MIMPARA

621 13 минута прочитана

Активни састојак: Cinakalcet
Код АТХ: H05BX01
КФГ: Антипаратироидни лек
ИЦД-10 кодова (сведочење): (C) 75.0, Е21
Код КФУ: 15.05.03
Произвођач: АМГЕН ЕВРОПА Б.В. (Холандија)

ЛЕКОВА OBRAZAC, САСТАВ И ПАКОВАЊЕ

Таблете, -Филм svetlo zelena, Ovalni, црно мастило”АМГЕН” са једне стране и “30” с друге стране.

	1 таб.
цинакалцет хидрохлорид	33.06 мг,
што одговара садржају цинакалцета *	30 мг

Ексципијенси: pregelatinized kukuruzni skrob, микрокристална целулоза, Povidon, кросповидон, колоидни силицијум диоксид, магнезијум-стеарат.

Састав омотача: Опадри ИИ зелене боје (лактоза монохидрат, гипромеллоза 15cP, Титанијум диоксид, triacetin, индиго кармин алуминијумски лак, Iron oksid žuti), опадра транспарентна (хипромелоза 6цП, макрогол 400), vosak vosak; perom – опацоде црна (љalak (20% естерификовано), Iron oksid crni).

14 Комади. – пликови (1) – поседује картон.
14 Комади. – пликови (2) – поседује картон.
14 Комади. – пликови (6) – поседује картон.

Таблете, -Филм svetlo zelena, Ovalni, црно мастило”АМГЕН” са једне стране и “60” с друге стране.

	1 таб.
цинакалцет хидрохлорид	66.12 мг,
што одговара садржају цинакалцета *	60 мг

Таблете, -Филм svetlo zelena, Ovalni, црно мастило”АМГЕН” са једне стране и “90” с друге стране.

	1 таб.
цинакалцет хидрохлорид	99.18 мг,
што одговара садржају цинакалцета *	90 мг

* међународни незаштићени назив, препоручује СЗО – цинацалцет.

Фармаколошко дејство

Антипаратироидно средство.

Kal′cijčuvstvitel′Nye receptore, koja se nalazi na površini glavne ćelije su parathyroid žlezda, су главни регулатори излучивања паратиреоидног хормона (ПТГ). Зинакалцет има калциметички ефекат, директно спуштање нивоа ПТХ, повећава осјетљивост рецептора на ванћелијски калцијум. Смањење ПТХ прати смањење серумског калцијума.

Смањени ниво ПТХ је у корелацији са концентрацијом цинакалцета. Убрзо након узимања цинакалцета, ниво ПТХ почиње да опада.: док максимално смањење долази отприлике после 2-6 х након дозе, што одговара Ц_{максимум} цинакалцета. Након тога концентрација цинакалцета почиње опадати., а ниво ПТХ расте током 12 х након дозе, и тада супресија ПТХ остаје приближно на истом нивоу до краја дневног интервала током дозирања 1 време / дан. Ниво ПТХ у клиничким студијама лека Мимпара мерен је на крају интервала дозирања.

Након постизања стабилне фазе, концентрација калцијума у серуму остаје на константном нивоу током интервала између доза лека.

Секундарни хиперпаратироидизам

Три клиничка испитивања која трају 6 месеци (доубле блинд, плацебо-контролисан) спроведена је код пацијената са дијагнозом крајњег стадијума бубрега са неконтролисаним обликом секундарног хиперпаратироидизма, дијализа (1136 пацијенти).

Просечна почетна концентрација нетакнутог паратиреоидног хормона (иПТГ) у 3 клиничка испитивања су била 733 и 683 PG/ml (77.8 и 72.4 пмол / л) у групама цинакалцета и плацеба, респективно, 66% пацијенти су узимали витамин Д пре него што су укључени у студију, анд море 90% узимао дрогу, везивање фосфата.

