Dasatinib

Код АТХ:
Л01КСЕ06

Фармаколошко дејство

Antineoplastic, proteintirozinkinaz inhibitorom: БЦР-АБЛ, SRC porodica (СРЦ, FUJ, DA, ФИН), ц-КИТ, EPHA2 i PDGFR beta. Povezane sa mnogim формамами АБЛ кин, активан у ћелијским линијама леукемије, као осетљива, и отпоран на иматиниб. Инхибира раст ћелијских линија хроничне мијелоичне леукемије и акутне лимфобластне леукемије које прекомерно експримирају БЦР-АБЛ. Превазилази отпорност на иматиниб, повезане са мутацијама у домену БЦР-АБЛ киназе, активирање алтернативних сигналних путева, укључујући киназе из СРЦ породице (ЛИН, НСЦ) и прекомерна експресија гена за вишеструку резистенцију на лекове.

Фармакокинетика

ТЦмак — 0,5–6 х, АУЦ и елиминација су пропорционални дози 15–240 мг/дан. Kada dozu 100 mg 30 мин након конзумирања масног оброка, АУЦ се повећава за 14% (утицај хране није клинички значајан). Обим дистрибуције - 2505 Ја (значајно распоређени у екстраваскуларном простору). Везивање дасатиниба за протеине - 96%, његов активни метаболит - 93%, и независно од концентрације у опсегу од 100–500 нг/мл. Метаболише се уз учешће ензима ЗА4 цитокрома П450, монооксигеназа која садржи флавин 3 и уридин дифосфат глукуронозилтрансфераза. ЦИП3А4 је главни ензим, укључени у формирање активног метаболита. АУЦ активног метаболита - 5% АУЦ дасатиниба, поинт О. активни метаболит нема значајан фармаколошки ефекат. У микрозомима јетре, дасатиниб је слаб, временски независни инхибиторни ефекат на ЦИП3А4. Т1/2 — 3–5 ч. Prikazuje (за 10 дани) углавном у цревима - 85% (19% neizmenjen), бубрези - 4% (0,1% neizmenjen).

Индикације

Хронична мијелоична леукемија у хроничној фази, фаза убрзања, лимфоидна или мијелоична бластна криза (ако је претходна терапија неефикасна, укључујући иматиниб). Филаделфијски хромозом позитивна акутна лимфобластна леукемија (ако је претходна терапија неефикасна).

Контраиндикације

Преосетљивост, трудноћа, dojenje, iz detinjstva i mladosti (у 18 године).

Sa oprezom. Јетре неуспех.

Режим дозирања

Инвардс, гутајући цео, bez obzira na obrok.

У хроничној фази хроничне мијелоичне леукемије 100-140 мг 1 време (јутро или вече) или 100 мг 2 једном дневно за узнапредовалу хроничну мијелоичну леукемију и акутну лимфобластну леукемију са позитивним филаделфијским хромозомом.

У другим случајевима, према 70 мг 2 једном дневно (u to vreme isporuke) или 140 мг 1 једном дневно (na prazan stomak).

Када се апсолутни број неутрофила смањи на мање од 500/μл и/или број тромбоцита мањи од 50.000/μл (за хроничну мијелоидну леукемију у хроничној фази) треба направити паузу у лечењу док апсолутни број неутрофила не пређе 1000/μл, а број тромбоцита не пређе 50,000/μл. Затим се терапија наставља са претходном дозом..

Ако је број тромбоцита мањи од 25.000/µл и/или апсолутни број неутрофила постаје мањи од 500/µл (Za više 7 дани) - направите паузу у лечењу и, након достизања почетних показатеља, терапија се наставља са смањеном дозом 80 мг 1 једном дневно (друга епизода) или прекинути лечење (трећа епизода).

У случају смањења апсолутног броја неутрофила мањег од 500/μл и/или броја тромбоцита мањег од 10.000/μл у убрзаној фази или бластне кризе код хроничне мијелоичне леукемије и акутне лимфобластичне леукемије са позитивним филаделфијским хромозомом, прво се треба уверити, да цитопенија није последица леукемије (аспирација или биопсија коштане сржи). Ако цитопенија није повезана са леукемијом, лечење треба прекинути док апсолутни број неутрофила не буде већи од 1000/µл и број тромбоцита већи од 20 000/µл и терапију треба наставити са претходном дозом.

У случају релапса, природу цитопеније треба поново потврдити и терапију треба наставити са смањеном дозом. 50 мг 2 једном дневно (друга епизода) или 40 мг 2 једном дневно (трећа епизода). Ако је настала цитопенија повезана са леукемијом, Треба размотрити повећање дозе до 100 мг 2 једном дневно.

Нуспојаве

Frekvencija: често (више 1/100 мање 10/100), retko (више 1/1000 мање 1/100).

Из дигестивног система: често - дијареја, мучнина, повраћање, затвор, bol u trbuhu, запаљење слузокоже усне дупље (укључујући мукозитис/стоматитис), gastritis, kolitis, enterocolitis, аналне фисуре, дисфагија, kršenje apetit; ретко - езофагитис, улкуси горњег гастроинтестиналног тракта, opstrukcija creva, панкреатитис, na upalu plućnog mjehura, хепатитис, Cholestasis, povećanje transaminaz, хипербилирубинемија, асцитес.

