MILERAN

Активни састојак: Busulfan
Код АТХ: Л01АБ01
КФГ: Антиканцерогени лек. Alkilirutee veza
ИЦД-10 кодова (сведочење): (C) 92.1, D45-DUR BULAAM, D 47,1, (D) 47.3, Z 32.0, З94
Код КФУ: 22.01.05
Произвођач: GlaksoSmitKlajn trgovina A.D. (Русија)

Дозни облик, састав и паковање

Таблете, премазан бео, круг, лентикуларан, sa graviranje “ГКС ЕФ3” са једне стране и “П” – na drugoj.

Ексципијенси: Laktoza, anhidrozne, pregelatinized skrob, магнезијум-стеарат.

Састав омотача: Beli opadraj oj-S-7322, хипромелозе, Титанијум диоксид, triacetin.

25 Комади. – бочица тамног стакла (1) – поседује картон.

Фармаколошко дејство

Антиканцерогени лек, bifunkcionalnoe alkilirutee vezu. Верује се, da njen mehanizam akcije je zbog povezivanja na DNK analizu; izdvojena su diguanilovye derivata, Ali obrazovanje mezhcepochechnyh veza nije konačno potvrđeno.

Uzroci jedinstveni selektivno uticaj na busulfan granoulozitopoez nije u potpunosti uspostavljena. Iako je droga ne dozvoljava da ostvari lek, Ali znatno smanjuje ukupan broj granulocite, vodi do smanjiti simptome i poboljšati opšte stanje pacijenta.

Mileran izaziva dugoročne oprost, ako je to istina polycytemia, posebno kako teče sa naglašenom trombozitozom. Može biti efikasna u nekim slučajevima essencialna trombozitemii i mielofibrosa.

Terapija lekovima je efikasnija, nego zračenje slezina, Prema sledećim kriterijumima:, kao opstanak i održavanje hemoglobina. O uticaju slezina veličina efikasnost oba metoda je ista.

Фармакокинетика

Апсорпције.Kod odraslih bioraspoloživošću od oralnog busulfan odlikuje naglašenom razlike u isti pacijent, u rasponu od 47% у 103% (srednje- 68%). Područje ispod zakrivljene linije „koncentraciju plazme-vremenom” (АУЦ) i maksimalne koncentracije (Smaks) busulfan u plazma je linearno zavisi od doze. Posle je jedan oralna administracija 2 iznosio je mg busulfan AUCi Smaks 125 ± 17 NG x h/ml 28 ± 5 ng/ml., односно. Ukazao je na izgled busulfan zbog razlike u plazma 2 nekoliko sati nakon njegovog prijema.

Pokazatelja pharmacokinetics od busulfan i studirao u pacijenata, uzimanje visokih doza droge (1 mg/kg svaka 6 h tokom 4 дани). AUCi Smaks kod odraslih varira značajno i u određivanju iznosio je metoda HPLC, односно, 8260 NG x h/ml (kreću se od 2484 у 21090) и 1047 нг / мл (kreću se od 295 у 2558), i u određivanju chromatographic metod - 6135 NG x h/ml (kreću se od 3978 у 12304) и 1980 нг / мл (kreću se od 894 у 3800).

Додјела.Kod odraslih, volumen distribucije je busulfan 0.64 ± 0.12 l/kg.. Prilikom dodeljivanja busulfan u velikim dozama, to spada u moždana tečnost (CSF) u koncentracijama, uporediva sa plazma, prosečni odnos koncentracijama u CSF : plazma je jednako 1.3 : 1. Distribucija busulfan u pljuvačke : plazma je 1.1 : 1. Povezivanje dva lica busulfan plazma proteina varira od male da 55%. Nepovratno obavezujući droge na krvna zrnca i plazma proteina je, односно, 47% и 32%.

Метаболизам. Metabolizam uključuje busulfan reakcija sa gljutationom, koji se javlja u jetri pod uticajem glutation S-transferazu.

