Ритуксимаб

Код АТХ:
Л01КСЦ02

Ритуксимаб – Карактеристика

Је синтетика (генетског инжењеринга) мишја/људска химерна моноклонска антитела, има специфичност за ЦД20 антиген, открити на површини нормалних и малигних Б лимфоцита. По структури, ритуксимаб припада имуноглобулинима класе Г₁ (ИгГ₁ каппа), његов молекул садржи мишје варијабилне фрагменте лаких и тешких ланаца и људски константни сегмент. Ритуксимаб се састоји од 2 тешки ланци из 451 аминокиселине и 2 лаки ланци из 213 аминокиселина и има молекулску тежину од приближно 145 кД. Афинитет ритуксимаба према ЦД20 антигену је приближно 8 нМ. Химерна анти-ЦД20 антитела производе ћелије сисара у медијуму културе (Култура ћелија кинеског хрчка), у који је уведен химерни ген добијен генетским инжењерингом.

Ритуксимаб – Фармаколошко дејство

Protivoopujolevoe.

Ритуксимаб – Апликација

Б-ћелијски не-Ходгкинови лимфоми (релапсирајуће или хеморезистентне, ниског степена или фоликуларне) kod odraslih.

Ритуксимаб – Контраиндикације

Ритуксимаб – Ограничења се односе

Високо оптерећење тумором (величине лезија су више од 10 видети), туморска инфилтрација плућа, историја плућне инсуфицијенције, Kardiovaskularna oboljenja (ангина, аритмија), неутропенија (мање 1500 ćelije/µl), тромбоцитопенија (мање 75000 ćelije/µl), za decu uzrasta (безбедност и ефикасност код деце нису утврђени).

Ритуксимаб – Трудноћа и дојење

Може се преписати трудницама само ако, ако је корист од терапије већа од потенцијалног ризика за фетус. Нису спроведене дугорочне студије на животињама да би се утврдила потенцијална канцерогеност., мутагеност, ефекти на плодност, токсични ефекат ритуксимаба на репродуктивни систем животиња није проучаван. Може ли ритуксимаб да штети фетусу када се даје трудницама и да ли утиче на плодност?, nepoznat. Познат, да ИгГ имуноглобулини пролазе кроз плацентну баријеру, стога, ритуксимаб може изазвати исцрпљивање Б-ћелија у фетусу. Током и током 12 месеци након завршетка лечења ритуксимабом, жене у репродуктивном добу треба да користе ефикасне методе контрацепције.

Kategorija radnje na fetus od strane FDA – Ц. (Varijacije u životinje studiji negativan uticaj na fetus, i adekvatne i dobro kontrolisane studije u trudnih žena nije držao, Međutim, o mogućim koristima, povezane sa upotrebom HP u trudnice, mogu da opravdaju svoje koristi, Uprkos potencijalnog rizika.)

Непознат, да ли се ритуксимаб излучује у мајчино млеко код жена. Међутим, узимајући у обзир то, да имуноглобулини класе ИгГ, циркулише у крви мајке, прелази у мајчино млеко, Ритуксимаб не треба давати мајкама које доје.

Ритуксимаб – Нуспојаве

Фаталне реакције на инфузију. Било је извештаја о смртним случајевима током 24 х после инфузије ритуксимаба. Ове смрти биле су последица развоја комплекса инфузионих реакција, укључујући хипоксију, инфилтрација плућа, akutni respiratorni distres sindrom, инфаркт миокарда, вентрикуларна фибрилација или кардиогени шок. O 80% фаталне реакције на инфузију примећене током прве инфузије (видети. «Infuzija reakcije" и "Мере предострожности").

Синдром лизе тумора. Пријављена је акутна бубрежна инсуфицијенција, настао током лечења ритуксимабом и захтева дијализу, има смрти (видети. «Компликације бубрега" и "Мере предострожности").

Ритуксимаб изазива брзу лизу бенигних и малигних ЦД20-позитивних ћелија. Описани симптоми, карактеристичан за синдром лизе тумора (akutnog otkazivanja bubrega, хиперкалемиа, хипокалцемијом, hyperuricemia, хиперфосфатемија), у року од 12-24 сата након прве инфузије ритуксимаба.

Компликације бубрега. Примена ритуксимаба је повремено била повезана са тешком реналном токсичношћу, укључујући акутну бубрежну инсуфицијенцију која захтева дијализу и у неким случајевима доводи до смрти. Инциденца бубрежне токсичности била је већа код пацијената са великим бројем циркулишућих малигних лимфоцита и са високим туморским оптерећењем. (видети. Синдром лизе тумора), као и пацијената, којима је истовремено преписан цисплатин током клиничких испитивања. Комбинација цисплатина са ритуксимабом се не препоручује. Ако се користи ова комбинација, неопходан је изузетан опрез и пажљиво праћење пацијената како би се благовремено открили повећани нивои креатинина у серуму или олигурија..

