STELARA

Активни састојак: Ustekinumab
Код АТХ: L04AC05
КФГ: Imunosupresori droge. Антагонист рецепторов интерлейкинов
ИЦД-10 кодова (сведочење): Л40
Код КФУ: 14.02.02
Произвођач: JOHNSON & JOHNSON LLC (Русија)

Дозни облик, састав и паковање

Rešenja do p/do uvođenja bezbojna svetlo žuto u boji, opalescent; может содержать единичные прозрачные частицы белка.

Ексципијенси: Сахароза, U гистидин (укљ. L-Histidine Hidrohlorid monohydrate), полисорбат 80, Вода Д / и.

0.5 Јр – флаконы стеклянные вместимостью 2 Јр (1) – поседује картон.

Rešenja do p/do uvođenja bezbojna svetlo žuto u boji, opalescent; может содержать единичные прозрачные частицы белка.

Ексципијенси: Сахароза, U гистидин (укљ. L-Histidine Hidrohlorid monohydrate), полисорбат 80, Вода Д / и.

1 Јр – флаконы стеклянные вместимостью 2 Јр (1) – поседује картон.

Фармаколошко дејство

Ингибитор интерлейкина. Устекинумаб представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела класса IgG1k с молекулярным весом около 148600 Dalton, продуцируемые рекомбинантной клеточной линией и проходящие многоступенчатую очистку, включая инактивацию и удаление вирусных частиц. Устекинумаб обладает высоким сродством и специфичностью к субъединице р40 интерлейкинов (ИЛ) человека ИЛ-12 и ИЛ-23. Препарат блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая их связывание с рецептором ИЛ-12R-β1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Устекинумаб не может связываться с ИЛ-12 и ИЛ-23, уже связанными с рецептором ИЛ-12R-β1. Поэтому препарат вряд ли будет воздействовать на комплемент- или антитело-зависимую цитотоксичность клеток, несущих эти рецепторы.

ИЛ-12 и ИЛ-23 являются гетеродимерными цитокинами, которые секретируются активированными антиген-презентирующими клетками, посебно, макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 и ИЛ-23 участвуют в иммунных реакциях, способствуя активации NK-клеток (естественные киллеры) и дифференциации и активации CD4⁺-T-клеток. Однако при заболеваниях, связанных с нарушением функций иммунной системы (таких как псориаз), может наблюдаться нарушение регуляции ИЛ-12 и ИЛ-23. Устекинумаб блокирует воздействие ИЛ-12 и ИЛ-23 на активацию иммунных клеток, посебно, вызываемую этими цитокинами внутриклеточную передачу сигнала и секрецию цитокинов. Тако, Сматра, что устекинумаб прерывает каскад реакций передачи сигнала и секреции цитокинов, которые играют ключевую роль в развитии псориаза.

Применение препарата Стелара^® приводит к значительному ослаблению гистологических проявлений псориаза, включая гиперплазию и пролиферацию клеток эпидермиса. Эти данные согласуются с клинической эффективностью. Устекинумаб не оказывает существенного влияния на соотношение циркулирующих в крови иммунных клеток, включая клетки памяти и неактивированные Т-клетки, а также на концентрацию цитокинов в крови.

Анализ мРНК, выделенной из биопсийных образцов кожных очагов псориаза исходно и через 2 недеље лечења, показал, что применение препарата Стелара^® приводило к снижению экспрессии генов, кодирующих его молекулярные мишени – ИЛ-12 и ИЛ-23, а также генов, кодирующих воспалительные цитокины и хемокины – моноцитарный хемотаксический фактор (МСР)-1, фактор некроза опухоли (TNF)-алфа, интерферон-гамма – индуцибельный белок (IP)-10 и ИЛ-8. Эти данные согласуются со значительным клиническим эффектом лечения.

Клинички ефекат (улучшение по шкале оценки площади и тяжести псориаза PASI /индекс площади и тяжести псориаза/), очигледно, зависит от концентрации устекинумаба в плазме крови. У пациентов с лучшим результатом по шкале PASI среднее значение концентрации устекинумаба в плазме крови было выше, чем у больных с меньшим клиническим эффектом. Генерално, доля пациентов, у которых улучшение по шкале PASI достигало 75%, увеличивалась по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови.

Фармакокинетика

Апсорпције

После однократного п/к введения препарата в дозе 90 мг здоровым добровольцам среднее T_{максимум} в плазме крови составляло 8.5 Д. У больных псориазом эта величина при дозах препарата 45 мг или 90 мг была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев. Абсолютная биодоступность устекинумаба после однократного п/к введения больным псориазом составила 57.2%.