Пацијенти, tretiraju sa visokim dozama busulfan, u urin nije pronađen svoje metabolite: 3-gidroksisulfolan, tetragidrotiofen-1-oksid i sulfolane.

Повлачење. Prosečna eliminaciju polu je između busulfan 2.3 у 2.8 сати. Kod odraslih pacijenata jednako je odobrenje busulfan 2.4 - 2.6 mL/min/kg.. Smanjenje busulfan polu o readmisiji, To nam govori, taj busulfan, можда, ubrzava svoj metabolizam. Vrlo malu količinu droge (1-2%) Vratite se sa urin u neizmenjenom obliku.

Posebne grupe pacijenata

Деца.Oralna bioraspoloživošću busulfan je visoko Varijabilna, koje se kreću od 22% у 120% (у просеку, 80%). Postavljenjem dozu droge 1 mg/kg svaka 6 sati tokom 4 dana plazma propusnicu za decu 2 - 4 na vrhu samog kod odraslih. Kada isto Delitelj lekove u zavisnosti od ta tela površina AUCi Smaks kod dece, kao kod odraslih. Područje ispod zakrivljene linije za decu ispod 15 godinama je pola, i deca ispod 3 godina-a kvartalu stopa kod odraslih. Obim distribucija busulfan kod dece je jednaka 1.15 ± 0.52 l/kg.. Postavljenjem dozu droge 1 mg/kg svaka 6 sati tokom 4 dana odnos između svojih koncentracijama u CSF : plazma je jednako 1.02 : 1. Међутим,, Kada je imenovanje dozu 37.5 mg/m² сваки 6 sati tokom 4 dana jednako je taj odnos 1.39 : 1.

Pacijenti s debljinom.Gojaznost povećava iskopavanja busulfan. U gojazni pacijenti doza se obračunava na osnovu telesne težine površinski ili korigovani idealno telo.

Индикације

– klima režime pred presađivanje od hemopoietic celija u one slučaj, Kada je najbolja opcija za uslovljavanje pojedinačnih pacijenta je kombinacija visokim dozama busulfan i cyclophosphamide;

u fazi hronične bolesti je hronične mijeloidne leukemije palijativnoj tretman;

Policitemija vera, posebno curi sa naglašenom trombozitozom(za postizanje dugoročnog remisiji);

– essencialnaya trombozitemia i Myelofibrosis (у неким случајевима).

Режим дозирања

Droga je prepisuje kurseve ili kontinuirano. Doza izabrao pojedinačno za svakog pacijenta u zavisnosti od indikatori statusa kliničke i hematološke. Ako pacijent zahteva dnevna doza je manje nego u, To odgovara postojeći obrazac dozu, droga može uzeti dnevno, (a) u intervalu od jednog ili više dana. Ne može biti jaz pilulu u dijelove.

Kod pacijenata sa debljinom doza se izračunava na osnovu telo površina ili idealno telesne težine.

АТ Režimi moderne klime pred presađivanje hematopoetskih progenitor ćelija odrasli Препоручена доза бусулфан 1 mg/kg telesne težine svakog 6 h tokom 4 дани, стартинг овер 7 дана пре трансплантације. обично преко 24 сати након последње дозе бусулфан примењује у дози циклофосфамид 60 мг / кг / дан за 2 дани.

Деца млађа 18 године Kumulativna doza busulfan preporučuje se kreće od 480 у 600 mg/m². Doza od ziklofosfamida isto, kao kod odraslih.

Са hronične mielolakose у indukcioni remisiji у odrasli Третман се обично започиње одмах након дијагнозе. доза је 0.06 мг / кг / дан; макимум Иницијална доза – 4 мг / дан, може да се примени у једном потезу. Индивидуална реакција на бусулфан потпуно другачији; неки пацијенти могу да буду висока осетљивост коштане сржи на лек. Током ремисије индукције је потребно контролисати броја крвних ћелија најмање једном недељно.

