код АТХ: L01XE07
КФГ: Антиканцерогени лек. Инхибитор протеин тирозин киназе
ИЦД-10 кодова (сведочење): Ц50
Код КФУ: 22.06
Произвођач: GlaksoSmitKlajn trgovina A.D. (Русија)

Дозни облик, састав и паковање

Таблете, -Филм жут, овал, лентикуларан, одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись “GS XJG”.

Ексципијенси: микрокристална целулоза, Povidon K30, натријум карбоксиметил скроб (Tip a), магнезијум-стеарат.

Sastav membrana ljuske: краситель Opadry желтый (хипромелозе, Титанијум диоксид, Iron oksid crveni (E172), Iron oksid žuti (E172), макрогол 400, полисорбат 80).

10 Комади. – пликови (7) – поседује картон (2) – упаковка.

Фармаколошко дејство

Антиканцерогени лек. Обратимый, selektivni inhibitor od intracellular tyrosine kinaze inhibitore, связывающийся с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor – HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 м).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.

Студије су показале ин витро, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein, белок резистентности рака молочной железы) – ABCGI (АТР-binding cassette subfamily G1, АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), гликопротеина P и АВСВ1 (ATP-binding cassette subfamily B1, АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Такође, in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, kao i droga, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.

Клиническая эффективность и безопасность

Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Rezultati su istraživanja pokazala, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.

Фармакокинетика

Апсорпције

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 у 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 не (opseg 0-1.5 не). Ц_макх je približno 4 ч после приема лапатиниба.

Ц_SS-A^{максимум} в равновесном состоянии при ежедневном приеме дозы 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) уг / мл, АУЦ – 36.2 (23.4-56) мкг × ч/мл.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. AUC возрастает в 3 и 4 пута, Ц_{максимум} otprilike 2.5 и 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, односно.

Додјела

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (више од 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином плазмы крови.

Метаболизам

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: ЦИП1А2,, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц19 и ЦИП2Д6.

Код здравих добровољаца, получающих кетоконазол (CYP3A4 inhibitorom) доза 200 мг 2 пута / дан, за 7 дани, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 пута, Т._1/2 – у 1.7 пута.

Код здравих добровољаца, получающих карбамазепин (индуктор CYP3A4) доза 100 мг 2 пута / дан, за 3 дней и 200 мг 2 пута / дан за 17 дани, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.

Повлачење

Т._1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Ravnoteži, ostvaruje se kroz 6-7 суток приема, Т._1/2 равновесного состояния составляет 24 не.

В основном выводится кишечником – у просеку 27% neizmenjen, мање 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Фармакокинетика у посебним клиничким ситуацијама

Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 Цхилд-Пугх резултати, n=8) и тяжелых (>9 Цхилд-Пугх резултати, n=4) kršenje jetre. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% и 85% односно.

Индикације

— распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-рецептори, в составе сочетанной терапии с капецитабином, kod pacijenata, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

Режим дозирања

Курс лечения лапатинибом может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов. Лапатиниб принимается в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 мг (5 tabela.)/Д, Jednom, dnevnik. Лапатиниб принимают за 1 h ispred ili iza 1 nekoliko sati nakon obroka.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, тј. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, Ne mora.

Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 mg/m² поверхности тела/сут, у 2 улаз (сваки 12 не), ежедневно с 1-го по 14-й дни, сваки 21 дан. Рекомендуется принимать капецитабин во время еды или в течение 30 minuta posle jela.

Опыта применения препарата у деца не

Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (старији пацијенти).

Pacijenti sa ljudskim bubrezima не требуется коррекции режима дозирования.

У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг / дан) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.

Интерстициальный легочный процесс/пневмониты

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Другие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение может быть начато снова с дозы 1250 мг / дан, если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 мг / дан.

Нуспојаве

Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином.

Инциденца нежељених догађаја је класификована на следећи начин:: врло често (≥ 1/10), често (≥ 1/100, <1/10), понекад (≥ 1/1000, <1/100), ретко (≥ 1/10 000, <1/1000), скоро никада (<1/10 000), uključujući pojedinačne slučajeve.

Монотерапия лапатинибом

Из дигестивног система: врло често – анорексија, дијареја (которая может приводить к дегидратации), мучнина, повраћање; понекад – хипербилирубинемија, повећане нивое АЛТ, ИС, Алкална фосфатаза.

Кардио-васкуларни систем: често – снижение фракции выброса левого желудочка (90% – Симптоматично). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% пацијенти (диспнеја, отказивање срца, lupanje srca).

Респираторни систем: понекад – интерстициальный легочный процесс/пневмонит.

Дерматолошки реакције: врло често – осип (uključujući akne).

Из тела у целини: врло често – слабост.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

Дополнительно к выше описанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5%, по сравнению с монотерапией капецитабином.

Из дигестивног система: врло често – диспепсија.

Дерматолошки реакције: врло често – suvu kožu.

Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина

Из дигестивног система: врло често – стоматитис, затвор, боли в абдоминальной области, хипербилирубинемија.

Дерматолошки реакције: врло често – палмарни-табани еритродизестезииа.

Из тела у целини: врло често – mucositis.

На делу мишићно-коштаног система: врло често – боли в спине и конечностях.

ЦНС-: врло често – Nesanica; често – главобоља.

Контраиндикације

- Трудноћа;

- Дојење (дојење);

— повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения препарата капецитабин, если он назначается в сочетании с лапатинибом.

Ц опрез Trebalo bi da označite proizvoda u državama, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).

Трудноћа и дојење

Не известны случаи применения лапатиниба при беременности.

Žene u dobi za rađanje должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, као и, прерывании наступившей беременности в период лечения лапатинибом. Kada se koristi u dozama, токсичных для матери, Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах но, в то же время, был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии.

Женщинам и мужчинам во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Непознат, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.

Упозорења

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, sa hemoterapijom iskustvo.

Перед началом лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка. Контроль за уровнем фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3 степени или больше, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/сут и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 nedelja liječenja, по правилу, ограничивает длительность проводимой терапии.

Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.

Рекомендуется назначение противодиарейных препаратов при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (внутрь или в/в), приостановление приема лапатиниба или отмена препарата.

Применение лапатиниба сопровождается гепатотоксичностью, которая редко может быть тяжелой. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и ЩФ) следует контролировать до начала лечения, затем ежемесячно, либо по клиническим показаниям. Лечение лапатинибом следует прекратить при тяжелом нарушении функции печени; таким пациентам повторное лечение Тайвербом не назначается. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы.

Утицај на психофизичке способности да управљају возилима и механизме управљања

Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. Ипак, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, koji zahteva odziv.

Предозирати

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 мг.

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.

Симптоми: зарегистрировано одно сообщение о приеме 3000 мг лапатиниба в течение 10 дней и развившейся диарее 3 степени и рвоте на 10-й день. Симптомы разрешились после в/в регидратации и отмены терапии.

Лечење: simptomatična terapija. Hemodijalizu nije efektno. Специфического антидота к лапатинибу не существует.

Друг Интерацтионс

Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (на пример, кетоконазол, itraconazole, грейпфрутовый сок) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 мг / дан, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Међутим,, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (на пример, Рифампицин, карбамазепин, Пхенитоин) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 mg/dan do 4500 мг / дан. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки гликопротеин P, BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеин P (на пример, Digoksin), BCRP (на пример, топотекана) и ОАТР1В1 (на пример, розувастатина).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

Услови снабдевања апотека

Лек је објављен под пресцриптион.

Услови и услови

Лек треба чувати ван домашаја деце на или изнад 30 ° Ц. Рок употребе – 2 година.