Пацијенти, узимање цинакалцета, значајно смањење нивоа иптг-а, Ца к П (производ калцијум-фосфата) у серуму, калцијум и фосфор у поређењу са пацијентима из плацебо групе, који су примали стандардну терапију. Смањење нивоа ИПТГ и Ца к П одржано је током 12 месеци терапије. Зинацалцет је смањио ниво ипТГ, Ца к П, калцијум и фосфор, без обзира на почетне нивое ИПТГ или Ца к П, режим дијализе (перитонеална дијализа у поређењу са хемодијализом), трајање дијализе, и употреба витамина Д.

Смањење нивоа ПТХ повезано је са благим падом маркера коштаног метаболизма. (специфична коштана алкална фосфатаза, Н-телопептиди, обнављање костију и фиброза костију). Када се врши ретроспективна анализа базе података, резимирано 6 и 12-месечне клиничке студије коришћењем Каплан-Меиерове методе, показатељи ломова костију и паратироидектомије били су нижи у групи са цинакалцетом у поређењу са контролном групом.

Прелиминарне студије о пацијентима, који пате од хроничне болести бубрега (CHA) и секундарни хиперпаратироидизам, не на дијализи, назначите то, тај цинакалцет је на сличан начин смањио ниво ПТХ, као код пацијената са дијагнозом крајњег затајења бубрега (ТСПН) и секундарни хиперпаратироидизам, дијализа.

Међутим, ефикасност није утврђена за пацијенте са бубрежном инсуфицијенцијом у фази предијализе., сигурност, оптималне дозе и циљеви терапије. Подаци истраживања показују, да код пацијената са КББ-ом, не на дијализи и примању цинакалцета, постоји већи ризик од хипокалцемије у поређењу са пацијентима, који има затајење бубрега у крајњој фази, прима цинакалцет и налази се на дијализи, што може бити последица нижих почетних нивоа калцијума и / или заостале бубрежне функције.

Карцином паратиреоида

Током главне студије 29 пацијенти: 21 пацијент с паратиреоидним карциномом, 8 - са неконтролисаном примарном хиперпаратироидизмом (после неефикасне хирургије или контраиндикација за операцију) добијали цинакалцет широм 2 године (просечно трајање терапије било је 188 дани).

Зинакалцет је коришћен у дозама од 30 мг 2 пута / дан до 90 мг 4 пута / дневно дневно. Главни циљ студије био је смањење нивоа калцијума у серуму за ≥1 мг / дл. (≥0,25 ммол / Л). Код пацијената којима је дијагностикован паратиреоидни карцином просечни ниво калцијума се снизио 14.5 мг / дл до 12.4 мг / дЛ (3.6 ммол / л – 3.1 ммол / л). У 15 од 21 пацијент са паратиреоидним карциномом показао је пад нивоа калцијума у серуму за ≥1 мг / дл (≥ 0.25 ммол / л).

Фармакокинетика

Апсорпције

Jednom unutar C_{максимум} цинакалцета у плазми достиже се приближно 2-6 не. Апсолутна биорасположивост цинокалцета када се узима на празан стомак, установљено упоређивањем резултата различитих студија, било је отприлике 20-25%. Узимање Мимпара заједно са храном повећала је биорасположивост цинакалцета за око 50–80%. Примећен је сличан пораст концентрације цинакалцета у плазми без обзира на садржај масти у храни.

Повећана АУЦ и Ц_{максимум}цинакалцетам се јавља готово линеарно у распону доза 30-180 мг 1 време / дан. Код доза више 200 мг апсорпција примећена засићења, вероватно због слабе растворљивости. Фармакокинетички параметри цинокалцета не мењају се временом.

Додјела

Ц_SS-A цинакалцета је достигнута унутар 7 дана са минималном кумулацијом. Прославио велики В_Доко 1000 Ја, што указује на широку дистрибуцију. Зинацалцет отприлике 97% веже се на протеине плазме и дистрибуира се на минимални ниво у црвеним крвним ћелијама.

Метаболизам

Зинакалцет се метаболише углавном уз учешће изоензима ЦИП3А4 и ЦИП1А2 (улога ЦИП1А2 није потврђена клиничким методама). Glavne metabolite, пронађена у крви, неактиван. Према ин витро студијама, цинакалцет је моћан инхибитор ЦИП2Д6. Међутим, у концентрацијама, постигнуто у клиничком окружењу, цинакалцет не инхибира активност других изоензима (u t. не. ЦИП1А2,, ЦИП2Ц8, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц19, ЦИП3А4) а такође није индуктор ЦИП1А2, ЦИП2Ц19 и ЦИП3А4. Након примене здравим волонтерима 75 мг метода радиоактивно обележене дозе, цинакалцет је подвргнут брзом и екстензивном оксидативном метаболизму праћеном коњугацијом.

