Dasatinib

Код АТХ:
L01XE06

Фармаколошко дејство

Antineoplastic, proteintirozinkinaz inhibitorom: BCR-ABL, SRC porodica (SRC, FUJ, DA, FYN), c-KIT, EPHA2 i PDGFR beta. Povezane sa mnogim формами ABL киназы, активен в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. Преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, НСК) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности.

Фармакокинетика

TCmax — 0,5–6 ч, AUC и элиминация пропорциональны дозе 15–240 мг/сут. Kada dozu 100 mg 30 мин после приема жирной пищи AUC увеличивается на 14% (влияние пищи не имеет клинического значения). Объем распределения — 2505 Ја (значительно распределяется во внесосудистом пространстве). Связь с белками дазатиниба — 96%, его активного метаболита — 93%, и независит от концентрации в диапазоне 100–500 нг/мл. Метаболизируется с участием ферментов ЗА4 цитохрома Р450, флавин-содержащей монооксигеназы 3 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы. CYP3A4 является главным ферментом, участвующим в образовании активного метаболита. AUC активного метаболита — 5% от AUC дазатиниба, поинт О. активный метаболит не оказывает значимого фармакологического действия. В микросомах печени дазатиниб проявляет слабое, независимое от времени ингибирующее действие в отношении CYP3A4. T1/2 — 3–5 ч. Prikazuje (за 10 дани) главным образом кишечником — 85% (19% neizmenjen), почками — 4% (0,1% neizmenjen).

Индикације

Хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации, лимфоидного или миелоидного бластного криза (при неэффективности предыдущей терапии, включая иматиниб). Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (при неэффективности предыдущей терапии).

Контраиндикације

Преосетљивост, трудноћа, dojenje, iz detinjstva i mladosti (у 18 године).

Sa oprezom. Јетре неуспех.

Режим дозирања

Инвардс, проглатывая целиком, bez obzira na obrok.

При хронической фазе хронического миелолейкоза 100–140 мг 1 време (јутро или вече) или 100 мг 2 раза в день при далеко зашедшем хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой.

В остальных случаях по 70 мг 2 једном дневно (u to vreme isporuke) или 140 мг 1 једном дневно (na prazan stomak).

При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл (при хроническом миелолейкозе в хронической фазе) следует сделать перерыв в лечении до достижения абсолютного числа нейтрофилов более 1000/мкл и числа тромбоцитов более 50000/мкл. Затем терапию возобновляют в прежней дозе.

Если число тромбоцитов менее 25000/мкл и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 500/мкл (Za više 7 дани) — делают перерыв в лечении и, после достижения исходных показателей, терапию возобновляют в сниженной дозе 80 мг 1 једном дневно (второй эпизод) или прекращают лечение (третий эпизод).

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10000/мкл в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, что цитопения не обусловлена лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов более 1000/мкл и числа тромбоцитов более 20000/мкл и возобновить терапию в прежней дозе.

В случае рецидива следует снова убедиться в природе цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 50 мг 2 једном дневно (второй эпизод) или 40 мг 2 једном дневно (третий эпизод). Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 100 мг 2 једном дневно.

Нуспојаве

Frekvencija: често (више 1/100 мање 10/100), retko (више 1/1000 мање 1/100).

Из дигестивног система: часто — диарея, мучнина, повраћање, затвор, bol u trbuhu, воспаление слизистых оболочек полости рта (включая мукозит/стоматит), gastritis, kolitis, enterocolitis, трещины ануса, дисфагија, kršenje apetit; нечасто — эзофагит, язвы верхних отделов ЖКТ, opstrukcija creva, панкреатитис, na upalu plućnog mjehura, хепатитис, Cholestasis, povećanje transaminaz, хипербилирубинемија, асцитес.

Kožu i ekstremitete kože: часто — алопеция, suvu kožu, Akne, копривњача, дерматитис (включая экзему), фотосензитизације, ekser promene, нарушения пигментации; нечасто — кожные язвы, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, Bullous dermatitisa, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Респираторни систем: часто — легочные инфильтраты, упала плућа, tretiranje bronhijalne astme, plućni edem, pleuralni izliv, кашаљ, даха; нечасто — бронхоспазм, akutni respiratorni distres sindrom, ретикулярная асфиксия.

