KOZAAR

Активни састојак: Losartan
Код АТХ: Ц09ЦА01
КФГ: Ангиотензин ИИ антагониста ретсепторов
ИЦД-10 кодова (сведочење): И10, И21, Ja 50.0, И61, И63, Н08.3
Код КФУ: 01.04.02
Произвођач: МЕРЦК СХАРП & ; (B) (V).. (Холандија)

Дозни облик, састав и паковање

Таблете, -Филм бео, Ovalni, sa graviranje “952” на одной стороне и насечкой – na drugoj.

Ексципијенси: микрокристална целулоза, лактоза гидратированная, pregelatinized kukuruzni skrob, магнезијум-стеарат.

Састав омотача: hydroxypropyl celuloze, хипромелозе (hydroxypropyl methylcellulose), Титанијум диоксид, vosak vosak.

14 Комади. – пликови (1) – поседује картон.
14 Комади. – пликови (2) – поседује картон.

Таблете, -Филм бео, каплевидной формы, sa graviranje “960” на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Ексципијенси: микрокристална целулоза, лактоза монохидрат, pregelatinized kukuruzni skrob, магнезијум-стеарат.

Састав омотача: giproloza (са 0.3% кремния диоксида), хипромелозе, Титанијум диоксид, vosak vosak.

7 Комади. – пликови (1) – поседује картон.
7 Комади. – пликови (2) – поседује картон.
14 Комади. – пликови (1) – поседује картон.
14 Комади. – пликови (2) – поседује картон.

Фармаколошко дејство

Специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ₁) za prijem unutra. Ангиотензин II избирательно связывается с AТ₁-receptore, находящимися во многих тканях (в гладко-мышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. Лозартан и его фармакологически активный метаболит ((E) 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает эффектами агониста.

Лозартан избирательно связывается с AT₁-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Штавише, лозартан не ингибирует АПФ, отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT₁-рецептори, посебно, усиление эффектов, связанных с воздействием брадикинина или развитие отеков (лозартан – 1.7 %, плацебо – 1.9 %), не имеют отношение к действию лозартана.

Sa dugoročne (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное увеличение уровня ангиотензина II в момент достижения C_{максимум} препарата в плазме крови; у некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации лозартана, особенно при небольшой длительности лечения (2 недеље). В процессе лечения антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы проявлялись через 2 и 6 недеље терапије, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. Однако после отмены лозартана активность ренина плазмы и уровень ангиотензина II через 3 сут снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема препарата.

Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT₁ -Angiotensin-u II receptora , он не ингибирует АПФ, киназа II – фермент, который инактивирует брадикинин. Истраживачки, в котором сравнивались эффекты 20 mg i 100 мг лозартана с эффектами ингибитора АПФ в отношении реакции на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, otkrivena, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина, что обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Насупрот, ингибиторы АПФ блокируют ответ ангиотензина I и повышают выраженность ответа на брадикинин, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Непотребно. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, они оба обуславливают антигипертензивный эффект.

В исследовании с однократным приемом 100 мг лозартана здоровыми добровольцами (мужчинами) применение препарата как пациентами, соблюдающими диету с ограниченным содержанием поваренной соли, так и пациентами, потребляющими много поваренной соли, не влияло на скорость клубочковой фильтрации, эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладает натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, очигледно, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.

Kod pacijenata sa arterijsku hipertenziju, протеинурией (више 2 г/24 ч), не страдающих сахарным диабетом и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе от 50 mg da 100 мг, отмечалось достоверное снижение протеинурии на 42%, фракционной экскреции альбумина и IgG. У данных пациентов лозартан стабилизировал скорость клубочковой фильтрации и уменьшал фильтрационную фракцию.

У женщин в постменопаузном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан калия в дозе 50 mg/dan za 4 недеља, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении уровня норадреналина в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывает клинически значимых изменений уровня триглицеридов натощак, Ukupni holesterol (JEDNOJ RUCI DRЋIM NOVИIЖ) и Хс-ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывает влияния на уровень глюкозы в крови натощак.

Генерално, лозартан вызывал уменьшение сывороточного уровня мочевой кислоты (по правилу, мање 0.4 мг / дЛ), сохранявшееся в ходе длительной терапии. В контролируемых клинических исследованиях, в которые включались пациенты с артериальной гипертензией, случаев отмены препарата в связи с увеличением уровней креатинина или калия в сыворотке крови не отмечено.

