NORVIR

Активни састојак: Ritonavir
Код АТХ: J05AE03
КФГ: Антивирусно друг, активан против ХИВ-а
ИЦД-10 кодова (сведочење): B24
Код КФУ: 09.01.04.02
Произвођач: ABBOTT LABORATORIES D.o.o.. (Ujedinjeno Kraljevstvo)

ЛЕКОВА OBRAZAC, САСТАВ И ПАКОВАЊЕ

Мекане капсуле желатин, бео, с напечатанными черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот, “100” и “ДС”; Садржај капсула – прозрачная жидкость.

Ексципијенси: етанол, stabilizator, олеинске киселине, полиоксил 35 касторового масла, вода.

Ljuske sastav kapsule: želatin, сорбитол, (содержит безводный сорбитол и маннитол), глицерол, Пречишћена вода, Титанијум диоксид, триглицериди средњег ланца, lecitin, мастило црно.

84 Комади. – boce plastike (1) – поседује картон.
84 Комади. – boce plastike (4) – поседује картон.

Фармаколошко дејство

Противовирусный препарат для применения при ВИЧ-инфекции.

Ritonavir – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активни пептидомиметици. Инхибиција ХИВ протеаза спречава цепање гаг-пол везе полипротеина, што доводи до стварања незрелих и неспособних за заразу вирусом. Ритонавир има селективни афинитет према ХИВ протеази и показује мало активности против хумане аспартил протеазе.

Антивирусная активность ритонавира in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах для подавления репликации вируса на 50% (ЕС₅₀) варьировала в диапазоне от 0.0038 у 0.153 мкмоль в зависимости от используемых изолятов ВИЧ-1. При этом среднее значение ЕС₅₀ было 0.022 ммол. В МТ4 клетках показано аддитивное действие ритонавира в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозином (ddI) в отношении ВИЧ-1.

Исследования цитотоксичности ритонавира на ряде клеточных линий показали, что в концентрации больше 20 мкмоль ритонавир подавляет рост нормальных клеток на 50%, поинт О. терапевтический индекс in vitro для ритонавира составляет не менее 1000.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к спцеифическим заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) и 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), показал, что мутации в гене протеазы ВИЧ проявлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин/фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин/треонин) и 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями мутаций в 5 аминокислотных позициях. Је пронађен, что наличие мутации 82 неопходан, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в ≥5 раз по сравнению с исходным уровнем in vitro. Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром не установлена.

Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы исследована не полностью. Непознат, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы. Серийные изоляты ВИЧ, полученные от 6 пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от 2 из этих 6 пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от 2 од 5 пацијенти, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14-кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ритонавира дозозависима: при увеличении дозы ритонавира увеличиваются значения AUC и C_{максимум} u plazma.

Апсорпције

Абсорбция препарата при приеме натощак повышается на 12%. При однократном приеме натощак капсул ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 и 1000 мг, AUC составляла от 3.92 у 123 мкг×ч/мл соответственно, Ц_{максимум} была в пределах от 0.416 у 12.7 уг / мл. Т._{максимум} je približno 2 ч при приеме препарата натощак и 4 ч после приема пищи и с увеличением дозы препарата остается постоянным. Klirens bubrega je <0.1 л/ч и относительно постоянен при применении разных доз. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При однократном приеме после еды капсул ритонавира в дозе 600 мг AUC составляла 121.7±53.8 мкг×ч/мл.

При многократном приеме не натощак кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения клиренса (C1/F). Је пронађен, что концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, можда, из-за индукции ферментов, међутим, стабилизировалась к окончанию двух недель.

Ц_SS-A в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 мг 2 раза/сут достигается к концу 2 недеље, While (C)_{максимум} и остаточная концентрация в плазме (Ц_trоugh) odnosno da li 11.2 µg/ml i 3.7 уг / мл. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, принимавших 600 мг 2 пута / дан, у просеку, је 8.8 ± 3.2 /.

Клинически значимой разницы AUC и C_{максимум} у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.

Додјела

Očigledno V_Д ритонавира составляет около 0.41 ±0.25 л/кг после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеидом человека, так и с альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 уг / мл.

Метаболизам

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазола (М-2), антивирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.