Доза треба повећати само у одсуству жељеног ефекта кроз 3 недеље. Лечење треба да се настави до, док укупан број ћелија смањује на 15 000-25 000 ћелија / мм (обично у року од 12-20 недеља). Затим, третман може бити прекинут; затим за још један 2 недеља наставак смањења у броју леукоцита може доћи. Наставак третман у индукционој дози након овог корака или након тромбоцита на мање од 100 000/MCL u pratnji je znacajan rizik od dugog i, можда, nepovratno aplazii koštane srži.

Kada dugo sprovodi održavanje terapije kod odraslih oprost od leukemije može biti održana bez daljeg busulfanom terapija; додатни третмани обично изводи на повећање броја леукоцита пре 50 000× 10⁹/Л или обнављање симптома.

Неки клиничари воле да носе сталну терапију за одржавање. Континуирано лечење више прикладно у кратком трајању ремисије. Циљ лечења – Подршка број на нивоу белих крвних зрнаца 10 000-15 000/Ја; ћелија треба пратити најмање једном 4 недеље. Генерално, доза одржавања 0.5-2 мг / дан, међутим, у појединим случајевима може бити знатно нижа од.

У комбинацији са другим цитотоксичним агенсима бусулфан треба користити у мањим дозама.

Хроничне мијелоидне леукемије у деца редак. Busulfan može da se koristi za lečenje od leukemije sa hromozoma u Philadelphiji (PH'-pozitivan). Maloletnik Ph'-negativne varijanti na terapiju busulfanom ispunjava loše.

Са полицитемија вера preporučena doza je 4-6 мг / дан; Третман се спроводи 4-6 недеља под пажљивом контролом броја крвних ћелија, посебно тромбоцити.

Када рецидив понављају курсеви лечења. Алтернативно, подржавајући терапија у дози, приближно пола индукционог дозе.

Ако третман полицитхемија углавном обавља венесекција, кратки курсеви бусулфан може бити распоређен да прати број тромбоцита.

Са миелофиʙрозе препоручена почетна доза бусулфан 2-4 мг / дан. Пажљиво праћење хематолошких параметара, обзиром на врло високу осетљивост коштане сржи у мијелофиброзом.

Са есенцијална тромбоцитемија preporučena doza je 2-4 мг / дан. Лечење треба прекинути, Ako je ukupan broj ćelija smanjuje manje od 5000/µl ili broj trombociti manje od 50 0000/Ја.

Нуспојаве

Protiv ovoga droge bez moderne kliničkih podataka, које се могу користити да се утврди учесталост споредних ефеката. Инциденца нежељених ефеката може варирати у зависности од дозе бусулфан, као се користи у комбинацији са другим препаратима.

По датуму нуспојаве су рангиране према учесталости појављивања користећи следеће градацију: врло често – ≥0,1; често – ≥0.01 и <0.1; понекад – ≥0.001 и <0.01; ретко – ≥0.0001 и <0.001; скоро никада – <0.00001.

Бенигни, малигни тумори и тумори са непознатом степеном малигнитета (укључујући цисте и полипе): често - сецондари акутна леукемија.

Фром тхе хематопоетског система: врло често – дозе зависна инхибиција коштане сржи, манифестује леукопенијом и посебно тромбоцитопенија; ретко – Aplastična anemija, обично након дужег коришћења стандардне дозе када се користе високе дозе бусулфан.

Са централног и периферног нервног система: ретко – напади када високе дозе; Веома ретко - миастенија гравис.

Од поглед органа: ретко – промене у објективу и катаракте, који могу бити билатерална; рожњаче стањивање након трансплантације коштане сржи, која је претходила бусулфан терапијом високе дозе.

Кардио-васкуларни систем:често– цардиац тампонаде код пацијената са таласемије, пријем бусулфан хигх дозе.