Фармакокинетика

Апсорпције

При приеме внутрь лозартан хорошо абсорбируется из ЖКТ и подвергается эффекту “prvi prolaz” kroz jetru, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%. Srednji C_{максимум} лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 h odnosno. При приеме лозартана во время обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Додјела

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (Uglavnom albuminom.) više od 99%. У_Д лозартана составляет 34 Ја. Studije na pacovi su pokazale, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.

Метаболизам

O 14% дозы лозартана (при приеме внутрь и в/в введении) превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения лозартана, меченного ¹⁴Ц, радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Образуются также биологически неактивные метаболиты, укљ. два основных, образующихся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный – N-2-тетразол-глюкуронид.

Повлачење

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 mL/min i 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 mL/min i 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится в неизмененном виде с мочой и около 6% дозы выводится с мочой в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при пероральном приеме лозартана калия в дозах до 200 мг.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T_1/2 око 2 и 6-9 h odnosno. Kada uzimati lijek u dozu 100 мг 1 раз/сут не происходит значимой кумуляции в плазме крови ни лозартана, ни его активный метаболита.

Выведение лозартана и его метаболитов происходит с желчью и мочой. После приема внутрь лозартана, меченного ¹⁴Ц, око 35% радиоактивной метки обнаруживается в моче и 58% – u Calais. После в/в введения лозартана, меченного ¹⁴Ц, око 43% радиоактивной метки выявляется в моче и 50% u Calais.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у лиц пожилого возраста с артериальной гипертензией значимо не различаются от данных показателей у более молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Концентрации лозартана в плазме крови были в 2 раза выше у женщин с артериальной гипертензией по сравнению с мужчинами, страдающими артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие не имеет клинического значения.

При приеме лозартана внутрь у пациентов с циррозом печени алкогольного генеза легкой и умеренной степенью тяжести концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались в 5 и 1.7 пута (односно) боље, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина выше 10 мл/мин не отличались от таковых у лиц с нормальной функцией почек. При сравнении величина AUC у больных, na hemodijalizu, оказалась примерно в 2 više puta, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Плазменные концентрации активного метаболита не изменяются у пациентов с нарушением функции почек или у больных, na hemodijalizu. Лозартан и его активный метаболит не могут быть удалены с помощью гемодиализа.

Индикације

- Хипертензија;

— снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся снижением совокупно частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда;

— защита почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией – замедление прогрессирования почечной недостаточности, проявляющееся снижением частоты
гиперкреатининемии, частоты развития терминальной стадии ХПН, требующей проведения гемодиализа или трансплантации почек,
показателей смертности, а также снижение протеинурии;

— хроническая сердечная недостаточность при неэффективности лечения ингибиторами АПФ.

Режим дозирања

Козаар принимается внутрь вне зависимости от приема пищи, возможно применение как в виде монотерапии, так и в в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

Са arterijsku hipertenziju стандартная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 мг 1 време / дан. Максимальный гипотензивный эффект достигается через 3-6 недель после начала терапии. У некоторых пациентов для достижения большего эффекта доза может быть увеличена до 100 мг 1 време / дан.

Kod pacijenata sa smanjenim BCC (на пример, при приеме диуретиков в высоких дозах) начальную дозу препарата следует снизить до 25 мг 1 време / дан.

Нет необходимости в подборе начальной дозы у лиц пожилого возраста и у пациентов с почечной недостаточностью, включая больных на диализе.

Пациентам с заболеванием печени в анамнезе рекомендуется назначать препарат в более низких дозах.

Да снижения риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 време / дан. В дальнейшем рекомендуется добавить гидрохлоротиазид в низких дозах или увеличить дозу Козаара до 100 мг 1 раз/сут с учетом степени снижения АД.

Да защиты функции почек у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и протеинурией стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 време / дан. В дальнейшем рекомендуется увеличить дозу Козаара до 100 мг 1 раз/сут с учетом степени снижения АД. Козаар может быть назначен совместно с другими антигипертензивными средствами (Диуретик, Калцијумских канала Блокатори, алфа- и бета-блокатори, препараты центрального действия), инсулином и другими гипогликемическими средствами (izvedenog sulfonylureas, глитазоны и ингибиторы глюкозидазы).

