СПРАЙСЕЛ

Активни састојак: Dasatinib
Код АТХ: L01XE06
КФГ: Антиканцерогени лек. Инхибитор протеин тирозин киназе
ИЦД-10 кодова (сведочење): C91.0, (C) 92.1
Код КФУ: 22.06
Произвођач: БРИСТОЛ-МИЕРС СКУИББ Компанија (Sjedinjene Države)

Дозни облик, састав и паковање

Таблете, -Филм бели или скоро бели, круг, лентикуларан, sa oznakom “BMS” са једне стране и “527” – na drugoj.

Ексципијенси: лактоза монохидрат, микрокристална целулоза, giproloza, natrijum croscarmellose, магнезијум-стеарат, Opadry белый (Титанијум диоксид, гипромеллоза-6cP, макрогол 400).

60 Комади. – флаконы полиэтиленовые* (1) – поседује картон.

Таблете, -Филм бели или скоро бели, Ovalni, лентикуларан, sa oznakom “BMS” са једне стране и “528” – na drugoj.

Ексципијенси: лактоза монохидрат, микрокристална целулоза, giproloza, natrijum croscarmellose, магнезијум-стеарат, Opadry белый (Титанијум диоксид, гипромеллоза-6cP, макрогол 400).

60 Комади. – флаконы полиэтиленовые* (1) – поседује картон.

Таблете, -Филм бели или скоро бели, круг, лентикуларан, sa oznakom “BMS” са једне стране и “524” – na drugoj.

Ексципијенси: лактоза монохидрат, микрокристална целулоза, giproloza, natrijum croscarmellose, магнезијум-стеарат, Opadry белый (Титанијум диоксид, гипромеллоза-6cP, макрогол 400).

60 Комади. – флаконы полиэтиленовые* (1) – поседује картон.

* во флаконы помещен контейнер с осушителем.

Фармаколошко дејство

Антиканцерогени лек, ингибитор протеинтирозинкиназы. Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL, SRC porodica (SRC, FUJ, DA, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ. C помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами ABL киназы.

In vitro дазатиниб проявлял активность в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. В условиях тестов дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, связанную с мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, НСК) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности.

Фармакокинетика

Апсорпције

Jednom unutar C_{максимум} дазатиниба в плазме крови достигается через 0.5-6 не. Значение AUC пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 у 240 мг / дан. При приеме дазатиниба в дозе 100 mg 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%. Влияние пищи не было клинически значимым.

Додјела

Očigledno V_Д дазатиниба составляет 2505 Ја, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба и его активного метаболита с белками плазмы человека in vitro составляет 96% и 93% односно, независимо от концентрации в диапазоне 100-500 нг / мл.

Метаболизам

Дазатиниб активно метаболизируется у людей, главным образом при участии фермента CYP3А4. CYP3A4 является главным ферментом, участвующим в образовании активного метаболита. Флавин-содержащая монооксигеназа 3 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза также участвуют в образовании метаболитов дазатиниба. В микросомах печени человека дазатиниб проявлял слабое, независимое от времени, ингибирующее действие в отношении CYP3A4. AUC активного метаболита дазатиниба составляет примерно 5% AUC дазатиниба. Вероватно, активный метаболит не играет большой роли в фармакологическом действии дазатиниба. Описаны и другие неактивные окисленные метаболиты дазатиниба.

Повлачење

Элиминация дазатиниба пропорциональна дозе в диапазоне доз от 15 у 240 мг / дан. Т._1/2 дазатиниба составляет 3-5 не.

Дазатиниб выводится главным образом с калом. Nakon jedne uzimali neke ¹⁴С-дазатиниба примерно 4% и 85% радиоактивности выводится за 10 дней с мочой и калом соответственно. Неизмененный дазатиниб составляет 0.1% и 19% доза, выводимой с мочой и калом, односно, а остальная часть дозы представлена метаболитами.

Фармакокинетика у посебним клиничким ситуацијама

Клинически значимых различий фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не выявлено.