Повлачење

Выведение ритонавира происходит, битно, изметом – око 86%. Т._1/2 ритонавира 3-5 не.

Фармакокинетика у посебним клиничким ситуацијама

У deca mlađa od 14 године равновесный клиренс ритонавира при приеме внутрь в дозе от 250 mg/m² у 400 mg/m² 2 раза/сут был приблизительно в 1.5-1.7 пута већа, nego kod odraslih. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 mg/m² у 400 mg/m² 2 раза/сут у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, принимавших 600 мг (око 330 mg/m²) 2 пута / дан.

У starijih pacijenata фармакокинетика ритонавира при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы не отличается у пациентов в возрасте 50-70 лет и у пациентов более молодого возраста.

В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике ритонавира при применении у болесника са бубрежном инсуфицијенцијом. Међутим,, поскольку ритонавир активно связывается с белком, Nije verovatno, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени прилагођавање дозе лека није потребно, поскольку действие ритонавира в дозе 400 мг при приеме 2 раза/сут соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 мг 2 пута / дан. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени нет. Печеночная недостаточность легкой или средней степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

Индикације

— в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 3 године.

Режим дозирања

Droga, uzet oralno tokom jela.

У odrasli preporučena doza je 600 мг (6 kape.) 2 пута / дан. Постепенное увеличение дозы Норвира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата.

Начальная доза составляет не менее 300 мг 2 раза/сут в течение первых 3-х дней, далее дозу увеличивают на 100 мг 2 пута / дан до 600 мг 2 раза/сут в течение периода времени, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 мг 2 раза/сут более 3 дани.

Следует информировать пациента о наиболее частых побочных реакциях (желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, Seжate), которые могут уменьшаться в процессе лечения.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ

Клинический опыт двойной терапии, предусматривающий применение терапевтических доз ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы, ograničen. При планировании двойной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Следует предусматривать применение комбинации двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрестной устойчивостью.

При одновременном применении ритонавира с саквинавиром следует провести тщательное титрование дозы, при этом начальная доза ритонавира составляет 300 мг 2 пута / дан.

При одновременном применении ритонавира с индинавиром также следует провести тщательное титрование дозы, начиная лечение с дозы ритонавира 200 мг 2 пута / дан, постепенно увеличивая ее в течение 2-х недель на 100 мг 2 пута / дан до 400 мг 2 пута / дан.

У Deca starija od 3 године следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Preporučena doza je 350-400 mg/m² 2 раза/сут и не должна превышать 600 mg/m² 2 пута / дан. Početna doza 250 mg/m², далее дозу увеличивают на 50 mg/m² 2 пута/дан са интервалом 2-3 дан.

Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу из-за побочного действия, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами.

Telo površina (БСА) рассчитывается по формуле: БСА (м²)=корень квадратный из (рост в см×масса тела в кг)/3600.

Безопасность и эффективность ритонавира у млађа деца 3 године nije instaliran.

У starijih pacijenata прилагођавање дозе лека није потребно.

Нуспојаве

Наиболее часто у odrasli пациентов наблюдались астения, гастроинтестинални (мучнина, дијареја, повраћање, анорексија, бол у трбуху, ukus) и неврологические расстройства, включая околоротовые и периферические парестезии.

Nuspojave, наблюдавшиеся более, nego u 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

Са централног и периферног нервног система: анксиозност, Nesanica, вртоглавица, главобоља, гиперестезии, Seжate, мамурлук.

Респираторни систем: povećana kašalj, Farangitis.

Из дигестивног система: сува уста, диспепсија, подригивање, флатуленција, изъязвления полости рта.

На делу мишићно-коштаног система: mialgia.

Од метаболизма: Hyperlipidemia, губитак тежине.

Дерматолошки реакције: makulo-papular osip, свраб, осип на кожи, Свеатинг.

Друго: грозница, бол, umor.

Nuspojave, наблюдавшиеся менее, nego u 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

Са централног и периферног нервног система: smetnje spavanja, amnezija, Afazija, атаксија, конвулзије, koordinaciju pokreta, neuralgije, периферическая и сенсорная невропатия, парализа, губитак укуса, potres, нарушение полей зрения, kršenje miris, анксиозност, sputannosti svesti, депресија, емоционална нестабилност, euforija, халуцинације, nervoza, личностные расстройства, аномалии мышления.