Тешке реакције са слузокоже и коже . Описане су тешке реакције, понекад праћена смрћу, у вези са лечењем ритуксимабом (видети. «Mere opreza»). Ове реакције укључују паранеопластични пемфигус (ретка болест, који се манифестује код пацијената са малигним неоплазмама), Стевенс-Јохнсонов синдром, лихеноидни дерматитис, везикулобулозни дерматитис, токсична епидермална некролиза. Почетак ових реакција у пријављеним случајевима варирао је од 1 у 13 недеље након примене ритуксимаба. Пацијенти са тешким кожним реакцијама не би требало да примају даље инфузије ритуксимаба. (Безбедност поновљене примене ритуксимаба у овој групи пацијената није процењена).

Најозбиљније нежељене реакције, узроковано ритуксимабом, укључује: реакције на инфузију, синдром лизе тумора, реакције са слузокоже и коже, хиперсензитивне реакције, Srčana aritmija, stenokardije, инсуфицијенција бубрега. Реакције на инфузију и лимфопенија су најчешће.

Монотерапија ритуксимабом

U tabeli 1 приказани су подаци о нежељеним ефектима, који су примећени код пацијената, примање ритуксимаба као монотерапије (Н=356), приликом спровођења нерандомизованих неупоредних студија. Већина пацијената је примала ритуксимаб у дози 375 mg/m² 1 Jednom nedeljno tokom 4 недеља. Међу овим пацијентима 39 било је великих тумора (величина ≥10 цм) и 60 пацијенти, који је добио више 1 курс терапије ритуксимабом. Нежељени ефекти највеће тежине су комбиновани у колони као „3 и 4 озбиљност“ према заједничким критеријумима токсичности Националног института за рак.

Подаци о нежељеним ефектима, добијене током клиничких испитивања, не може се користити директно за поређење са резултатима других клиничких студија (тк. различите студије се спроводе уз различите скупове услова), као и за предвиђање појаве нежељених ефеката у рутинској медицинској пракси, пошто се услови пацијената и други фактори могу разликовати од оних, To je prevladao u klinička ispitivanja. Међутим, информације о нежељеним ефектима, примећено током клиничких испитивања, може пружити увид у релативни допринос саме супстанце и других фактора развоју нежељених ефеката при употреби дрога у популацији.

У табели су приказани нежељени ефекти, забележено током клиничких испитивања од најмање 5% пацијената за период 12 месеци након терапије ритуксимабом.

Nuspojave, примећено у клиничким испитивањима са терапијом ритуксимабом

Фактори ризика, повезан са повећаном инциденцом нежељених ефеката. Uvod 8 дозе ритуксимаба 1 једном недељно довело је до повећања учесталости нежељених реакција 3 и 4 озбиљности до 70% (moћe uporediti sa na 57% при увођењу 4 дозе). Frekvencija od negativnih reakcija 3 и 4 тежина је била слична међу пацијентима, поново лечен ритуксимабом, у поређењу са почетним третманом (58 и 57% односно).

Код пацијената са високим туморским оптерећењем (величина појединачних лезија ≥10 цм у пречнику) (Н=39) у поређењу са пацијентима са величином лезија <10 видети (Н=195) повећана је учесталост следећих клинички значајних нежељених реакција – бол у стомаку, анемија, диспнеја, Hipotenzija, неутропенија.

Infuzija reakcije (видети. такође Фаталне реакције на инфузију и "Мере предострожности"). Током прве инфузије, већина пацијената доживљава благе до умерене симптоме инфузије., који се састоји од грознице и мрзлице/дрхтавице. Други често примећени симптоми инфузије укључују мучнину, свраб, ангиоедем, umor, Hipotenzija, главобоља, bronhospazma, иритација у грлу, rhinitis, копривњача, осип, повраћање, mialgia, вртоглавица, hipertenziju. По правилу, ове реакције се јављају у року од 30-120 минута након почетка прве инфузије и нестају након успоравања или прекида давања лека и спровођења мера подршке (укљ. ИВ ињекције физиолошког раствора, дифенгидрамина и парацетамола). Приликом анализе података о примени ритуксимаба 356 pacijenti, примао недељно 1 инфузија за 4 (Н=319) или 8 (Н=37) недеља, учесталост оваквих реакција била је највећа током прве инфузије и износила је 77%, а са сваком следећом инфузијом се смањивао: у 30% (4-Ја сам инфузија) и 14% (8-Ја сам инфузија).

