МАБТЕРА

Активни састојак: Ритуксимаб
Код АТХ: L01XC02
КФГ: Антиканцерогени лек. I.n. antitela
ИЦД-10 кодова (сведочење): Ц82, (C) 83.3, C85.1, М05
Код КФУ: 05.02.01
Произвођач: F.Hoffmann-La Роцхе Лтд. (Švajcarska)

Дозни облик, састав и паковање

Концентрат за раствор за инфузију Jasno ili neznatno Opalescent, bezbojna ili svetlo žute boje.

Ексципијенси: natrijum citrat dihydrate, полисорбат 80, Натријум хлорид, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид, Вода Д / и.

10 Јр – флаконы из стекла гидролитического класса 1 ЕФ (2) – поседује картон.

Концентрат за раствор за инфузију Jasno ili neznatno Opalescent, bezbojna ili svetlo žute boje.

Ексципијенси: natrijum citrat dihydrate, полисорбат 80, Натријум хлорид, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид, Вода Д / и.

50 Јр – флаконы из стекла гидролитического класса 1 ЕФ (1) – поседује картон.

Фармаколошко дејство

Медицинский иммуно-биологический препарат, представляет собой химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более, nego unutra 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы, и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 Месеци, достигая нормальных значений через 9-12 мес после завершения терапии. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества.

Антихимерные антитела выявлены у 1.1% (4 од 356) обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% – с ревматоидным артритом.

Фармакокинетика

Non-Hodgkin limfom

У больных c рецидивирующей В-клеточной лимфомой концентрация ритуксимаба в сыворотке и его T_1/2 возрастают при увеличении дозы. После 1-й в/в инфузии в дозе 375 mg/m² Т._1/2 ритуксимаба составляет 76.3 не, после 4-й инфузии – 205.8 не. Ц_{максимум} после 1-й инфузии составляет 205.6 уг / мл, после 4-й инфузии – 464.7 уг / мл, плазменный клиренс – 0.0382 l/h i 0.0092 l/h odnosno. Индивидуальные различия сывороточной концентрации препарата достаточно выражены. При эффективном лечении сывороточные концентрации ритуксимаба достоверно выше. Концентрация препарата отрицательно коррелирует с величиной опухолевой нагрузки. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 мес после последней инфузии.

У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой сывороточные концентрации ритуксимаба сопоставимы с таковыми у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получающих такие же дозы препарата.

Реуматоидни артритис

После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом C_{максимум} ритуксимаба – 369 уг / мл, Prosečna T_1/2 - 19.2-20.8 Д, средний системный клиренс – 0.23 л/сут и V_Д в равновесном состоянии – 4.6 Ја.

Фармакокинетика у посебним клиничким ситуацијама

У_Д и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, него код жена; коррекции дозы ритуксимаба не требуется.

Данные по фармакокинетике у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Индикације

Non-Hodgkin limfom:

— рецидивирующая или устойчивая к химиотерапии В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности, или фолликулярная;

— фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией по схеме CVP у ранее нелеченных пациентов;

— фолликулярная лимфома, в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;

— CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.

Реуматоидни артритис (aktivni obrazac) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-α).

Режим дозирања

Standardni doziranja tretmanu

Вводят в/в путем инфузии (Polako), через отдельный катетер, доза 375 mg/m², 1 недељно. Нельзя вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекций.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии је 50 mg/h, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 м, доводя до максимальной скорости – 400 mg/h. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 mg/h.

Перед каждой инфузией Мабтеры^® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, на пример, Парацетамол; антигистаминный препарат, на пример, antihistamina). Если Мабтера^® не применяется в комбинации с CHOP или CVP химиотерапией, в состав премедикации также включают кортикостероиды.

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если Мабтеру^® вводят в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР или CVP, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Первоначальная терапия: при монотерапии у odrasli – 375 mg/m² 1 недељно, за 4 недеља.

В комбинации с CVP (cyclophosphamide, винкристин, преднизолона): 375 mg/m², в первый день цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероида в качестве компонента схемы CVP; 8 циклуса (цикл – 21 дан).

Повторное применение в случае рецидива: пацијенти, ответивших на первый курс терапии – 375 mg/m² 1 недељно, за 4 недеља.