Повлачење

Т._1/2 у почетној фази је приближно 6 не, u konačnoj fazi – од 30 у 40 не.

Метаболити се примарно излучују бубрезима.: око 80% дозе пронађене у урину и 15% u Calais.

Фармакокинетика у посебним клиничким ситуацијама

Током испитивања фармакокинетике цинакалцета код старијих пацијената нису примећене клинички значајне разлике, старосно повезано.

Фармакокинетички профил цинкакалцета код пацијената са благом затајењем бубрега, умерена и тешка код пацијената, хемодијализа или перитонеална дијализа, упоредиво са параметрима, примећен код здравих добровољаца.

Блага затајење јетре не утиче значајно на фармакокинетику циннакалцета. У поређењу са групом са нормалном функцијом јетре, просечна АУЦ цинакалцета је била приближно 2 пута већи у групи са умерено ослабљеном функцијом јетре, и отприлике 4 пута већи код тешког затајења јетре. Prosek T_1/2код пацијената са умереном и тешком инсуфицијенцијом јетре расте 33% и 70%. Затајење јетре не утиче на степен везивања цинакалцета на протеине. Пошто се избор доза за сваког пацијента заснива на параметрима ефикасности и сигурности, за пацијенте са затајењем јетре није потребно додатно прилагођавање дозе.

Клиренс цинакалцета може бити нижи код жена, од мушкараца. Пошто се избор доза врши појединачно, није потребно додатно прилагођавање дозе овисно о сполу пацијента.

Фармакокинетика цинакалцета није проучавана код пацијената млађих 18 године.

Клиренс цинакалцета је већи код пушача, od nepušača. Очигледно, то је последица индукције метаболизма, посредовано од ЦИП1А2. Ако пацијент престане или почне да пуши током терапије, ниво цинакалцета у плазми може се променити и биће потребно прилагођавање дозе.

Индикације

- секундарни хиперпаратироидизам код пацијената са затајењем бубрега у крајњем стадијуму, дијализа;

- хиперкалцемија код пацијената са паратиреоидним карциномом;

- као део комбиноване терапије лековима, везивање фосфата и / или витамина Д.

Режим дозирања

Лек се препоручује узимати орално током оброка или убрзо након оброка., пошто се биорасположивост цинакалцета повећава током узимања лека храном. Tablete treba uzeti sve.

Секундарни хиперпаратироидизам

Одрасли и старији пацијенти (> 65 године)

Препоручена почетна доза Мимпара је 30 мг 1 време / дан.

Прилагођавање дозе треба обавити сваки 2-4 недељама до максималне дозе 180 мг 1 време / дан, код којих пацијената, налази се на Dijaliza потребан ниво ПТХ је постигнут у распону 150-300 PG/ml (15.9-31.8 ммол / л), утврђено садржајем ИПТГ-а. Нивои ПТХ не треба раније одређивати, nego kroz 12 h nakon administracije droge. Приликом процене нивоа ПТХ неопходно је придржавати се савремених препорука.

Нивои ПТХ треба мерити кроз 1-4 седмицама након почетка терапије или прилагођавања дозе. Када узимате дозу за одржавање, ниво ПТХ треба надгледати отприлике једном у току 1-3 у месецу. Да бисте измерили ниво ПТХ, можете да користите садржај ИПТГ или биоконтактни ПТХ (бИПТГ). Мимпара терапија не мења однос између ИПТГ и биПТГ.

Током титрације дозе, често је потребно надгледати ниво калцијума у серуму., u t. не. кроз 1 седмицу након почетка терапије или прилагођавања дозе. Када се достигне доза одржавања, треба приближно одредити ниво калцијума у серуму 1 месечни. Ако ниво калцијума у серуму падне испод нормалног распона, потребне су одговарајуће акције.