Респираторни систем: vrlo često, sindrom Idiopatski prirodnom usred terapije visokim dozama; често – Plućna fibroza uz dugoročnu upotrebu standardnih doza. Плућна токсичност бусулфан када се користи у високим или стандардним дозама обично непродуктиван кашаљ који се манифестује неспецифични, диспнеја и хипоксију са симптомима респираторном дисфункције. Други цитотоксични агенси могу проузроковати адитив отровне повреду плућа. Можда, субклимчка повреда плућа, изазвана бусулфан, Може се погоршава у току каснијег радиотерапијом. У присуству плућне токсичности сматра лошом прогнозом, упркос укидања бусулфан; ефикасност кортикостероида у овој ситуацији мало очигледан. Идиопатицхескои пнеумонија синдром – је неинфективни диффусе пнеумониа, које може доћи током три месеца након примене бусулфан у оквиру условљавања режима пре алогених или аутологних хаематопоиетиц ћелија. Диффусе алвеоларни хеморагија могу такође бити детектовани су у неким случајевима после бронхијалног испирања. Са радиографија плућа и ЦТ скенирања открила дифузне неспецифичне или локалне инфилтрације, биопсија открила транзитивну пнеумонитис и дифузно алвеола штету и понекад фиброза. Транзитивни пнеумониа могу развити коришћењем стандардних доза и изазвати пулмонарне фиброзе, обично после година терапије. Почетком ове компликације, постепен, али то може бити зачињено. Histoloske znakovi uključuju atipiиno epitela promene alveole i Bronchioles i prisustvo gigant ćelija sa velikim jezgra sa mnogo jezgra tamnije boje. Ово обољење може компликују плућних инфекција. Такође описао оссифицатион и дистрофичних калцификација плућа.

Из дигестивног система: врло често – мучнина, повраћање, Дијареја и улцеративни стоматитис у режиму високе дозе, хипербилирубинемија, жутица, Оклузија јетреним вена и тсентролобулиарни синусна фиброза са хепатоцелуларног атрофије и некрозе употребе високих доза; ретко - мучнина, повраћање, дијареја и улцеративни стоматитис коришћењем стандардних доза, и ови симптоми се смањује када фракцијску именовање лека, холестатска жутица и оштећеног тестови функције јетре када се користи у нормалним дозама, тсентролобулиарни Синусоидни фиброза. Верује се, да у уобичајеним терапијским дозама бусулфан значајна хепатотоксичност. Међутим,, Ретроспективна анализа пацијената обдукције података, који је добио бусулфан ниске дозе најмање две године за хроничне гранулоцитне леукемије, утврђено је присуство тсентролобулиарного синусоидалном фиброзе.

Дерматолошки реакције: често – Алопеција ат високе дозе моде, hyperpigmentation; ретко – алопеција се користи у конвенционалним дозама, reakcije na koži, укључујући уртикарија, еритема мултиформе, еритема нодозум, касно кожни порфирија, нагли аллопуринолового тип, и претерано сув и крхкост коже са комплетним анхидросис, сувоћа слузокоже уста и хелитис, Сјогрен синдром. Израженије зрачење промена на кожи код пацијената, пријем радиотерапију убрзо након употребе високе дозе од бусулфан режима терапије. Постоје случајеви хиперпигментације, посебно код пацијената тамнопути. Често је најизраженији у врат, Ловер Торсо, брадавице, на стомак и палмар наборима. Хиперпигментације могу бити део клиничког синдрома.

Фром тхе уринарног система: често – хеморагичне Циститис током терапије циклофосфамид високе дозе у комбинацији са.