Супортивна терапија: после ответа на индукционную терапию назначают в дозе 375 mg/m² 1 једном 3 у месецу, максимум 2 лет или до прогрессирования заболевания.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 mg/m², в первый день каждого цикла химиотерапии, 8 циклуса, после в/в введения кортикостероида. Другие компоненты схемы СНОР (cyclophosphamide, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения Мабтеры^®.

Реуматоидни артритис

Первоначальная терапия: nазначают в дозе 1000 mg na/u infuziju, Polako, кроз 30 мин после в/в введения метилпреднизолона 100 мг, 1 једном 2 недеље, tijek tretmana – 2 Infuzija.

Повторное применение возможно через 6 -12 месяцев и более после первого курса терапии: 1000 мг 1 једном 2 недеље, tijek tretmana – 2 Infuzija.

У pacijente preko 65 године doza korekcija nije potrebna.

Правила за припрему и чување раствора

Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 mg/ml) в инфузионном флаконе (paket) са 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% rešenje o skrobni љeжer (растворы должны быть стерильными и апирогенными). За мешање, лагано окрените бочицу (paket) како би се избегло стварање пене. Пре примене, потребно је прегледати раствор на присуство нечистоћа или промене боје.

Непотребно. Мабтера^® не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленный инфузионный раствор Мабтеры^® stabilna tokom u 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 h na temperaturi od 2° do 8° c. Врач несет ответственность за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Эффективность лечения

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Monotherapy

Первоначальная терапия, 4 недеље. У больных с рецидивирующей или устойчивой к химиотерапии В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получавших Мабтеру^® доза 375 mg/m² u obliku 4 в/в инфузий 1 раз в неделю суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии – 6%, частичной ремиссии – 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания – 13 Месеци.

Суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) Bila je iznad, чем с подтипом А (58% и 12%, односно); у больных с диаметром наибольшего опухолевого очага менее 5 видети – iznad, чем при диаметре очага более 7 видети (53% и 38% односно) и у больных с химиочувствительным рецидивом – выше, чем с химиоустойчивым, продолжительность ремиссии менее 3 Месеци (53% и 36% односно). Суммарная частота ремиссии у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга 78% у поређењу са 43% у пациентов без пересадки костного мозга. Частота ответа на терапию Мабтерой^® не коррелирует с возрастом, секс, степенью злокачественности, массивным поражением, локализацией поражений и уровнем ЛДГ. Получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р=0.0186).

Первоначальная терапия, 8 недеља. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной общий ответ равен 57%, медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составляет 19.4 Месеци (opseg 5.3-38.9 Месеци).

Первоначальная терапия при заболевании с массивным поражением, 4 недеље. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥10 см) общий ответ составляет 36% и медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию – 9.6 Месеци (диапазон 4.5–26.8 мес).

Повторная терапия, 4 недеље. Частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение Мабтерой^® при ее повторном назначении общий ответ на лечение достигал 38%, медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших – 17.8 Месеци.

Комбинация с CVP (R-CVP)

При комбинированной терапии R-CVP (Мабтера^® 375 mg/m² в первый день каждого цикла, cyclophosphamide 750 mg/m², винкристин 1.4 mg/m² у 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон 40 mg/m²/Д, 1-5 дан; сваки 3 недеље, ин алл 8 циклуса) главный критерий эффективности – снижение риска неэффективности терапии на 67% и увеличение времени до исчезновения терапевтического эффекта с 6.7 Месеци пре 25.9 Месеци (r<0.0001). Частота ответа (полный ответ, неподтвержденный полный ответ, частичный ответ) в группе R-CVP составила: 80.9% у поређењу са 57.2 % (r<0.0001). Посредством 18 мес после начала терапии медиана продолжительности ответа на лечение не была достигнута в группе R-CVP и составила 9.8 мес в группе CVP (r<0.0001). Риск рецидива заболевания снизился на 70% при назначении R-CVP (r<0.0001). Частота выживаемости без событий через 12 мес терапии составила 69% в группе R-CVP, у поређењу са 32% в группе CVP.

Мабтера^® увеличивает время до назначения новой терапии или смерти, время до прогрессирования заболевания с 14.5 у 27 Месеци (r<0.0001). Посредством 12 мес у 81% пацијенти, получавших Мабтеру^®, не отмечено рецидива заболевания, у поређењу са 58% пацијенти, получавших только CVP.