Додјела

Среднее значение V_Д устекинумаба в терминальной фазе выведения после однократного в/в введения больным псориазом составляло 57-83 мл / кг.

Системная экспозиция устекинумаба (Ц_{максимум} i AUC ) у пациентов с псориазом увеличивалась пропорционально введенным дозам после однократного в/в введения доз в диапазоне от 0.09 mg/kg do 4.5 мг / кг, а также после однократного п/к введения доз в диапазоне от 24 mg da 240 мг.

Изменение концентрации устекинумаба в плазме крови с течением времени после однократных или многократных повторных введений препарата было в основном предсказуемо. Ц_SS-A устекинумаба в плазме крови достигается к 28 неделе при предложенном режиме терапии (вторая инъекция 4 недели спустя после первого применения, онда свака 12 недеља). В среднем C_SS-A дрога 0.21-0.26 µг/мл за дозу 45 mg i 0.47-0.49 µг/мл за дозу 90 мг.

Кумуляции препарата в сыворотке крови не наблюдалось при лечении в течение длительностью 12 недеља.

Метаболизам

Метаболический путь устекинумаба не известен.

Повлачење

Средняя величина системного клиренса устекинумаба после однократного в/в введения больным псориазом составляла 1.99 у 2.34 мл/сут/кг.

Prosek T_1/2 устекинумаба у больных псориазом составлял примерно 3 недели и в разных исследованиях варьировал от 15 у 32 Д.

Фармакокинетика у посебним клиничким ситуацијама

Концентрация препарата в плазме крови зависит от массы тела пациента. При введении в одинаковых дозах (45 мг или 90 мг) у пациентов с массой тела более 100 кг средняя концентрация устекинумаба в плазме была меньше, чем у пациентов с массой тела менее 100 КГ. Однако средняя минимальная концентрация устекинумаба в плазме крови пациентов с массой тела более 100 КГ, которым вводили 90 mg droge, была сравнима с таковой в группе пациентов с массой тела менее 100 КГ, которым вводили 45 mg droge.

Популяционный фармакокинетический анализ. Кажущийся клиренс и V_Д na broju 0.465 л/д сут и 15.7 л респективно. Т._1/2 устекинумаба составлял примерно 3 недеље. Павле, возраст и принадлежность к той или иной расе не влияли на кажущийся клиренс устекинумаба. На кажущийся клиренс препарата влияла масса тела пациентов, при этом у пациентов с большей массой тела его величина была больше. Средний кажущийся клиренс у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 55% выше такового у пациентов с меньшей массой тела. У_Д у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 37% выше такового у пациентов с меньшей массой тела.

В ходе анализа изучали влияние существующих заболеваний (сахарный диабет в настоящее время или в анамнезе, артеријске хипертензије, Hyperlipidemia) на фармакокинетику препарата. У пациентов с сахарным диабетом величина кажущегося клиренса была в среднем на 29% iznad, nego u zdrave pacijente.

Данных о фармакокинетике препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью нет.

Популяционный фармакокинетический анализ среди пациентов старше 65 лет не выявил влияния возраста на величины кажущегося клиренса и V_Д.

Безопасность и эффективность устекинумаба у детей не изучалась.

Применение алкоголя и табака не влияло на фармакокинетику устекинумаба.

Индикације

— лечение пациентов старше 18 лет со средней или тяжелой степенью бляшечного псориаза.

Режим дозирања

Препарат Стелара^® предназначен для п/к инъекций pacijente preko 18 године.

Рекомендованная доза составляет 45 мг. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, онда свака 12 недеља.

Пациентам с массой тела более 100 КГ препарат рекомендуется назначать в дозе 90 мг.

При неэффективности терапии в течение 28 недель рекомендуется рассмотреть целесообразность применения препарата.

Doza korekcije. Пацијенти, у которых клиническая эффективность препарата при применении каждые 12 недель выражена недостаточно, следует увеличить дозу препарата до 90 мг сваких 12 недеља. В случае если такой режим дозирования не эффективен, дозу препарата 90 мг следует вводить каждые 8 недеља.

Возобновление лечения по предложенной схеме – вторая инъекция через 4 недели спустя после первого применения, a onda svaki 12 недеља – было также эффективно, как и впервые проводимая терапия.

У пациентов пожилого возраста старше 65 године не было выявлено различий в безопасности и эффективности препарата, u poređenju sa pacijentima mlađe. В ходе клинических исследований не было выявлено влияния возраста на клиренс или V_Д droge.

Изучение препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводилось.