Кардио-васкуларни систем: lupanje srca, Skupljanje, крварења, arterijska Hipotenzija, migrena, периферические сосудистые нарушения, ortostatical gipotenzia, тахикардија, инфаркт миокарда, bol u grudnu kost.

Респираторни систем: bronhospazma, диспнеја, крварење из носа, Љtucko, gipoventilatia, Intersticijalni upalu pluća, поражения легких, rhinitis.

Из дигестивног система: kršenja na stolicu, proljev s krvlju, хеилитис, kolitis, затвор, дисфагија, esophagitis, gastritis, gastroenteritis, gastrointestinalni smetnjama, gastrointestinalni krvarenje, запаљење десни, ileitis, candidiasis sluzokože oralne šupljine, панкреатитис, периодонтальные абсцессы, tenesmus, žeđ, cholangitis, хепатитис, hepatomegaly, јетра, Otkazivanje jetre.

Фром тхе уринарног система: dysuria, гематурииа, камен у бубрегу, bol u području bubrega, nocturia, полиурија, пијелонефритис, уретритис, često mokrenje upućuje, Zadržavanje urina, ренал фаилуре.

Iz senzornih organa: оштећење вида, амблиопия/неясное зрение, .Алое, zbog diplopije, bol u očima, воспаление радужной оболочки глаза, fotofobiju, Sajtu, патологические изменения на электроокулограмме, электроретинограмме; бол у уху, oštećenje sluha, повышенное образование ушной серы, Сонитус, вртоглавица.

На делу мишићно-коштаног система: artralgia, osteoartritis, бол у леђима, суставные нарушения, grcevi misica (конвулзије), slabost mišića, Miozitis, bol u vratu, ригидность мышц шеи, судорожные подергивания (тик), na kapiji.

Iz endokrini sistem: дијабетес мелитус.

Iz reproduktivni sustav: импотенција, smanjeni libido.

Фром тхе хематопоетског система: анемија, ecchymosis, леукопениа, Limfadenopatija, Odbacili limfocitozu, тромбоцитопенија.

Од метаболизма: авитаминосис, цацхеки, дегидрататсииа, оток, glycosuria, giht, hiperkolesterolemiju, периферни едеми, перераспределение/накопление жира в тканях.

Дерматолошки реакције: Akne, Iritacija kože, suvu kožu, екцем, отицање лица, Osip, моллусцум цонтагиосум, фотосензитизације, псоријаза, Seboreju, копривњача, везикулобулозни осип.

Друго: алергијске реакције, bol u grudima, дрхтавица, grippopodobnyy sindrom, слабост, хипотермија.

Nuspojave, зарегистрированные при маркетинговом опыте применения ритонавира:

Са централног и периферног нервног система: конвулзије, связь которых с приемом ритонавира не установлена.

Кардио-васкуларни систем: инфаркт миокарда.

Iz reproduktivni sustav: менорагија.

Од метаболизма: дегидрататсииа, обычно связанная с желудочно-кишечными расстройствами (иногда сопровождалась артериальной гипотензией, обмороком или почечной недостаточностью).

Из лабораторије параметрима: повышение/понижение содержания глюкозы (<1%), natrijum, kalijum, sastoje od hlorovodoniиne, общего кальция, magnezijum; повећан креатинин (<1%), неорганического фосфора (<1%), Urinsku kiselinu (2%), Ukupni bilirubin (1%), Алкална фосфатаза (1%), ČIN (4%), Голд (6%), ЛДО (<1%), триглицериди (7%), ГГТП (12%), Analiza (2%), CKF (8%); broj ćelija (1-16%), числа нейтрофилов (1-3%), числа эозинофилов (2%), протромбинового времени (1%), ACTV (<1%), уменьшение содержания гемоглобина (3%), хематокрит (8%), albumin (<1%), числа тромбоцитов (<1%).

Характер наблюдаемых побочных явлений у деца был сходным с таковым у взрослых пациентов. Повраћање, диарея и кожная сыпь/аллергия были единственными связанными с приемом препарата побочными явлениями средней и тяжелой степени, наблюдаемыми более, nego u 2% деца, принимавших ритонавир.