Са hronične otkazivanje srca начальная доза Козаара составляет 12.5 мг 1 време / дан. По правилу, доза титруется с недельным интервалом (тј. 12.5 мг / дан, 25 мг / дан, 50 мг / дан) до обычной поддерживающей дозы 50 мг 1 раз/сут в зависимости от индивидуальной переносимости.

Нуспојаве

В контролируемых клинических исследованиях препарата у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией единственным побочным эффектом, связанным с приемом препарата, было головокружение, которое наблюдалось чаще, чем при назначении плацебо и возникало у ≥1% пациентов, получавших Козаар. u dodatku, у ≤ 1% пациентов отмечались ортостатические реакции, зависящие от дозы препарата. Редко сообщалось о возникновении сыпи, но частота ее возникновения была меньше, чем при приеме плацебо.

Контролируемые клинические исследования показали, что Козаар в основном хорошо переносится пациентами с гипертрофией левого желудочка, пациентами с сахарным диабетом типа 2 и протеинурией. Najčešće nuspojave, povezane sa prijema droge, были системное и несистемное головокружение, астения/слабость, снижение АД и гиперкалиемия.

В ходе этих исследований следующие побочные эффекты на фоне приема Козаара (n=2085) и плацебо (n=535) встречались у ≥ 1% пацијенти:

Из тела у целини: bol u stomaku 1.7% (плацебо 1.7%); слабость и утомляемость 3.8% (плацебо 3.9%), стетхалгиа 1.1% (плацебо 2.6%), едем 1.7% (плацебо 1.9%)

Кардио-васкуларни систем: повећан број откуцаја срца 1% (плацебо 0.4%); тахикардија 1% (плацебо 1.7%).

Из дигестивног система: дијареја 1.9% (плацебо 1.9%); диспепсија 1.1% (плацебо 1.5%); мучнина 1.8% (плацебо 2.8%).

Со стороны костно- мышечной системы: бол у леђима 1.6% (плацебо 1.1%); grиevi mišića 1% (плацебо 1.1%).

ЦНС-: вртоглавица 4.1% (плацебо 2.4%); главобоља 14.1% (плацебо 17.2%); Nesanica 1.1% (плацебо 0.7%).

Респираторни систем: кашаљ 3.1 (плацебо 2.6%); отек слизистой оболочки носа 1.3% (плацебо 1.1%); Farangitis 1.5% (плацебо 2.6%); sinusitis 1% (плацебо 1.3%); Respiratorni trakt seksualno gornji divizije 6.5% (плацебо 5.6%).

Следующие нежелательные реакции были отмечены в широкой клинической практике.

Алергијске реакције: пацијенти, принимавших лозартан, редко наблюдался ангионевротический отек, укључујући едем ларинкса, глотис, вызывающие обструкцию дыхательных путей, и/или отек лица, усне, глотки и/или языка. Некоторые из этих пациентов имели указания в анамнезе на перенесенный ангионевротический отек при приеме ингибиторов АПФ. Редко сообщалось о возникновении васкулита, включая пурпуру Шенлейн-Геноха.

Из дигестивног система: хепатитис (ретко), kršenje jetre.

Фром тхе хематопоетског система: анемија, тромбоцитопенија.

На делу мишићно-коштаног система: mialgia; artralgia; ретко – boljelo.

ЦНС-: migrena, ретко – dysgeusia.

Респираторни систем: кашаљ.

Дерматолошки реакције: копривњача, свраб, дермахемиа.

Из лабораторије параметрима: при проведении контролируемых клинических исследований у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей редко были связаны с приемом Козаара. У 1.5% больных отмечалась гиперкалиемия (калий сыворотки крови >5.5 мэкв/л). В исследовании у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с протеинурией гиперкалиемия развилась у 9.9% пацентов леченных Козааром и у 3.4% пацијенти, tretiraju sa placebo. Повышенный уровень АЛТ отмечался в редких случаях и обычно возвращался к норме после отмены терапии.

В целом Козаар переносится хорошо, побочные эффекты носят легкий и преходящий характер и не требуют отмены препарата. Суммарная частота побочных эффектов Козаара сравнима с данным показателем при приеме плацебо.

Контраиндикације

- Трудноћа;

- Преосетљивост на лек.

Ц опрез следует назначать препарат пациентам со сниженным ОЦК, на пример, получающим лечение диуретиками в высоких дозах (может возникать симптоматическая гипотензия), а также пациентам с заболеваниями печени и почек в анамнезе.