Infektivne komplikacije . Ритуксимаб исцрпљује збир Б ћелија код 70-80% пацијената и смањује нивое имуноглобулина у серуму код малог броја пацијената; лимфопенија са средњим трајањем 14 дани (kreću se od 1 у 588 дани). Стопа инфекције је била 31%: 19% - бактеријске инфекције, 10% -virusni, 1% -gljivica, 6% - непозната етиологија (ове проценте не треба сабирати, тк. Појединачни пацијент може имати више од једне врсте инфекције). Озбиљни случајеви (3-1. и 4. степен тежине), укључујући сепсу, забележили су 2% пацијенти.

Хематолошки нежељени догађаји. Током клиничких испитивања код пацијената, лечен ритуксимабом, у 48% случајевима, развила се цитопенија, укљ. lymphopenia (40%), неутропенија (6%), леукопениа (4%), анемија (3%), тромбоцитопенија (2%). Средње трајање лимфопеније је било 14 дани (kreću se od 1 у 588 дани), неутропенија - 13 дани (kreću se od 2 у 116 дани). После лечења ритуксимабом, описано је 1 случај пролазне апластичне анемије (аплазија само еритроцитне линије) и 2 случај хемолитичке анемије.

Штавише, постоји ограничен број постмаркетиншких извештаја о продуженој панцитопенији, хипоплазија коштане сржи и касна неутропенија (дефинисано као касније 40 дана након последње ињекције ритуксимаба) код пацијената са хематолошким малигнитетима.

Кардиоваскуларни нежељени догађаји. Кардиоваскуларне реакције 3 и 4 степена укључују хипотензију. Ретко описано, Фатални случајеви срчане инсуфицијенције са појавом симптома недељама након почетка лечења ритуксимабом.

Инфузију треба прекинути ако је озбиљна, животно опасна аритмија. Пацијенти, који су развили клинички значајну аритмију, Мониторинг рада срца треба обавити током и након наредних инфузија ритуксимаба. Код пацијената са већ постојећим срчаним поремећајима, укључујући аритмију и ангину, могуће је да се ови симптоми могу јавити током терапије ритуксимабом, Због тога их треба пратити током периода инфузије и одмах након тога..

Плућни симптоми. У клиничким испитивањима, плућни нежељени догађаји су примећени у 135 пацијенти (38%). Укључени су најчешћи респираторни нежељени ефекти: povećana kašalj, rhinitis, bronhospazma, диспнеја, sinusitis. Као у клиничким студијама, Такође је постојао ограничен број извештаја о облитерисаном бронхиолитису у постмаркетиншком надзору, доступно до 6 месец дана након инфузије ритуксимаба, и ограничени извештаји о пнеумонитису (укључујући интерстицијски пнеумонитис), присутни до 3 месец дана након инфузије ритуксимаба (неке од наведених плућних компликација биле су фаталне). Безбедност поновног покретања или наставка ритуксимаба код пацијената са пнеумонитисом или облитерним бронхиолитисом није позната..

Реактивација хепатитиса Б. Пријављена је реактивација вируса хепатитиса Б са развојем фулминантног хепатитиса, отказивање јетре и смрт код неколико пацијената са хематолошким малигнитетом, лечен ритуксимабом. Већина пацијената је примала ритуксимаб у комбинацији са хемотерапијом. Средње време до дијагнозе хепатитиса било је приближно 4 месеци након почетка ињекција ритуксимаба и приближно 1 месец дана након последње дозе.

Пацијенте са високим ризиком од инфекције вирусом хепатитиса Б треба прегледати на вирус пре почетка лечења ритуксимабом.. Носиоци вируса хепатитиса Б треба пажљиво пратити знаке активне инфекције и симптоме хепатитиса током терапије ритуксимабом и неколико месеци након тога.. Ако пацијент развије вирусни хепатитис, ритуксимаб и било коју пратећу хемотерапију треба прекинути и прописати одговарајући третман., укључујући почетну антивирусну терапију. Недовољно података, показујући безбедност поновног покретања пацијената на терапију ритуксимабом, који су развили хепатитис услед реактивације вируса хепатитиса Б.

Имуне/аутоимуне нежељене реакције. Такве реакције су забележене, како увеитис, оптички неуритис код пацијената са системским васкулитисом, плеуритис код пацијената са синдромом сличним лупусу, серумска болест са полиартикуларним артритисом и васкулитис са осипом.