Преимущества комбинации Мабтеры^® с CVP наблюдались у всех больных, bez obzira na godine, количества экстранодальных поражений, вовлечения костного мозга, повышения уровня ЛДГ, Β₂-микроглобулина, наличия В-симптомов, массивного поражения, количества пораженных узлов, хемоглобина ниво, значений международного прогностического индекса (IPI) и индекса FLIPI у больных с фолликулярной лимфомой.

Супортивна терапија

У пациентов с рецидивирующей или резистентной к терапии фолликулярной неходжкинской лимфомой после индукционной терапии R-CHOP или CHOP поддерживающая терапия Мабтерой^® значительно и статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания до 42.2 мес по сравнению с 14.3 мес у пациентов, не получавших поддерживающую терапию, снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Ожидаемый уровень выживаемости без прогрессирования через 12 мес в группе поддерживающей терапии составил 78% у поређењу са 57% в контрольной группе, не получавшей поддерживающую терапию Мабтерой^®. Поддерживающая терапия Мабтерой^® снижает риск смерти на 56%, увеличивает время до назначения новой схемы терапии (38.8 мес по сравнению с 20.1 Месеци) и снижает риск назначения новой схемы терапии – на 50%.

У пациентов с полным или неподтвержденным полным ответом назначение Мабтеры^® в качестве поддерживающей терапии значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания с 16.5 Месеци пре 53.7 мес и снижает риск рецидива на 67%.

Преимущества поддерживающей терапии Мабтерой^® получены для всех подгрупп пациентов независимо от типа индукционной терапии (CHOP или R-CHOP), ответа на индукционную терапию (полный или частичный ответ), а также независимо от возраста, seks, fazi bolesti, значений IPI, FLIPI, В–симптомов, вовлечения костного мозга, количества пораженных лимфоузлов и экстранодальных очагов, числа предшествующих режимов терапии, лучшего ответа на терапию, уровня ЛДГ, гемоглобина и β₂-микроглобулина, за исключением подгруппы пациентов с массивным поражением.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Применение схемы R-СНОР (Мабтера^® 375 mg/m² в первый день цикла в комбинации с CHOP: cyclophosphamide 750 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², винкристин 1.4 mg/m² до максимум 1 мг в первый день цикла и преднизолон 40 mg/m²/сут в дни 1-5, сваки 3 недеље, ин алл 8 циклуса) у нелеченных пациентов пожилого и старческого возраста (од 60 у 80 године) приводит к статистически достоверному увеличению “бессобытийной” выживаемости с 13 у 35 Месеци, по сравнению с использованием только схемы СНОР (р=0.0001) (da “событиям” относят летальный исход, рецидив или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы терапии). Применение схемы R-СНОР снижает риск указанных событий на 41%. Медиана продолжительности наблюдения составила 31 mesec dana. Общая выживаемость в группе R-СНОР достоверно увеличилась до 68.2% у поређењу са 57.4% в группе СНОР, при этом риск летального исхода снизился на 33% (р=0.0094). Терапия по схеме R-СНОР также превосходила схему СНОР по частоте полной ремиссии к концу курса лечения (76.2% и 62.4%, односно; р=0.0028). Риск прогрессирования заболевания в группе R-CHOP снижался на 46%, а риск рецидива – на 51%.

Преимущества схемы R-СНОР не зависят от пола, старост, значения IPI с поправкой на возраст, ECOG, Β₂-микроглобулина, ЛДО, albumin, В-симптомов, массивного поражения, вовлечения в процесс костного мозга и экстранодального поражения.

Реуматоидни артритис

Ритуксимаб в комбинации с метотрексатом существенно снижает активность заболевания. Клинический эффект не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР20), по сравнению с монотерапией метотрексатом отмечен у большинства больных, независимо от титра ревматоидного фактора, старост, seks, площади поверхности тела, расы, предшествующей терапии и активности заболевания. Клинически и статистически значимое улучшение при терапии Мабтерой^® отмечено в отношении всех критериев АКР: числа отекших и болезненных суставов, болевого индекса, C – reactive protein, ревматоидного фактора, наряду с улучшением общей оценки эффективности лечения, по мнению врача и пациента, оценки интенсивности боли по мнению пациента, индекса степени потери трудоспособности.

Ритуксимаб существенно снижает индекс активности заболевания DAS28. Хороший и умеренный ответ по критериям EULAR был достигнут у значительно большего числа пациентов при назначении Мабтеры^® sa methotrexate, по сравнению с монотерапией метотрексатом.