Истодобна терапија лековима за везивање фосфата и / или витамина Д, треба прилагодити по потреби.

Карцином паратиреоида

Одрасли и старији пацијенти (> 65 године)

Препоручена почетна доза Мимпара је 30 мг 2 пута / дан.

Прилагођавање дозе треба обавити сваки 2-4 недељама у следећем низу промена доза: 30 мг 2 пута / дан, 60 мг 2 пута / дан, 90 мг 2 времена / дан и 90 мг 3-4 пута / дневно по потреби да се смањи концентрација калцијума у серуму на ВГН или испод овог нивоа. Maksimalna doza, користи у клиничким испитивањима, je bio 90 мг 4 пута / дан.

Одређивање нивоа калцијума у серуму требало би да се спроведе до краја 1 седмицу након почетка терапије или прилагођавања дозе. Када се достигне доза одржавања, ниво калцијума у серуму одређује се свака 2-3 месеца.. Након прилагођавања дозе, све док се не постигне максимална доза лека, треба вршити периодично праћење нивоа калцијума у серуму.. Ако није могуће одржати клинички значајно смањење калцијума у серуму, треба да прекине терапију.

Kada se tretira Pacijenti sa jetre deficit почетна доза није потребна за промену. Преписујте лек са опрезом пацијенти са хепатичком инсуфицијенцијом средње и ozbiljne. Негу треба пажљиво надгледати током титрања дозе и код продужене терапије..

Нуспојаве

Секундарни хиперпаратироидизам

У контролисаним клиничким испитивањима, подаци су добијени од 656 пацијенти, узимање лека Мимпара, и 470 пацијенти, узимање плацеба који траје до 6 месеци. Најчешће се примећује мучнина (31% у групи цинакалцета; 19% u placebo grupi) и повраћање (27% у групи цинакалцета; 15% u placebo grupi). Мучнина и повраћање били су благи до умерени и у већини случајева су били краткотрајни.. Прекид терапије услед развоја нежељених ефеката је узрокован, углавном, мучнина (1% u placebo grupi; 5% у групи цинакалцета) и повраћање (<1% u placebo grupi; 4% цинакалцета).

Negativne reakcije, хипотетски повезано са употребом цинакалцета, узимајући у обзир преваленцију нуспојава у терапијској групи у поређењу са плацебо групом, примећене у двоструко слепим клиничким испитивањима, доле наведени у складу са следећим критеријумима: врло често (>1/10); често (>1/100, <1/10); понекад (>1/1000, <1/100); ретко (>1/10 000, <1/1000); скоро никада (<1/10 000).

Из дигестивног система: врло често – мучнина, повраћање, анорексија; понекад – диспепсија, дијареја.

Са централног и периферног нервног система: често – вртоглавица, Seжate; понекад – конвулзије.

На делу мишићно-коштаног система: често – mialgia.

Iz endokrini sistem: често – смањење тестостерона.

Дерматолошки реакције: често – осип.

Алергијске реакције: понекад – хиперсензитивне реакције.

Друго: често – umor, хипокалцемијом.

Карцином паратиреоида

Мимпара-сигурносни профил ове групе пацијената је генерално у складу са сликом., примећен код пацијената са хроничном бубрежном болешћу. Најчешће нуспојаве биле су мучнина и повраћање..

Постмаркетинг Обсерватион

Код пацијената са затајењем срца и узимају цинакалцет, постмаркетиншко истраживање, забиљежени су појединачни случајеви идиосинкразије, код којих су примећене артеријска хипотензија и / или погоршање срчане инсуфицијенције.

Контраиндикације

— dete i mladosti da 18 године;

- Преосетљивост на лек.

Трудноћа и дојење

Нема клиничких података о употреби цинакалцета током трудноће. Употреба лека током трудноће је могуће само у случају, када је намењена користи за мајку превазилази потенцијални ризик за фетус.

До данас није проучена могућност изолације цинакалцета са мајчиним млеком код људи..

Ako je potrebno, upotreba droge tokom laktaciji ako odluči o prestanku dojenja.