Kožu i ekstremitete kože: често - алопеција, suvu kožu, Akne, копривњача, дерматитис (укључујући екцем), фотосензитизације, ekser promene, поремећаји пигментације; ретко - чиреви на кожи, акутна фебрилна неутрофилна дерматоза, Bullous dermatitisa, Синдром ладун-пејзажног еритродисестезија.

Респираторни систем: често - плућни инфилтрати, упала плућа, tretiranje bronhijalne astme, plućni edem, pleuralni izliv, кашаљ, даха; ретко - бронхоспазам, akutni respiratorni distres sindrom, ретикуларна асфиксија.

ЦНС-: често - поспаност, несвестица, potres, конвулзије; ретко - амнезија, cerebralnu cirkulaciju, пролазни исхемијски поремећаји, синдром реверзибилне задње леукоенцефалопатије.

Od strane organa od Hematopoiesis: често - тромбоцитопенија, анемија, неутропенија; неуобичајено - хипокоагулација, eritroblastopenia.

Uredu.nema: често - миозитис, slabost mišića, укоченост мишића; retko — istegnute, boljelo.

Od strane SSS: често - тахикардија, ангина, кардиомегалија, инфаркт миокарда, "налети врућине", повећање / смањење крвног притиска; ретко - перикардитис, ventrikularna tahikardija, akutni koronarni sindrom, EKG iz hitne, продужење КТц интервала на ЕКГ-у.

Фром тхе уринарног система: често - често мокрење, ренал фаилуре; ретко - протеинурија.

Iz reproduktivni sustav: често - гинекомастија; неуобичајено - менструалне неправилности, smanjeni libido.

Iz senzornih organa: често - коњунктивитис, суве очи, Сонитус, вртоглавица; ukus perverzije.

Laboratorijski pokazatelji: често - повећана активност ЦПК, повећана концентрација тропонина, hyperuricemia (синдром лизе тумора); неприватан је хипоалбуинемија, поремећај агрегације тромбоцита, хипокалцемијом, hypophosphatemia.

Друго: често - слабост, herpetic infekcija, сепса (укључујући фаталне), enterocolitis, fluida za zadržavanje (периферни едеми); неуобичајено - преосетљивост.

Предозирати

Лечење: simptomatična terapija.

Друг Интерацтионс

Треба избегавати истовремену примену са инхибиторима ЦИП3А4. (кетоконазол, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, саквинавир, Telithromycin) - повећане концентрације дасатиниба у плазми. Ако је истовремена примена неопходна, смањите дозу дасатиниба за 20-40 мг/дан.

Када се користи заједно са индукторима ЦИП3А4 (Дексаметазон, Пхенитоин, карбамазепин, Рифампицин, фенобарбитал) Концентрације дасатиниба у плазми се смањују. Треба прописати лекове са мањом способношћу да индукују овај ензим.

Препарати кантариона смањују концентрацију дасатиниба у крвној плазми, стога се њихова комбинована употреба не препоручује.

Истовремена употреба са антацидима је непожељна; по потреби се узимају за 2 h ispred ili iza 2 х затим узима дасатиниб.

Супресија секреције ХЦл блокаторима Х2-хистаминских рецептора и инхибиторима протонске пумпе (фамотидином и омепразолом) смањује концентрацију дасатиниба. Не препоручује се њихова комбинована употреба.

ЦИП3А4 супстрати са уским терапеутским опсегом (алфентанил, astemizol, terfenadin, cisapride, циклоспорин, fentanil, pimozide, quinidine, Сиролимус, такролимус, ergotamine, Dihydroergotamine) треба користити са опрезом када се примењује истовремено са дасатинибом.

Упозорења

Током лечења може доћи до тешке тромбоцитопеније, анемија и неутропенија, чешће код пацијената са узнапредовалом фазом хроничне мијелоичне леукемије или акутне лимфобластичне леукемије са позитивним филаделфијским хромозомом. Супресија коштане сржи је реверзибилна и нестаје привременим прекидом или смањењем дозе лека.

Треба урадити комплетну крвну слику 1 једном недељно први пут 2 meseci liječenja, онда 1 једном месечно или чешће (према клиничким индикацијама).

Код тешке тромбоцитопеније може доћи до крварења, церебралне хеморагије, укључујући фаталне.

Може доћи до задржавања течности (плеурални, pericardialny izliv, тешки асцитес, генерализовани едем, plućni edem).

Задржавање течности се коригује диуретицима или кратким курсевима кортикостероида, Тешки плеурални излив може захтевати терапију кисеоником и торакоцентезу.

Дасатиниб треба примењивати са опрезом код пацијената са продуженим КТц интервалом или са ризиком од продужења КТц интервала. (хипокалемија, хипомагнесемиа, stečeni sindrom dugog QT Intervala, током терапије антиаритмичким лековима итд.. HP, способан да продужи КТ интервал, претходна терапија високим дозама антрациклина). Хипокалемију и хипомагнеземију треба кориговати пре лечења дасатинибом..

Повећана активност трансаминаза, хипербилирубинемија 3 или 4 Чл., хипокалцемија и хипофосфатемија 3 или 4 Чланак. чешће примећено код пацијената са фазом мијелоичне или лимфоидне бластне кризе хроничне мијелоичне леукемије, са акутном лимфобластном леукемијом са позитивним филаделфијским хромозомом.

Нормализација активности трансаминаза и/или концентрације билирубина долази након смањења дозе или прекида лечења. Ублажавање хипокалцемије 3 или 4 Чланак. спроведен са препаратима Ца2+ (unutra).