На делу репродуктивног система: оцхенцхасто – inhibicija funkcije jajnika i amenoreja sa u menopauzi simptomi kod pacijenata, u doba menopauze (Kada se tretira visoke doze); ozbiljne i otporna jajnika otkazivanja, укључујући недостатак пубертета након примене високих доза младих жена и девојака, Ми нисмо достигли пубертет. стерилитет, Азооспермија и тестиса атрофија код мушкараца, пријем бусулфан; понекад – inhibicija funkcije jajnika i amenoreja sa u menopauzi simptomi kod pacijenata, u doba menopauze, у лечењу конвенционалним дозама, где у врло ретким случајевима јајника опоравка функција примећена са даљом третманом; скоро никада – гинекомастија. (Животиње бусулфан имају токсичне ефекте на репродуктивни систем.)

Из тела у целини: у неким случајевима – клинички синдром (слабост, ozbiljne umor, анорексија, губитак тежине, мучнина и повраћање, hiperpigmentacija kože), podseća na suprarenal deficit (Аддисон-ова болест), али без Биохемијски докази надбубрежне сузбијање, хиперпигментација слузокожа и губитак косе; ретко – заједнички епитела дисплазија (Је запажено у ретким случајевима после дуже Бусулфан терапије). Овај синдром се понекад нестаје после бусулфан отказивања. Пацијенти, третиран бусулфан, Нашли смо бројне хистолошке и цитолошке промене, укључујући широку дисплазију цервикалног епитела, епител бронха и другим сајтовима. У већини случајева такве промене настају као последица дуготрајне терапије, Међутим, трансиент аномалија епител описано и после краткорочног третмана са високим дозама.

Контраиндикације

- Рано откривање резистенције на бусулфан;

-preosetljivost na bilo koju komponentu droge.

Трудноћа и дојење

Требало би да буде могуће да се избегне употреба бусулфан током трудноће, posebno u prvom trimestru. У сваком случају неопходно је да се процени потенцијални ризик за фетус и очекује корист за мајку.

Непознат, да ли бусулфан се излучује у мајчином млеку. Жене, пријем бусулфан, препоручљиво је да се заустави дојење.

Као и код сваког третман са цитотоксичним лековима, узимајући бусулфан неки од партнера је неопходно предузети мере за спречавање трудноће.

Busulfan obezbedili teratogenic efekata u životinjske studije, a ima potencijalne teratogenic svojstva kod ljudi. Ovaj članak opisuje nekoliko slučajeva pri rođenju, који опционо су повезани са бусулфан; Примена лекова у ИИИ триместру трудноће могу бити пропраћене повреде фетални раст. У исто време, ми знамо много случајева од рођења здраве деце после примене бусулфан, чак и током И триместру трудноће.

Жене, u doba menopauze, често потискивање функције јајника и аменореја са менопаузи симптомима. У ретким случајевима, опоравак функције јајника забележен са континуираним третманом.

Третман бусулфан високе дозе код девојчица током детињства и адолесценције, што доводи до јајника неуспех, укључујући недостатак пубертета.

Бусулфан крши сперматогенезу у експерименталним животињама; мушки цасес стерилитет описано, Азооспермија и тестиса атрофија.

Упозорења

Бусулфан је цитотоксични агенс, који би требало да се користи само под медицинским надзором, са искуством у лечењу сличним препаратима.

Када Спољашњи омотач нетакнути таблете бусулфан користити никакав ризик. Таблете не треба да буде подељен на делове. Када користите бусулфан таблете треба у складу са препорукама о коришћењу цитотоксичних лекова.

Бусулфан треба укинути са појавом знакова токсичних ефеката на плућа.

По правилу, бусулфан не користи у комбинацији са радиотерапијом или убрзо након тога.

Бусулфан неефикасна у експлозији трансформација (бласт криза).

Ако пацијенти са могућим токсичним лезије плућа захтева општу анестезију, инхалациони концентрација кисеоника мора одржавати на најнижем безбедан ниво; у постоперативном периоду је потребно пажљиво пратити и одржавање респираторну функцију.

Имунизација са живих вакцина се не препоручује у имуним пацијената.