Индикације

— хронический миелолейкоз в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидный или миелоидный бластный криз при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;

— острый лимфобластный лейкоз с положительной Филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Режим дозирања

Tablete bi trebalo da bude celog progutala..

Са хронической фазе хронического миелолейкоза preporučena Početna doza je 100 мг 1 раз/сут утром или вечером независимо от приема пищи.

В остальных случаях рекомендуется назначать препарат в дозе 70 мг 2 раза/сут утром и вечером во время еды или натощак (140 мг / дан).

В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа возможно увеличение дозы препарата при хронической фазе хронического миелолейкоза у 140 мг 1 време / дан, у далеко зашедшем хроническом миелолейкозе и остром лимбофластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой – у 100 мг 2 пута / дан.

Рекомендации по коррекции дозы препарата

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50 000/мкл при хроническом миелолейкозе в хронической фазе следует сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥50 000/мкл. Затем терапию возобновляют в прежней дозе. Если число тромбоцитов менее 25 000/мкл и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 500/мкл в течение более 7 дани – делают перерыв в лечении и, после достижения исходных показателей, терапию возобновляют в сниженной дозе 80 мг 1 време / дан (второй эпизод) или прекращают лечение (третий эпизод).

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10 000/мкл в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, что цитопения не обусловлена лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥200 000/мкл и возобновить терапию в прежней дозе. В случае рецидива следует снова убедиться в природе цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 50 мг 2 пута / дан (второй эпизод) или 40 мг 2 пута / дан (третий эпизод). Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 100 мг 2 пута / дан.

Starijih pacijenata modifikacija dozu nije potrebna.

Нуспојаве

Određivanje učestalost nuspojave: често (≥ 1% – <10%); понекад (≥ 0,1% – <1%).

Из дигестивног система: често – дијареја, мучнина, повраћање, затвор, боли в брюшной полости, запаљење слузокожа (включая мукозит/стоматит), gastritis, kolitis, enterocolitis, трещины в области анального отверстия, дисфагија, kršenje apetit; понекад – esophagitis, язвы верхних отделов ЖКТ, opstrukcija creva, панкреатитис, na upalu plućnog mjehura, хепатитис, Cholestasis, povećanje transaminaz, nivo bilirubin, асцитес.

Респираторни систем: често – plućni prozima, упала плућа, астма, plućni edem, pleuralni izliv, кашаљ, даха; понекад – bronhospazma, akutni respiratorni distres sindrom, ретикулярная асфиксия.

ЦНС-: често – ukus perverzije, мамурлук, несвестица, potres, конвулзије; понекад – amnezija, cerebralnu cirkulaciju, преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Фром тхе хематопоетског система: често – тромбоцитопенија, анемија, неутропенија; понекад – снижение коагуляции, eritroblastopenia.

На делу мишићно-коштаног система: често – Miozitis, slabost mišića, мышечная скованность; понекад – istegnute, boljelo.

Кардио-васкуларни систем: често – Otkucaji srca, ангина, кардиомегалија, инфаркт миокарда, Udari toplote, смањење или повећање крвног притиска; понекад – перикардитис, ventrikularna tahikardija, akutni koronarni sindrom, EKG iz hitne, удлинение интервала QTcF на ЭКГ.

Фром тхе уринарног система: често – često mokrenje upućuje, ренал фаилуре; понекад – протеинурија.

На делу репродуктивног система: често – гинекомастија; понекад – menstrualne nepravilnosti, smanjeni libido.

Iz senzornih organa: често – коњунктивитис, суве очи, Сонитус, вртоглавица.

Дерматолошки реакције: често – fluida za zadržavanje (поверхностные отеки), alopecija, suvu kožu, Akne, копривњача, дерматитис (включая экзему), фотосензитизације, ekser promene, нарушения пигментации; иногда – язвенные поражения кожи, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, буллезный дерматоз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Из лабораторије параметрима: часто — увеличение активности КФК , повышение уровня тропонина, hyperuricemia (синдром опухолевого лизиса); понекад – hypoalbuminemia, нарушение агрегации тромбоцитов, хипокалцемијом, hypophosphatemia.