Трудноћа и дојење

Применение Козаара при беременности противопоказано.

Применение во II и III триместрах беременности препаратов, действующих на ренин-ангиотензивную систему, могут вызывать серьезные повреждения или даже гибель развивающегося плода, поэтому при установлении беременности прием Козаара должен быть сразу прекращен. У плода почечная перфузия, зависящая от развития системы ренин-ангиотензин, появляется во II триместре; риск для плода возрастает, если Козаар назначают во II или III триместре беременности.

Не рекомендуется принимать Козаар в период лактации. Опыта применения лозартана в период грудного вскармливания нет, и неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Непотребно. многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и могут оказывать неблагоприятное воздействие на грудных детей, с учетом необходимости приема препарата для матери следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата.

Упозорења

Возможно проявление такого симптома повышенной чувствительности как ангионевротический отек.

Kod pacijenata sa smanjenim BCC (на пример, получающих лечение большими дозами диуретиков) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения Козаара или начинать лечение с более низкой дозы.

Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с почечной недостаточностью с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому при назначении препарата этой категории пациентов следует соблюдать особую осторожность. U kliničke studije, в которых участвовали пациенты с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией, число случаев гиперкалиемии было выше в группе, получавшей Козаар, чем в группе, placebo. Нескольким пациентам пришлось прекратить терапию в связи с возникшей гиперкалиемией.

Во время лечения препаратом Козаар пациенты не должны принимать препараты калия или содержащие калий заменители поваренной соли без предварительного согласования с врачом.

Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови больных с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеванием печени в анамнезе следует назначать препарат в более низкой дозе.

Вследствие ингибирования ренин-ангиотензиновой системы у некоторых восприимчивых пациентов отмечались изменения функции почек, укључујући отказивање бубрега; данные изменения могут исчезать после прекращения терапии.

Неки лекови, оказывающие воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, могут увеличивать уровень мочевины крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме Козаара; изменения функции почек могут исчезать при прекращении терапии.

У пациентов с зависимой от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы функцией почек (тј. с тяжелой хронической сердечной недостаточностью) лечение ингибиторами АПФ в некоторых случаях сопровождалось развитием олигоурии и/или нарастающей азотемии, и острой почечной недостаточности (ретко), и/или состояний с летальным исходом. О подобных исходах сообщалось и при лечении данной категории пациентов Козааром.

Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста.

Употреба у педијатрији

Безопасность и эффективность препарата у детей до 18 godine nisu instalirane.

Предозирати

Informacije o predoziranja je ograničen. Наиболее вероятные Симптоми передозировки: выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической стимуляции.

Лечење: simptomatična terapija. Лозартан и его активный метаболит не удаляются из кровотока при гемодиализе.

Друг Интерацтионс

Не отмечалось клинически значимого взаимодействия препарата с такими лекарственными средствами, как гидрохлоротиазид, Digoksin, варфарин, cimetidine, фенобарбитал, кетоконазол и эритромицин.

Рифампин и флуконазол уменьшают уровень активного метаболита. Клиническое значение данных взаимодействий не изучено.

Как и при использовании других средств, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, сопутствующее назначение калийсберегающих диуретиков (mog pristupa, triamteren, amiloride), калиевых добавок и солей, содержащих калий, может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови.

Как и при использовании других средств, влияющих на выведение натрия, лечение лозартаном может сопровождаться снижением экскреции и повышением сывороточной концентрации лития, поэтому при одновременном лечении с препаратами лития следует контролировать его сывороточную концентрацию.

НСАИЛ, uključujući selektivne inhibitore Cox-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных препаратов. Поэтому гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может быть ослаблен при одновременном применении НПВС, uključujući selektivne inhibitore Cox-2.

У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, которые получали лечение НПВС, uključujući selektivne inhibitore Cox-2, одновременное назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек. Обычно данный эффект обратим.

Флуцоназоле, ингибитор изофермента 2С9 цитохрома Р450, снижает плазменные концентрации активного метаболита и повышает концентрации лозартана, међутим, фармакодинамическая значимость этого феномена не установлена. Što je prikazano, что у лиц, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента Р450 2С9.

Услови снабдевања апотека

Лек је објављен под пресцриптион.

Услови и услови

Препарат следует хранить в плотно закрытой упаковке, в защищенном от света, izvan domašaja dece na temperaturi od ne više od 30 ° c. Рок употребе – 3 година.