Код пацијената са ЦМЛ често повишену концентрацију мокраћне киселине у крви и / или урина, које треба уклонити пре администрације бусулфан. Током терапије бусулфан превенцију потреба хиперурикемије и мокраћне киселине нефропатија, укључујући довољно течног уноса и употреба алопуринол.

Требало би да буде посебно пажљив у примени бусулфан за лечење полицитемија вера и есенцијалне тромбоцитемије, с обзиром на канцерогене својства лека. Под овим болестима не препоручује бусулфан код младих пацијената или у одсуству симптома. Ако је потребно да се бусулфан именовање, курсеви терапије треба да буде што је могуће краћи.

Када истовремена администрација бусулфан у стандардним дозама и итраконазол или метронидазоле мора бити пажљиво посматрати пацијента за благовремено откривање знакова токсичности бусулфан. Симултанеоус третман са метронидазол и бусулфан не препоручује у високим дозама. Администрација бусулфан високе дозе истовремено са итраконазол по нахођењу надлежног лекара и да се заснива на процени ризика и користи.

Када се примени у високим дозама бусулфан моде пацијенти треба да антиконвулсаната профилактички; боље да се пропишу бензодиазепин, него фенитоин.

Пацијенти, узимање бусулфан, било је различитих хромозомских аберација. који је закључио, постоји узрочно-последична веза између употребе бусулфан и развоја рака. Пацијенти, дугорочно узимање бусулфан, открило раширено епитела дисплазија, neke promene su slični sa pred kancerogeni. Nekoliko pacijenata, primljene busulfan, Opisuje slučajeva malignih tumora.

Skuplja podatke na, да бусулфан, Као други агенси за алкиловање, Акција има леикозогенное. Иако акутне леукемије, вероватно, То је саставни део природног тока полицитемија вера, продужена третман са агенсом за алкиловање може да повећа ризик од рака развоју.

Praćenje laboratorijskih parametara

Током терапије бусулфан потребно је одредити број крвних ћелија у циљу избегавања тешке мијелосупресију и неповратно коштане сржи апласиа.

Предозирати

Симптоми: манифестација акутне токсичности ограничава дозу за бусулфан у човеку мијелосупресија. Главни манифестација хроничне предозирања – инхибиција коштане сржи хематопоезе и панцитопеније.

Лечење: protuotrov je nepoznat. možda дијализа (Постоји један извештај успешно гајење дијализом од бусулфан). Када постоје докази о хематолошких акција извршена одговарајућа терапија одржавања.

Друг Интерацтионс

Комбинација бусулфан са другим цитотоксичним лековима, имају токсичне ефекте на плућа, могу имати адитивне токсичне ефекте на плућног ткива.

Именовање фенитоин за пацијенте, пријем бусулфан високе дозе ин, може смањити миелосуппрессиве ефекте прошле.

Истовремена примена бусулфан и итраконазол може смањити цлеаранце Бусулфан приближно 20%, уз одговарајуће повећање плазма концентрација бусулфан. Метронидазоле концентрације минимално бусулфан увећава за око 80%. Флуцоназоле није утицало на клиренс бусулфан. Из тог разлога, хигх-досе бусулфан терапија у комбинацији са итраконазол или метронидазол је повезана са повећаним ризиком од бусулфан токсичности.

Пацијенти, пријем високе дозе лечења бусулфан у комбинацији са циклофосфамид, фрекуенци венооклузивна болест јетре и осталих карактеристика овог начина токсичности је смањена, Ако именовање прве дозе циклофосфамид касни више, nego na 24 сати након последње дозе бусулфан.

Услови снабдевања апотека

Лек је објављен под пресцриптион.

Услови и услови

Droge trebalo bi držati podalje od dece, na temperaturi od ne više od 25 ° c. Рок употребе – 3 година. Не треба да користите лек после истека рока трајања, što je naznačeno u paket.

Неискоришћене таблете треба одложити у складу са рециклирањем правилима опасне и токсичне материје.