Друго: често – слабост, herpetic infekcija, сепса (включая фатальный); понекад – preosetljivost.

Контраиндикације

- Трудноћа;

- Дојење (дојење);

— dete i mladosti da 18 године (efikasnost i sigurnost nisu instalirane);

— повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.

Ц опрез следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью.

Трудноћа и дојење

Лек је контраиндикована током трудноће и дојења (дојење).

Упозорења

Опрез! В упаковку препарата помещен контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись – Do not eat. Contents: Silica Gel – Не есть. Садржај: Силикагель. Осушитель предназначен для защиты препарата от влаги. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.

Угнетение костного мозга

При лечении препаратом Спрайсел возможны тяжелые (3 и 4 степени по классификации NCI CTC) тромбоцитопенија, анемия и нейтропения. Чаще данные реакции регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 mesec dana liječenja, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы Спрайсела.

Блеединг

Большинство случаев кровотечений на фоне применения препарата были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы у менее 1% пацијенти, получавших Спрайсел. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% пацијенти; обычно требовалась временная отмена препарата и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пацијенти.

Fluida za zadržavanje

При приеме Спрайсела может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 7% пацијенти, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 4% и 1% пацијенти, односно. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% пацијенти. У 1% пациентов зарегистрирован тяжелый отек легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии са включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.

Удлинение интервала QT

Дазатиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT_са или с риском его удлинения (са хипокалемије, gipomagniemii, врожденном синдроме удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять интервал QT, при предшествующей терапии высокими дозами антрациклинов). До назначения Спрайсела следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Отклонение в лабораторных показателях

Увеличение активности трансаминаз или уровня билирубина 3 или 4 степени и гипокальциемия и гипофосфатемия 3 или 4 степени наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой. Нормализация активности трансаминаз и/или уровня билирубина обычно наступала после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Купирование гипокальциемии 3 или 4 степени наблюдалось при назначении препаратов кальция для приема внутрь.

Предозирати

Opisuje 1 случай приема 280 мг препарата Спрайсел пациентом с хроническим миелолейкозом, не сопровождавшийся клиническими симптомами и лабораторными отклонениями.

Лечење: наблюдение, ако је неопходно – simptomatična terapija.

Друг Интерацтионс

инхибитори ЦИП3А4 (на пример, кетоконазол, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodone, нельфинавир, ritonavir, саквинавир, Telithromycin) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Данных комбинаций следует избегать, в случае совместного применения дозу Спрайсела следует уменьшить на 20-40 мг / дан.

Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Пацијенти, получающим индукторы CYP3A4 (на пример, Дексаметазон, Пхенитоин, карбамазепин, Рифампицин, фенобарбитал), следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать этот фермент.

Трава зверобоя (Хиперицум перфоратум) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому при лечении Спрайселом не следует назначать препараты, содержащие данное растение.

Одновременное применение Спрайсела и антацидов не рекомендуется. В случае необходимости назначения антацидов их следует принимать не менее чем за 2 h ispred ili iza 2 ч после приема Спрайсела.

Вследствие длительного подавления секреции соляной кислоты на фоне приема блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторов протонной помпы (на пример, фамотидина и омепразола) возможно уменьшение концентрации дазатиниба. Одновременное применение этих препаратов и Спрайсела не рекомендуется.

Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как альфентанил, astemizol, terfenadin, cisapride, циклоспорин, fentanil, pimozide, quinidine, сиролимус, такролимус и производные спорыньи (ergotamine, Dihydroergotamine), следует применять с осторожностью у пациентов, получающих Спрайсел.

Услови снабдевања апотека

Лек је објављен под пресцриптион.

Услови и услови

Droge trebalo bi držati podalje od dece, na temperaturi između 15 ° do 30 ° c. Рок употребе – 2 година.