Следующие изменения лабораторных показателей 3-4 степени наблюдались более, nego u 3% деца, получавших лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: неутропенија (9%), повышение амилазы (7%), тромбоцитопенија (5%), анемија (4%) и повышение ACT(3%).

Контраиндикације

-ozbiljne stepen otkazivanje bubrega;

— одновременное применение альфузозина, амиодарона, astemizola, бепридила, cisapride, дихидроерготамин, эргометрина, метилэргометрина, эрготамина, энкаинида, флекаинида, клозапина, pimozida, propafenon, hinidina, terfenadina, Midazolam, triazolama, вориконазол, simvastatin, lovastatina, rifabutin, петидина, пироксикама, декстропропоксифена, фузидовой кислоты, дикалия клоразепата, эстазолама, диазепама, флуразепама, бупропиона, препаратов зверобоя продырявленного;

- Деца до старости 3 године;

— повышенная чувствительность к ритонавиру и/или компонентам препарата.

Ц опрез следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, hepatitisa, другими сопутствующими заболеваниями печени, при повышении активности печеночных ферментов.

Одновременное применение ритонавира с некоторыми антигистаминными, седативными, hypnotics, антиаритмическими препаратами может привести к потенциально тяжелым и/или угрожающим жизни побочным эффектам вследствие возможного влияния ритонавира на метаболизм лекарственных препаратов в печени.

Трудноћа и дојење

В настоящее время отсутствуют адекватные данные по применению ритонавира у беременных женщин.

Употреба лека током трудноће је могуће само у случају, када је намењена користи за мајку превазилази потенцијални ризик за фетус.

ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Упозорења

Прием ритонавира сопровождается изменением уровня триглицеридов, холестерол, Голд, ČIN, ГГТП, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к значительному увеличению концентрации триглицеридов и общего холестерина. Определение триглицеридов и холестерина следует проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него, должна быть назначена соответствующая терапия в случае нарушения этих показателей.

У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами протеазы, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был назначен дополнительный фактор VIII. Много, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Хотя причинная связь установлена, механизм взаимодействия неизвестен.

Пацијенти, получающих АРВТ, наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи (“горб буйвола”), смањење тјелесне масти на лицу и удовима, увеличением грудных желез и “кушингоидной” izgled.

Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную АРВТ, включающую ритонавир. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (укљ. вызванные Micobacterium Avium, Citomegalovirus, упала плућа, вызванная Pneumocystis carinii, туберкулоза), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения.

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, слабые кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.

Пацијенти, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, встречается 5-кратное повышение печеночных трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением печеночных ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.

Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. Najnovije, по правилу, примећено код пацијената, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и/или имеющих позднюю стадию СПИД. Наличия определенной причинной взаимосвязи с приемом ритонавира не было установлено.

Неки пацијенти, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У пациентов на поздней стадии СПИД риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. Панкреатит следует заподозрить при наличии характерных клинических симптомов (мучнина, повраћање, бол у трбуху) или изменения лабораторных показателей (укљ. повышенные уровня липазы или амилазы в сыворотке). Пацијенти, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, должны быть обследованы, и, если установлен диагноз панкреатита, терапия ритонавиром должна быть прекращена.

Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, утяжелении имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.

Системски ефекти кортикостероида, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном назначении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании ритонавира с другими ингаляционными ГКС, који се метаболишу слично као флутиказон (budezonid) не може се искључити. Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении ритонавира и любого из вышеупомянутых ингаляционных или интраназальных ГКС.

Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (simvastatin, lovastatina) значительно зависит от метаболизма изофермента CYP3A, таким образом одновременное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозировки при одновременном назначении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 в меньшей степени. У случају, если пациенту показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором CYP3A4, и альфузозином, в присутствии ритонавира (600 мг 2 пута / дан), следует ожидать значительного увеличения воздействия альфузозина. Поэтому альфузозин не следует назначать вместе с ритонавиром.

To je prijavljeno, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксического действия этих препаратов у них повышен.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация в плазме дикалия клоразепата, диазепама, эстазолама, флуразепама, мидазолама и триазолама, поэтому возрастает риск чрезмерного седативного действия и угнетения дыхания.

Употреба у педијатрији

У Deca starija od 3 године следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Утицај на психофизичке способности да управљају возилима и механизме управљања

Ритонавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку сонливость и головокружение являются известными нежелательными эффектами ритонавира, это следует принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.