АТ eksperimentalne studije у претклиничким студијама лека код кунића је приказано, тај цинакалцет прелази плацентарну баријеру. Нису утврђени директни штетни утицаји на ток трудноће код животиња, рођење или постнатални развој. Није откривен ни ембриотоксичан састојак., нема тератогених ефеката током експеримената на трудницама пацова и зечева, с изузетком смањења телесне тежине фетуса код пацова при коришћењу доза, изазивајући токсичност код трудница.

Зинакалцет се излучује у мајчино млеко код дојећих пацова, док постоји висок однос концентрација у млеку и плазми.

Упозорења

У току 3 студије које укључују пацијенте са КББ-ом, дијализа, Открило је: у 5% пацијенти из сваке групе, лечени Мимпаром или плацебом, у време почетка терапије бележиле су се информације о нападима. Током ових студија примећене су конвулзије у 1.4% пацијенти, прима Мимпара, i na na 0.4% u placebo grupi pacijenata. Иако су разлози за пријављене разлике у нападима нејасни, праг нападаја смањује се са значајним падом калцијума у серуму.

Код пацијената са затајењем срца, узимање цинакалцета, постмаркетиншке студије извијестиле су о појединачним случајевима идиосинкразије, артеријска хипотензија и / или погоршање затајења срца, у којима се не може у потпуности искључити узрочни однос са цинакалцетом, али може бити последица смањења калцијума у серуму. Клиничке студије су показале, у којој се појавила артеријска хипотензија 7% пацијенти, узимање цинакалцета, i na na 12% пацијенти, плацебо, као и затајење срца у 2% пацијенти, лечени цинакалцетом или плацебом.

Мимпара не треба давати пацијентима са нивоом калцијума у серуму. (прилагођено албумину) испод минималне границе нормале. Зато што цинакалцет снижава серумски калцијум, неопходно је пажљиво праћење пацијената у вези са развојем хипокалцемије. Код пацијената којима је дијагностикована КБЦ, дијализа, када се узима Мимпара ниво калцијума у серуму 4% случајева је било ниже 7.5 мг / дЛ (1.875 ммол / л).

У случају хипокалцемије, повећати серумски калцијум, могу се користити везива калцијум-фосфата, витамин Д и / или подесити концентрацију калцијума у раствору током дијализе. Уз перзистентну хипокалцемију, смањите дозу или престаните узимати Мимпара. Потенцијални знакови хипокалцемије могу бити парестезије, Mijalgija, конвулзије, тетанија и конвулзије.

Зинацалцет није индициран за пацијенте којима је дијагностицирана ЦКД, не-дијализа, услед повећаног ризика од хипокалцемије (серум калцијум <8.4 mg/dl ili <2.1 ммол / л) у поређењу са пацијентима, дијализа, што може бити последица нижих почетних нивоа калцијума и / или заостале бубрежне функције.

Код хроничне супресије концентрације ПТХ испод нивоа, од прилике 1.5% од горње границе норме према резултатима анализе ИПТГ-а, може се развити адинамичка болест костију. Ако ниво ПТХ падне испод препорученог распона, пацијенти лечени Мимпара терапијом требали би смањити дозу лека и / или витамина Д или прекинути терапију.

Ниво тестостерона често је испод нормалног код пацијената са ТСФ-ом.. Подаци из клиничког испитивања који су укључивали пацијенте са ТСФД-ом, дијализа, приказан, тај слободни тестостерон опада, у просеку, од 31.3% пацијенти, домаћин Мимпара, i dalje je 16.3% код пацијената из плацебо групе 6 месеци након започињања терапије. Клинички значај снижавања нивоа тестостерона у серуму није утврђен.

Јер код пацијената са умереним до тешким затајењем јетре (класификација Цхилд-Пугх А), ниво цинакалцета у плазми може бити у 2-4 пута већа, такви пацијенти требају бити опрезни са узимањем Мимпара и пажљиво праћењем функције јетре током лијечења.

Истовремена употреба Мимпара са моћним инхибиторима или индукторима ЦИП3А4 и / или ЦИП1А2 може захтевати прилагођавање дозе.