Пацијенти, получившие терапию препаратом Мабтера^®, отмечали значительное улучшение индекса нетрудоспособности (по опроснику оценки здоровья – HAQ-DI), слабост (ДОЕС-Ф) и улучшение как физических, так и психических показателей по опроснику SF-36.

При назначении ритуксимаба отмечается значительное снижение концентрации ревматоидного фактора (opseg 45-64%). Концентрация иммуноглобулинов, количества лимфоцитов, лейкоцитов оставалась в пределах нормальных значений, за исключением преходящего снижения количества лейкоцитов в течение первых 4 недель от начала терапии. Как при монотерапии Мабтерой^®, так и в комбинации с метотрексатом отмечено значительное снижение маркеров воспаления (IL-6, ЦРБ, белок амилоид сыворотки типа А, протеин S100 изотипы А8 и А9).

Частота ответа на терапию Мабтерой^® у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.

Нуспојаве

Reakcija, связанные с инфузией: дрхтавица, слабост, даха, диспепсија, мучнина, осип, plimu i oseku, arterijska Hipotenzija, артеријске хипертензије, грозница, свраб, копривњача, раздражение глотки, rhinitis, тахикардија, повраћање, бол, признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-СНОР: инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.

Зараза: respiratorne infekcije (наиболее часто – назофарингит, sinusitis; бронхитис, упала плућа, суперинфекции легких), инфекција уринарног тракта, сепса, Herpes Zoster, септический шок, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или реактивация) с возможным летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Zoster kozice, Херпес симплекс, полиомавирусом JC (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия), вирусом гепатита C; скоро никада – реактивация вирусного гепатита В.

Фром тхе хематопоетског система: леукопениа, неутропенија (кроз 4 недели и более после последнего введения ритуксимаба), тромбоцитопенија, анемија, Ima groznicu neutropenia; мање 1% – Limfadenopatija, koagulopatija; скоро никада – панцитопенија, преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 у месецу; транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитицхескаиа анемија.

Респираторни систем: rhinitis, слизистые выделения из носа, bronhospazma, кашель или усиление кашля, респираторное заболевание, даха, Akutna respiratorna insuficijencija, plućni prozima; мање 1% – hipoksije, Funkcija pluća, облитерирующий бронхиолит, астма.

Из тела у целини: раздражение глотки, natrag bol, бол у грудима, bol u vratu, боли в очагах опухоли, grippopodobnyy sindrom, периферни едеми, mucositis, несвестица, губитак тежине, organi otkazuju, синдром быстрого лизиса опухоли; скоро никада – serum bolest; мање 1% – povećanje u stomaku, анафилактицхеские реакције, боли в месте инъекции.

Из дигестивног система: диспепсија, мучнина, повраћање, дијареја, анорексија, дисфагија, стоматитис, затвор, бол у трбуху, перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом).

Кардио-васкуларни систем: arterijska Hipotenzija, артеријске хипертензије, ortostatical gipotenzia, тахикардија, брадикардија, аритмија (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, Aritmija srčane pretkomore), нестабилна ангина, vasodilation, венозный тромбоз, укљ. duboko venske tromboze od ekstremiteta, застој срца, smanjenje razlomke od emisija, plućni edem, инфаркт миокарда; скоро никада – васкулитис, преимущественно кожный (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения.

Са централног и периферног нервног система: вртоглавица, главобоља, Seжate, гипестезииа, migrena, sputannosti svesti; скоро никада – невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слух, поражение других органов чувств, paraliza lica drskosti) в различные периоды терапии – вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой^®, sputannosti svesti; мање 1% – nervoza, депресија, anksioznost, ukus perverzije.

На делу мишићно-коштаног система: mialgia, artralgia, mišićava hypertonicity, grcevi misica, osteoartritis.

Iz endokrini sistem: гипиергликиемииа, декомпенсация сахарного диабета.

Дерматолошки реакције: свраб, осип, копривњача, повышенное потоотделение ночью, Свеатинг, alopecija; скоро никада – тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.

Iz senzornih organa: нарушения слезоотделения, коњунктивитис, bol i tinnitus.

Из лабораторије параметрима: повышение активности ЛДГ, хипокалцемијом, hiperkolesterolemiju, гипиергликиемииа, бактеријемија.

Monotherapy

Infuzija reakcije чаще возникают при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (od njih 7% – 3 и 4 ozbiljnost) при 1-й инфузии до 30% (2% – 3 и 4 ozbiljnost) при 4-й и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 ozbiljnost) при 8-й инфузии.