Предозирати

Наблюдения острой передозировки у человека ограничены.

Симптоми: pacijent, принимавшего 1500 мг/сут ритонавира в течение двух дней, наблюдались парестезии, прекратившиеся с уменьшением дозы препарата. В другом случае сообщалось о развитии почечной недостаточности, сопровождавшейся эозинофилией.

Лечење: заключается в проведении поддерживающих мероприятий, включая наблюдение за жизненно важными показателями и состоянием пациента. Рекомендуется промывание желудка через зонд и введение активированного угля. Postoji određeni protivotrov.. Поскольку ритонавир интенсивно метаболизируется печенью и в значительной степени связывается с белками плазмы крови, для удаления большого количества препарата диализ будет неэффективен.

Друг Интерацтионс

Припреме, являющиеся индукторами CYP3A: фенобарбитал, карбамазепин, Дексаметазон, Пхенитоин, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме крови.

Рифампицин приводит к снижению AUC и C_{максимум} ритонавира, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин повышает AUC ритонавира, но на его C_{максимум} влияния не оказывает.

При курении табака AUC ритонавира уменьшается на 18%.

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450, которые можно расположить по степени убывания в ряду: ЦИП3А4>СYP2D6>СYP2C9>СYP2C19>>СYP2A6, СYP1А2, СYP2E1.

Доказао, что ритонавир может увеличивать активность глюкуронозилтрансферазы, что может потребовать увеличения дозировки препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при одновременном применении.

Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином, нефазодоном, Vraga Prozak.

Статистически значимо понижается C_{максимум} алпразолама (16%) и его седативный эффект при одновременном применении с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация ампренавира.

Буспирон в первую очередь метаболизируется CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона при одновременном применении с ритонавиром.

Метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего C_{максимум} кларитромицина увеличивается на 31%, Ц_мин – од 182% i AUC od strane 77%. Практически полностью подавляется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина). Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения его дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует скорректировать дозу: Kada PK. 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%, Kada PK.<30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%. Дозы кларитромицина >1 г/сут не следует назначать в сочетании с ритонавиром.

Delavirdine – ингибитор CYP3A4-метаболизируемых препаратов. Увеличивает равновесные C_{максимум} и AUC ритонавира на 50% и 75% односно, вследствие чего требуется снижение дозы ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.

Ритонавир увеличивает на 145% AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.

Ритонавир понижает равновесные C_{максимум} и AUC диданозина на 16% и 13% односно. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее, nego unutra 2.5 не.

Одновременное применение ритонавира (300 мг сваких 12 не) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. Следует соблюдать осторожность, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.

В капсулах с ритонавиром содержится 12% etanol, поэтому следует избегать комбинации ритонавира с дисульфирамом или препаратами, обладающими подобным дисульфираму действием, на пример, с метронидазолом.

При одновременном применении с ритонавиром равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21%. В связи с этим на 17% увеличивалась AUC ритонавира.

Одновременное применение ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата.

Претпоставља се, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира в плазме.

Не следует принимать зверобой продырявленный (Хиперицум перфоратум) в комбинации с ритонавиром, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.

Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме. Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 мг 2 пута / дан. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля за их состоянием.

Одновременное применение ритонавира с кетоконазолом (200 мг / дан) выражалось в заметном подъеме уровней кетоконазола в плазме: Prosečna AUC_0-24 увеличивалась на 244% i (C)_{максимум} – од 55%. Prosek T_1/2 кетоконазола увеличивался с 2.7 у 13.2 не. Средние значения AUC_0-24 i (C)_{максимум} ритонавира увеличивались на 18% и 10% односно. Дозы ритонавира не нуждаются в корректировке при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола ≥200 мг/сут не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.

Одновременное применение ритонавира с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона.

Взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, вероватно, происходит как с ингибированием, так и с индукцией изоферментов системы цитохрома Р450. Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира), концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.

Одновременное применение ритонавира с комбинированными формами этинилэстрадиола (для приема внутрь или в форме пластыря) выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32%, i (C)_{максимум} – од 40%. Следует увеличить дозы контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, или использовать альтернативные методы контрацепции.