Код пушача концентрација цинакалцета у крвној плазми може бити нижа као резултат индукције метаболизма, пролази уз учешће изоензима ЦИП1А2. Можда ће бити потребно прилагођавање дозе., ако пацијент започне или престане да пуши током терапије цинакалцетом.

Утицај на психофизичке способности да управљају возилима и механизме управљања

Нису спроведене студије које би проучавале утицај лека на способност управљања возилом и управљачке механизме.

Резултати експерименталних студија

У претклиничким студијама нема генотоксичних, нити канцерогени потенцијал цинакалцета. Безбедан домет, према токсиколошким студијама, је довољно уска, пошто је у експериментима на животињама ограничавајућа доза била хипокалцемија. Током токсиколошких и канцерогених испитивања код глодара са вишеструким дозама примећен је развој катаракте и непрозирности сочива.. Међутим, такве појаве нису примећене у експериментима на псима или мајмунима или током клиничких испитивања., где је вршено надгледање катаракте. Познат, да код глодара може настати катаракта као резултат хипокалцемије.

Предозирати

Симптоми: хипокалцемијом (могућа парестезија, Mijalgija, конвулзије, тетанија и конвулзије).

Лечење: треба дати симптоматску и супортивну терапију, прате симптоме хипокалцемије. Пошто је степен везивања цинакалцета на протеине висок, хемодијализа није ефикасна терапијска метода у случају предозирања.

Друг Интерацтионс

Утицај других лекова на цинакалцет

Зинакалцет се делимично метаболизује изоензимом ЦИП3А4. Истодобна употреба кетоконазола (јак инхибитор ЦИП3А4) доза 200 мг 2 пута / дан довели су до повећања концентрације цинакалцета у приближно 2 пута. Можда ће бити потребно прилагођавање дозе., ако пацијент започне или престане да узима моћан инхибитор током терапије (кетоконазол, itraconazole, Telithromycin, voriconazole, ritonavir) или индуктори активности овог ензима (Рифампицин).

У експерименталним ин витро студијама емисије, тај цинакалцет се делимично метаболише уз учешће изоензима ЦИП1А2. Пушење стимулише активност ЦИП1А2. Клиренс Цинацалцет на 36-38% већи код пушача, od nepušača. Дејство инхибитора ЦИП1А2 (флувоксамина, ciprofloxacin) концентрација цинакалцета у плазми није проучена. Можда ће бити потребно прилагођавање дозе., ако током терапије леком пацијент започне / престане пушити или започне / заустави истовремено унос снажних инхибитора ЦИП1А2.

Фармакокинетика цинакалцета се није променила истодобном употребом калцијумовог карбоната (jednu dozu 1500 мг), севеламер (2400 мг 3 пута / дан), пантопразол (80 мг 1 време / дан).

Утицај цинакалцета на друге лекове

Зинакалцет је моћан инхибитор ЦИП2Д6. Ако лекови, метаболизујући ЦИП2Д6, имају уски терапеутски индекс и захтевају индивидуални одабир дозе (flecainide, propafenone, Metoprololmože, дезипрамин, nortriptyline, кломипрамин), можда ће бити потребно прилагођавање дозе док узимате Мимпара.

Уз истовремено давање цинакалцета у дози 90 мг 1 једном / дневно са десипрамином (трициклички антидепресив, метаболизујући ЦИП2Д6) доза 50 мг повећава ниво изложености десипрамину у 3.6 пута (90% ЦИ3.0, 4.4) код пацијената са активним метаболизмом ЦИП2Д6.

Понављано орално давање цинакалцета није утицало на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерено је време протромбина и фактор ВИИ).

Недостатак ефекта цинакалцета на фармакокинетику Р- а С-варфарин и одсуство ауто-индукције ензима код пацијената након поновљеног давања, да цинакалцет није индуктор ЦИП3А4, ЦИП1А2 или ЦИП2Ц9 код људи.

Услови снабдевања апотека

Лек је објављен под пресцриптион.

Услови и услови

Лек треба чувати ван домашаја деце на или изнад 30 ° Ц. Рок употребе – 4 година.

Владимир Андрејевич Диденко

621 13 минута прочитана