ЦНС-: часто — сонливость, несвестица, potres, конвулзије; нечасто — амнезия, cerebralnu cirkulaciju, преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Od strane organa od Hematopoiesis: часто — тромбоцитопения, анемија, неутропенија; нечасто — гипокоагуляции, eritroblastopenia.

Uredu.nema: часто — миозит, slabost mišića, мышечная скованность; retko — istegnute, boljelo.

Od strane SSS: часто — тахикардия, ангина, кардиомегалија, инфаркт миокарда, «приливы» жара, повышение/снижение АД; нечасто — перикардит, ventrikularna tahikardija, akutni koronarni sindrom, EKG iz hitne, удлинение интервала QTc на ЭКГ.

Фром тхе уринарног система: часто — учащенное мочеиспускание, ренал фаилуре; нечасто — протеинурия.

Iz reproduktivni sustav: часто — гинекомастия; нечасто — нарушения менструального цикла, smanjeni libido.

Iz senzornih organa: часто — конъюнктивит, суве очи, Сонитус, вртоглавица; ukus perverzije.

Laboratorijski pokazatelji: часто — повышение активности КФК, повышение концентрации тропонина, hyperuricemia (синдром опухолевого лизиса); нечасто — гипоальбуминемия, нарушение агрегации тромбоцитов, хипокалцемијом, hypophosphatemia.

Друго: часто — слабость, herpetic infekcija, сепса (включая фатальный), enterocolitis, fluida za zadržavanje (периферни едеми); нечасто — гиперчувствительность.

Предозирати

Лечење: simptomatična terapija.

Друг Интерацтионс

Следует избегать совместного применения с ингибиторамими CYP3A4 (кетоконазол, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, саквинавир, Telithromycin) — повышение концентрации дазатиниба в плазме крови. В случае необходимости совместного применения дозу дазатиниба уменьшают на 20–40 мг/сут.

При совместном применении с индукторами CYP3A4 (Дексаметазон, Пхенитоин, карбамазепин, Рифампицин, фенобарбитал) концентрация дазатиниба в плазме снижается. Следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать данный фермент.

Препараты зверобоя продырявленного снижает концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому их совместное использование не рекомендуется.

Одновременное применение с антацидами нежелательно; при необходимости их принимают за 2 h ispred ili iza 2 ч после приема дазатиниба.

Подавление секреции HCl блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (фамотидином и омепразолом) уменьшает концентрацию дазатиниба. Их совместное применение не рекомендуется.

Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (алфентанил, astemizol, terfenadin, cisapride, циклоспорин, fentanil, pimozide, quinidine, сиролимус, такролимус, ergotamine, Dihydroergotamine) следует использовать с осторожностью при совместном применении с дазатинибом.

Упозорења

При лечении могут возникать тяжелая тромбоцитопения, анемия и нейтропения, чаще у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой. Угнетение костного мозга обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы препарата.

Полный клинический анализ крови следует проводить 1 раз в неделю в первые 2 meseci liječenja, онда 1 раз в месяц или чаще (по клиническим показаниям).

При тяжелой тромбоцитопении могут наблюдаться кровотечения, кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные.

Может наблюдаться задержка жидкости (плевральный, pericardialny izliv, выраженный асцит, генерализованные отеки, plućni edem).

Задержка жидкости корректируется диуретиками или короткими курсами ГКС, при выраженном плевральном выпоте может потребоваться оксигенотерапия и торакоцентез.

Дазатиниб используют с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QTс или с риском его удлинения (хипокалемија, хипомагнесемиа, stečeni sindrom dugog QT Intervala, при терапии антиаритмическими и др. HP, способными удлинять интервал QT, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До лечения дазатинибом следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Увеличение активности трансаминаз, хипербилирубинемија 3 или 4 Чл., гипокальциемия и гипофосфатемия 3 или 4 Чланак. наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза, с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой.

Нормализация активности трансаминаз и/или концентрации билирубина наступает после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Купирование гипокальциемии 3 или 4 Чланак. проводится препаратами Ca2+ (unutra).