Одновременное применение рифабутина с ритонавиром приводит к многократному (од 4 у 35 време) увеличению AUC рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина соответственно, что имеет клиническое значение. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, најмање, од 3/4 от обычной суточной дозы 300 мг (тј. 150 мг сваки други дан или 3 пута недељно). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.

Данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что одновременное применение саквинавира с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (АУЦ, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах >400 мг 2 раза/сут каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не следует назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжелого гепатотоксического действия, проявляющегося повышением уровня печеночных трансаминаз.

Рекомендуется с осторожностью использовать сильденафил пациентам, принимающим ритонавир. Прием сильденафила в комбинации с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC сильденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с сильденафилом (укљ. arterijska Hipotenzija, несвестица, оштећење вида, produžena erekcija).

Тадалафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, u malim dozama – Не >10 мг сваких 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Варденафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, u malim dozama – Не >2.5 мг сваких 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Одновременное применение ритонавира с комбинацией сульфаметоксазол/триметоприм вызывало 20% снижение AUC сульфаметоксазола и 20% увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозировки сульфаметоксазола/триметоприма во время терапии ритонавиром обычно не требуется.

Может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в комбинации с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43%.

Одновременное применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрацию тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, kao mučninu, вртоглавица, артериальная гипотензия и обморок. Следует соблюдать осторожность при назначении тразодона в комбинации с ритонавиром: может потребоваться уменьшение дозы тразодона.

Одновременное применение ритонавира по 400 мг сваких 12 ч уменьшает AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82%. Совместное назначение этих препаратов не рекомендуется.

Концентрация варфарина может меняться при одновременном применении вместе с ритонавиром. Рекомендуется контролировать показатели свертываемости крови.

При одновременом применении ритонавир снижал C_{максимум} и AUC зидовудина примерно на 27% и 25% односно. Однако изменения дозы зидовудина при применении с ритонавиром не требуется.

Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (≥3 пута) следующих препаратов: алфетанил, amiodarona, Atorvastatin, bromocriptine, буспирон, Verapamil, Дексаметазон, diltiazem, indinavir, израдипин, itraconazole, карбамазепин, кетоконазол, lidokain, ловастатин, Loratadine, miconazole, nefazodone, nikardeepin, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, Nemamo ga viљe, рифабутина, саквинавир, Sertralin, simvastatin, сиролимус, такролимус, tamoxifen, фелодипин, fentanil, fluticasone propionate, фузидовая кислота, kinin, циклоспорин, erythromycin.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (у 1.5-3 пута) препарати: Љta je to, бупропион, venlafaxine, винбластин, винкристин, haloperidol, гидрокодон, дезипрамин, дексфенфлурамин, Diazepam, dizopiramid, дронабинол, золпидем, Imipramine, clarithromycin, кломипрамин, клоназепам, дикалия клоразепат, мапротилин, mexiletine, метамфетамин, Metoprololmože, nortriptyline, оксикодон, ондансетрон, paclitaxel, paroxetine, пенбутолол, перфеназин, pindolol, преднизолона, декстропропоксифен, рисперидон, thioridazine, тразодон, трамадол, тримипрамин, Vraga Prozak, флуразепам, хлорпромазин, эстазолам, етопозид, этосуксимид.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC препаратов: глибурид, глимеприд, глипизид, diclofenac, Ибупрофен, индометацин, ифосфамид, лансопразол, лозартан, omeprazole, piroxicam, прогуанил, sa muљkarcem, толбутамид, flurbiprofen, cyclophosphamide.

При одновременном применении с ритонавиром возможно уменьшение AUC препаратов: атовахон, гидроморфон, дивалпрекс, дифеноксилат, ketoprofen, кеторолак, клозапин, clofibrate, кодеин, lamotrigine, naљkode, lorazepam, petidin, метадон, Метоклопрамид, морфијум, напроксен, oxazepam, propofol, темазепам, теофилин, Пхенитоин, ethinyl estradiol.

Услови снабдевања апотека

Лек је објављен под пресцриптион.

Услови и услови

Droga bi trebalo da je udaljena podalje od dece na temperaturi od 2 ° do 8 ° c; Не замрзавати. Рок употребе – 2 година.

Открытый флакон может храниться без холодильника при температуре не выше 25°С в течение 30 дани.