Уочени су мање уобичајени нежељени ефекти. У клиничким испитивањима, мање 5% анд море 1% посматрани пацијенти су имали следеће нежељене ефекте (узрочна веза са употребом ритуксимаба није утврђена) - узнемиреност, анорексија, артритис, коњунктивитис, депресија, диспепсија, едем, hyperkinesias, hipertenziju, гипестезииа, хипогликемија, бол на месту ињекције, Nesanica, повреда слезине, слабост, раздражљивост, neurozu, neuropatiju, парестезија, мамурлук, вртоглавица, smanjenje telesne težine.

Ритуксимаб – Кооперација

Када се пацијентима дају друга моноклонска антитела у дијагностичке сврхе, који имају антитела против мишјих протеина или антихимерна антитела, могу развити алергијске реакције или реакције преосетљивости.

Када се прописује са циклофосфамидом, доксорубицин, Vincristine, преднизолон - није примећено повећање инциденције токсичних ефеката. HP, depresivno kost-cerebralnu krv, povećavaju rizik od mielosupression.

Ритуксимаб – Предозирати

У клиничким студијама на људима нису примећени случајеви предозирања. Међутим, појединачне дозе су готове 500 mg/m² није студирано.

Дозирање и администрација

U/u. Концентрат се претходно разблажи у бочици за инфузију (paket) стерилна, без пирогена 0,9% водени раствор натријум хлорида или 5% водени раствор глукозе до концентрације од 1-4 мг/мл; примењује се кап по кап у дози 375 mg/m² telo površina 1 једном недељно током 4 Сунце; почетна брзина инфузије за прву примену 50 мг/х са постепеним повећањем за 50 мг/х сваки 30 м (максимална брзина 400 mg/h); у наредним процедурама можете почети са брзином 100 мг/х и повећајте га за 100 мг/х сваки 30 мин до мак (400 mg/h).

Ритуксимаб – Мере предострожности

Инфузије су могуће само у болничком окружењу под строгим надзором онколога или хематолога, са искуством сличног третмана, истовремено треба да буде спремно све што је потребно за спровођење мера реанимације у потпуности. Због ризика од развоја хипотензије, препоручује се престанак узимања антихипертензивних лекова након 12 сати пре и током инфузије. Треба стриктно поштовати режиме инфузије, ИВ млазна или болусна примена није прихватљива.

Да би се спречио развој „синдрома ослобађања цитокина“, потребна је премедикација 30-60 минута пре сваке процедуре.: аналгетик/антипиретик (на пример парацетамол) и антихистаминик (дифенхидрамин и други.) Alatke za, а ако постоји повећан ризик од алергијских реакција кортикостероиди. Благе или умерене реакције се могу контролисати смањењем брзине примене, који се може поново повећати након што симптоми нестану. У већини случајева, код пацијената са нежељеним реакцијама, није опасно по живот, ток лечења ритуксимабом је у потпуности завршен.

Синдром лизе тумора. Уочени су изоловани случајеви фаталних исхода у вези са развојем овог синдрома код пацијената, примање ритуксимаба. Ризик од развоја синдрома је већи код пацијената са великим бројем циркулишућих малигних лимфоцита (≥25000 ћелија/мм²) или са великим оптерећењем тумора. Пацијенти са ризиком од синдрома лизе тумора морају предузети превентивне мере (пажљиво посматрање, спровођење одговарајућег лабораторијског праћења, укљ. праћење функције бубрега и равнотеже електролита, ако се развију симптоми брзе лизе тумора - одговарајућа терапија лековима, Исправљање поремећаја електролита, дијализа). У ограниченом броју случајева, након потпуног ублажавања симптома, терапија ритуксимабом је настављена у комбинацији са профилаксом синдрома брзе лизе тумора..

Мора бити опрезан (при првој ињекцији - нижа брзина инфузије, пажљиво посматрање) код пацијената са појединачним туморским лезијама већим од 10 цм у пречнику или са бројем циркулишућих малигних ћелија ≥25.000 ћелија/мм³ због повећане инциденце тешких нежељених реакција. Због високог ризика од "синдрома ослобађања цитокина" код пацијената са анамнестичким индикацијама плућне инсуфицијенције и туморске инфилтрације плућа, прописивање је могуће под условима пажљивог посматрања и само ако су друге методе лечења неефикасне.. Ако се развије синдром ослобађања цитокина, инфузију треба одмах прекинути и започети интензивну симптоматску терапију..

Користите са опрезом код пацијената са неутропенијом (мање 1500 Ћелије 1 Ја) и тромбоцитопенија (мање 75000 Ћелије 1 Ја); Током курса неопходно је редовно праћење ћелијског састава периферне крви.

Имунизација. Сигурност имунизације било којом вакцином, посебно живих вирусних вакцина, није процењено након лечења ритуксимабом. Способност стварања примарног или анамнестичког хуморалног одговора на било коју вакцину такође није проучавана..