Lapatinib

Код АТХ:
L01XE07

Фармаколошко дејство

Antineoplastic, dva lica, selektivni inhibitor od intracellular tyrosine kinaze inhibitore. Vezuje za receptor na epidermalne faktor rasta (epidermalne growth factor receptor – EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor – HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 м).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.

Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Rezultati su istraživanja pokazala, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.

Фармакокинетика

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 у 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 не (opseg 0-1.5 не). Сmах достигается примерно через 4 ч после приема лапатиниба.

Cssmax в равновесном состоянии при ежедневном приеме в дозе 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) уг / мл, АУЦ – 36.2 (23.4-56) мкг × ч/мл.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. AUC возрастает в 3 и 4 пута, Cmax приблизительно в 2.5 и 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, односно.

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (више од 99%) с альбумином и кислым альфа1-гликопротеином плазмы крови.

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: ЦИП1А2,, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц19 и ЦИП2Д6.

T1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Ravnoteži, ostvaruje se kroz 6-7 суток приема, T1/2 в равновесном состоянии составляет 24 не.

В основном выводится кишечником – у просеку 27% neizmenjen, мање 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 Цхилд-Пугх резултати, n=8) и тяжелых (>9 Цхилд-Пугх резултати, n=4) kršenje jetre. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% и 85% односно.

Индикације

Распространенная и/или метастазирующая злокачественная опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-рецептори, в составе сочетанной терапии с капецитабином, kod pacijenata, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

Режим дозирања

Лапатиниб применяют в комбинации с капецитабином.

Рекомедуемая доза лапатиниба составляет 1250 мг 1 puta /, dnevnik. Лапатиниб принимают за 1 h ispred ili iza 1 nekoliko sati nakon obroka.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, тј. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, Ne mora.

Одновременно применяют капецитабин по специальной схеме.

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 mg /) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Решение о прекращении применения или изменении дозы лапатиниба может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов соответствует 2 степени и более по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. При снижении уровня токсических эффектов снизился до 1 степени и менее лечение может быть возобновлено в дозе 1250 мг/ В случае повторного возникновения токсических эффектов дозу лапатиниба следует уменьшить до 1000 mg /

Нуспојаве

Монотерапия лапатинибом

Из дигестивног система: врло често – анорексија, дијареја (которая может приводить к дегидратации), мучнина, повраћање; понекад – хипербилирубинемија, повећане нивое АЛТ, ИС, Алкална фосфатаза.

Кардио-васкуларни систем: често – снижение фракции выброса левого желудочка (90% – Симптоматично). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% пацијенти (диспнеја, отказивање срца, lupanje srca).

Респираторни систем: понекад – интерстициальный легочный процесс/пневмонит.

Дерматолошки реакције: врло често – осип (uključujući akne).

Из тела у целини: врло често – слабост.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

Из дигестивног система: врло често – диспепсија.

Дерматолошки реакције: врло често – suvu kožu.

Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина

Из дигестивног система: врло често – стоматитис, затвор, боли в абдоминальной области, хипербилирубинемија.

Дерматолошки реакције: врло често – палмарни-табани еритродизестезииа.

Из тела у целини: врло често – mucositis.

На делу мишићно-коштаног система: врло често – боли в спине и конечностях.

ЦНС-: врло често – Nesanica; често – главобоља.

Контраиндикације

Гестација, dojenje (дојење), повышенная чувствительность к лапатинибу.

Упозорења

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, sa hemoterapijom iskustvo.

С осторожностью следует применять при состояниях, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения капецитабина при сочетанном применении с лапатинибом.

Перед началом лечения необходимо оценить уровень фракции выброса левого желудочка. Во время лечения следует контролировать уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы не допустить снижения данного показателя ниже допустимых значений. Лечение лапатинибом следует прекратить в случае снижения фракции выброса до 3 степени или более, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/ и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 nedelja liječenja, по правилу, ограничивает длительность проводимой терапии.

В период лечения пациенты должны находиться под наблюдением для выявления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.

При первых симптомах диареи рекомендуется назначение противодиарейных препаратов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (внутрь или в/в), приостановление приема лапатиниба или его отмена.

До начала лечения, затем ежемесячно, либо по клиническим показаниям следует контролировать показатели функции печени (transaminoze ti aktivnosti, Алкална фосфатаза, садржај билирубина). При тяжелом нарушении функции печени лечение лапатинибом следует прекратить, повторное лечение не проводят. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы. У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Пациентам с нарушениями функции почек не требуется коррекции режима дозирования.

Опыта применения препарата у детей нет

Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (старији пацијенти).

Утицај на психофизичке способности да управљају возилима и механизме управљања

Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. Ипак, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, koji zahteva odziv.

Друг Интерацтионс

Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (на пример, кетоконазол, itraconazole, грейпфрутовый сок) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 mg /, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Међутим,, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (на пример, Рифампицин, карбамазепин, Пхенитоин) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба следует подбирать основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/ до 4500 мг/ Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.

Није искључено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеина P (на пример, Digoksin), BCRP (на пример, топотекана) и ОАТР1В1 (на пример, розувастатина).