Зараза: Мабтера^® вызывает истощение пула В-клеток в 70-80% случаев и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. 30.3% – infektivne komplikacije (независимо от причины), укљ. 18.8% – бактеријска инфекција, 10.4% – virusne infekcije, 1.4% – gljiviиna infekcija, 5.9% – инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3 и 4 ozbiljnost), включая сепсис, отмечены у 3.9% пацијенти: во время терапии (1.4%) и у пациентов во время наблюдения без лечения (2.5%).

Фром тхе хематопоетског система: ozbiljne thrombocytopenia (3 и 4 ozbiljnost) отмечена у 1.7% пацијенти, тяжелая нейтропения – у 4.2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4) – у 1.1% пацијенти. Сообщалось об 1 случае транзиторной апластической анемии и 2 случаях гемолитической анемии.

Кардио-васкуларни систем: побочные эффекты наблюдались в 18.8% случајеви, заједнички – arterijski Hipo- и хипертензија.

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по схеме СVP (R-CVP)

Infuzija reakcije 3 и 4 ozbiljnost (9%): дрхтавица, слабост, даха, диспепсија, мучнина, осип, plimu i oseku.

Зараза: инфекција (33% во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, у поређењу са 32% пацијенти, получавших только CVP), включая инфекции верхних дыхательных путей (12.4%), наиболее часто – назофарингит, серьезные инфекции (4.3%), угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.

Из крвног система: неутропенија 3 и 4 ozbiljnost (24%), неутропенија 4 ozbiljnost (3.1%). Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций. Анемија – у 0.6% пациентов в группе R-CVP и у 1.9% пацијенти, получавших CVP, тромбоцитопенија – у 1.2% в группе R-CVP и отсутствовала у пациентов, получавших CVP.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных получавших CVP (5%) и R-CVP (4%).

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (R-CHOP)

Infuzija reakcije 3 и 4 степени тяжести во время проведения инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры^® отмечались во время первого цикла R-СНОР у 9% пацијенти. К восьмому циклу R-СНОР частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%.

Зараза: инфекција 2-4 степени тяжести и/или фебрильная нейтропения в группе R-СНОР – 55.4%, в группе СНОР – 51.5%; фебрильная нейтропения без сопутствующей документированной инфекции у пациентов, получавших R-СНОР – 20.8%, пацијенти, получавших СНОР – 15.3%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР составила 45.5%, в группе СНОР – 42.3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4.5% и 2.6%, односно); эта разница была обусловлена более высокой частотой локального кандидоза в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4 ozbiljnost, укљ. с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4.5%), чем в группе СНОР (1.5%), у 7 од 9 случајеви, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное заболевание возникло на этапе терапии.

Фром тхе хематопоетског система: после каждого цикла лейкопения (88% у поређењу са 79%) и неутропенија (97% у поређењу са 88%) 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще в группе R-СНОР, чем в группе СНОР соответственно. Разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в двух группах не наблюдалось (19% в группе СНОР и 14% в группе R-СНОР); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% в группе СНОР и 16% в группе R-СНОР). Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.

Кардио-васкуларни систем: частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 ozbiljnost, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардија, треперење и атријална фибрилација), в группе R-СНОР была выше (6.9%), чем в группе СНОР (1.5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры^®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, као грозница, инфекција, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 ozbiljnost, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ИБС.

Са централног и периферног нервног система: в ходе первого цикла терапии у 4 пацијенти (2%) из группы R-СНОР с сердечно-сосудистыми факторами риска развились нарушения мозгового кровообращения вследствие тромбоэмболии, в отличие от 1.5% у пациентов в группе CHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболических нарушений отсутствовала.

Реуматоидни артритис

Частота инфекций составляет 0.9 случаев в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0.05 случаев в год.

Frekvencija злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры^® је 1.5 од 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.

Случаи фатальной прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) наблюдались при терапии Мабтерой^® у пациентов с СКВ, что не предусмотрено инструкцией по медицинскому применению. Причинная связь с приемом Мабтеры^® nije instaliran, у пациентов отмечались факторы риска развития PML: сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии. У пациентов с ревматоидным артритом случаи PML не отмечены. При возникновении неврологических симптомов на фоне терапии Мабтерой^® следует провести консультацию невропатолога и исключить PML.

Эффективность и безопасность Мабтеры^® у пациентов с СКВ не установлена

Особые категории пациентов

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 видети): повышена частота побочных реакций 3-4 ozbiljnost.