Pravila za administraciju droge

Перед введением препарата следует внимательно осмотреть содержимое флакона. Раствор должен быть опалесцирующим от бесцветного до светло-желтого цвета, может содержать единичные прозрачные частицы белка. Такой внешний вид является нормальным для белковых растворов. При изменении цвета, помутнении или наличии твердых частиц раствор использовать нельзя. Устекинумаб не содержит консервантов, поэтому любой неиспользованный остаток препарата во флаконе и шприце использовать нельзя.

Препарат не следует смешивать с другими жидкостями для инъекции. Если для введения дозы 90 мг используют 2 флакона по 45 mg droge, следует сделать 2 последовательные инъекции. При этом вторую инъекцию следует сделать сразу же после первой. Инъекции следует делать в разные области. Не встряхивать препарат. Длительное энергичное встряхивание может повредить препарат. Не использовать препарат, если его встряхивали.

Рекомендованными местами для инъекции являются верхняя часть бедра или область живота примерно 5 см от пупка. Также можно использовать область ягодицы или плеча. Следует избегать инъекций в область, пораженную псориазом.

Нуспојаве

Наиболее серьезные побочные эффекты: злокачественные новообразования и серьезные инфекции.

Najčešće nuspojave (>10%) в контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях применения препарата при псориазе были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Большинство этих явлений были умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения.

Određivanje frekvenciju od negativnih reakcija: врло често (>1/10), често (>1/100,<1/10), понекад (>1/1000, <1/100), ретко (>/10 000, <1/1000), скоро никада (<1/10 000), включая единичные случаи.

Зараза: врло често – infekcija gornjeg respiratornog trakta, nasopharyngitis; често – вирусные инфекции верхних дыхательных путей, воспаление подкожной жировой клетчатки.

В контролируемых исследованиях у больных псориазом частота инфекции и серьезной инфекции при применении препарата Стелара^® и плацебо была одинакова (частота инфекции – односно 1.39 и 1.21 случая на человеко-год лечения, частота серьезных инфекций – односно 0.01 (5/407) и 0.02 (3/177) случая на человеко-год лечения).

В ходе контролируемых и неконтролируемых клинических исследований частота инфекций при применении препарата Стелара^® je bio 1.24 (24/2251) случая на человеко-год лечения. Случаи возникновения серьезной инфекции включали воспаление подкожной жировой клетчатки, divertikulitis, остеомиелитис, virusne infekcije, gastroenteritis, пневмонию и инфекции мочевыводящих путей.

ЦНС-: често – вртоглавица, главобоља, депресија.

Респираторни систем: често – боль в горле и гортани, назалне конгестије.

Из дигестивног система: често – дијареја.

Коже и поткожног ткива: често – свраб.

Со стороны скелетно-мышечной системы: често – mialgia, бол у леђима.

Алергијске реакције: мање 2% – сыпь и крапивница.

Общие расстройства и реакции в месте введения: често – умор, эритема в месте введения; понекад – reakcije na injekciju (бол, оток, свраб, pečat, крварење, krvarenje, iritacija).

Malignih tumora

В клинических плацебо-контролируемых исследованиях у больных с псориазом частота развития злокачественных опухолей (не включая немеланомную форму рака кожи) пацијенти, получавших устекинумаб и плацебо, составляла соответственно 0.25 (1/406) и 0.57 (1/177) Случај 100 человек/год. Частота развития иных, чем меланома, форм рака, при применении препарата Стелара^® и плацебо составляла соответственно 0.74 (3/406) и 1.13 (2/176) Случај 100 человек/год. Зарегистрировано развитие рака груди, црево, glave i vrata, бубрег, предстательной и щитовидной железы.

Частота развития злокачественных опухолей у больных, получавших препарат Стелара^®, была сравнима с частотой возникновения опухолей среди населения в целом.

Частота развития немеланомного рака кожи у пациентов, получавших препарат Стелара^®, je bio 0.80 несреће 100 человек/год (18/2245).

Иммуногенностъ

O 5% пацијенти, получавших препарат Стелара^®, формировались антитела к устекинумабу, которые обычно имели низкий титр. Явной корреляции между формированием антител и наличием реакций в месте инъекции не обнаружено. При наличии антител к устекинумабу больные чаще имели более низкую эффективность препарата, хотя наличие антител не исключает достижения клинического эффекта.

Контраиндикације

— тяжелые инфекционные заболевания в острой фазе, укљ. туберкулоза;

- малигнитета;

- Трудноћа;

-dojenje;

— dete i mladosti da 18 године;

- Преосетљивост на лек.

Ц опрез следует применять у пациентов с хроническими или рецидивирующими паразитарными и инфекционными заболеваниями вирусной, gljivica ili bakterijskog porekla; злокачественными опухолями в анамнезе; kod starijih pacijenata.

Трудноћа и дојење

Droga je kontraindikovana u trudnoći i laktaciji (дојење).

Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Непознат, может ли устекинумаб при применении у беременных женщин привести к неблагоприятному влиянию на плод или повлиять на репродуктивную функцию.

Žene u dobi za rađanje следует использовать эффективные методы контрацепции во время и 15 недель после лечения препаратом.

Поскольку многие препараты и иммуноглобулины выделяются с грудным молоком, и поскольку препарат Стелара^® может вызывать неблагоприятные реакции у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

АТ eksperimentalne studije препарат вводили животным в дозе, которая в 45 раз превышала рекомендованную клиническую дозу для человека, при этом не было выявлено явлений тератогенности, врожденных аномалий или отставании в развитии. Однако результаты исследований на животных не всегда применимы к человеку.

Исследования на обезьянах показали, что устекинумаб выделяется с грудным молоком.

Упозорења

Устекинумаб является селективным иммунодепрессантом и может повышать риск развития инфекций и реактивации инфекций, находящихся в латентной фазе.

В клинических исследованиях при применении препарата Стелара^® наблюдались серьезные бактериальные, gljivičnih i virusne infekcije.. Устекинумаб не следует назначать пациентам с клинически значимыми, активными инфекциями. С осторожностью следует применять препарат у пациентов с хроническими инфекциями или наличием рецидивирующих инфекций в анамнезе.

Перед началом применения препарата следует провести тестирование пациента на наличие туберкулеза. Не следует применять устекинумаб у пациентов с активным туберкулезом. При наличии латентного или активного туберкулеза (укљ. u istoriji) следует начать его лечение до начала применения препарата Стелара^®. Также следует начать лечение туберкулеза у пациентов, у которых достаточный эффект от предыдущего лечения не подтвержден. В период лечения устекинумабом и после этого следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков и симптомов активного туберкулеза.

Пациентов следует предупредить о необходимости обращения к врачу при появлении симптомов, позволяющих предположить инфекцию. При развитии серьезной инфекции применение препарата Стелара^® мора бити отказан, пациент должен находиться под контролем медицинского персонала. Не следует применять устекинумаб до окончания лечения инфекции.

Препарат Стелара^® является селективным иммунодепрессантом. Иммунодепрессанты могут повышать риск развития злокачественных опухолей. Neki pacijenti, получавших устекинумаб в клинических исследованиях, наблюдалось возникновение злокачественных новообразований (кожных и некожных форм).

При развитии анафилактических и других серьезных аллергических реакций применение устекинумаба следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение.

В период лечения препаратом Стелара^® не рекомендуется применять вакцины, содержащие ослабленные возбудители инфекционных (вирусных или бактериальных) bolesti, а также в период 15 недель до вакцинации (после приема последней дозы препарата Стелара^®) и 2 nedelja nakon vakcinacije.

Вместе с устекинумабом можно применять вакцины, содержащие инактивированные микроорганизмы.

Безопасность и эффективность применения препарата Стелара^® в комбинации с иммунодепрессивными препаратами и фототерапией не изучалась. Следует проявлять осторожность при рассмотрении возможности одновременного применения других иммунодепрессантов и устекинумаба, а также при переходе с терапии другим противопсориазным биологическим препаратом на терапию устекинумабом.

Утицај на психофизичке способности да управљају возилима и механизме управљања

Исследований влияния препарата Стелара^® на способность к вождению автотранспорта и других потенциально опасных видов деятельности не проводилось.

Предозирати

Во время проведения клинических исследований пациентам однократно в/в вводили препарат в дозах до 4.5 мг/кг без развития дозолимитирующей токсичности.

Лечење: рекомендуется контролировать состояние пациентов для выявления симптомов побочных эффектов и при их развитии следует немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.

Друг Интерацтионс

Специальные исследования лекарственного взаимодействия препарата Стелара^® Nije održan.

Не следует применять вакцины, содержащие ослабленные возбудители инфекционных заболеваний, одновременно с устекинумабом.

При совместном применении препарата Стелара^® и таких препаратов, как парацетамол (ацетаминофен), Ибупрофен, атсетилсалитсиловаиа Цхислотх, Метформин, Atorvastatin, напроксен, левотироксин и гидрохлоротиазид взаимодействия не было выявлено.

Безопасность и эффективность совместного применения препарата Стелара^® с другими иммунодепрессантами (метотрексат, циклоспорин) или биологическими препаратами для лечения псориаза не изучена.

Услови снабдевања апотека

Лек је објављен под пресцриптион.

Услови и услови

Лек треба чувати ван домашаја деце, zaštićeni od svetlosti mesto, в оригинальной упаковке при температуре от 2° до 8°С; Не замрзавати, Не потресена. Рок употребе – 12 месеци.