Старији пацијенти (виши 65 године): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Контраиндикације

— острые инфекционные заболевания;

— выраженный первичный или вторичный иммунодефицит;

- Преосетљивост на лек;

— повышенная чувствительность к белкам мыши.

Ц опрез применять при дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких; при числе циркулирующих злокачественных клеток >25 000/мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток мантийной зоны); neutropenia (мање од 1500/µл), thrombocytopenia (мање 75 000/Ја); при хронических инфекциях.

Трудноћа и дојење

Действие ритуксимаба у беременных женщин не изучалось. Повреждающее действие Мабтеры^® на плод и влияние препарата на способность к деторождению неизвестно. Уровень B-клеток у новорожденных при назначении Мабтеры^® при беременности не изучался. Мабтеру^® не следует назначать при беременности за исключением случаев, Kada su to očekivane beneficije terapije sa majkom nadjaиava potencijalni rizik za fetus.

В период лечения и в течение 12 мес после его окончания женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Непознат, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Имајући у виду, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком Мабтеру^® To ne bi trebalo koristiti tokom laktaciji.

АТ эксперименталных исследованиях емисије, что ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у новорожденных животных в постнатальном периоде.

Упозорења

Мабтеру^® вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога, при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Развој инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов или других медиаторов. У большинства больных в пределах 30 мин-2 ч после начала первой инфузии Мабтеры^® появляются лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, артериальную гипотензию, osip, ангиоедем, мучнина, повраћање, слабост, главобоља, свраб, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), rhinitis, plimu i oseku, боль в очагах заболевания и, у неким случајевима, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения Мабтеры^® и проведения поддерживающих мероприятий (укљ. u/u predstavljanju 0.9% rastvor natrijum hlorida, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, GKS). В большинстве случаев после полного исчезновения симптомов инфузию можно возобновить со скоростью, komponenta 50% от предшествующей (на пример, 50 мг/ч вместо 100 mg/h). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.

Побочное действие со стороны легких: возможно нарастание симптомов со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинических симптомов может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочных симптомов.

Синдром быстрого лизиса опухоли возможен после первой инфузии Мабтеры^® у пациентов с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, giperkaliemia, гипокальциемию, острую почечную недостаточность, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию Мабтерой^® продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (више 25 000/Ја) или высокой опухолевой нагрузкой (на пример, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, Мабтеру^® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением и лишь при неэффективности всех других методов лечения. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций при в/в введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: Epinefrin (адреналин), антигистаминные и кортикостероидные препараты.

В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии Мабтеры^® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Хотя монотерапия Мабтерой^® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью принимать решение о назначении препарата при нейтропении менее 1500/мкл и тромбоцитопении менее 75 000/Ја, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Применение Мабтеры^® у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга не сопровождалось симптомами миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с обычной практикой.

Зараза: возможно увеличение риска инфекционных осложнений. Мабтеру^® не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (гипогаммаглобулинемия или низкий уровень CD4, CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении Мабтеры^® у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий предрасполагающих для развития серьезных инфекций. При возникновении инфекционного осложнения следует назначить соответствующую терапию.

Очень редко при назначении комбинации Мабтеры^® с химиотерапией у пациентов с неходжкинской лимфомой отмечались реактивация гепатита В или фульминантный гепатит, связь которых с приемом Мабтеры^® nije instaliran. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.

Иммунизация: безопасность и эффективность иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения Мабтерой^® није студирано. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба. Вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется при снижении количества В-клеток.

Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузий, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.

Употреба у педијатрији

Безопасности и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Утицај на психофизичке способности да управљају возилима и механизме управљања

Влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работе с машинами и механизмами неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Предозирати

Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба более 1000 мг не изучались. Максимальную дозу 5000 мг назначали пациентам с лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рекомендуется провести развернутый общий анализ крови.

Друг Интерацтионс

Данные о возможном лекарственном взаимодействии Мабтеры^® ograničen. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.

Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры^® i droga, которые могут уменьшить число нормальных В-клеток (помимо схемы СНОР или CVP), точно не установлены.

Мабтера^® совместима с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами.

Услови снабдевања апотека

Лек је објављен под пресцриптион.

Услови и услови

Лек треба чувати ван домашаја деце, мраку место на температури од 2 ° до 8 ° Ц.. Рок употребе – 2.5 година.