ÈKSELON

Активни састојак: ривастигмин
Код АТХ: Н06ДА03
КФГ: Acetylcholinesterase selektivni inhibitor mozak. Препарат для лечения деменции
ИЦД-10 кодова (сведочење): Ф00, Г30
Код КФУ: 02.13.01
Произвођач: НОВАРТИС ПХАРМА АГ (Švajcarska)

Дозни облик, састав и паковање

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с площадью контактной поверхности 5 видети², runda, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, sa overprint “AMCX” на подложке пластыря.

Ексципијенси: Д,Л-α-токоферол, поли(бутилметакрилат, метилметакрилат), акриловый сополимер.

Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, Dimethicone (силиконовое масло 12.500 cSt), Д,Л-α-токоферол.

1 Комади. – пакетики из многослойного ламината (3) – поседује картон.
1 Комади. – пакетики из многослойного ламината (7) – поседује картон.
1 Комади. – пакетики из многослойного ламината (30) – поседује картон.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с площадью контактной поверхности 10 видети², runda, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, sa overprint “BHDI” на подложке пластыря.

Ексципијенси: Д,Л-α-токоферол, поли(бутилметакрилат, метилметакрилат), акриловый сополимер.

Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, Dimethicone (силиконовое масло 12.500 cSt), Д,Л-α-токоферол.

1 Комади. – пакетики из многослойного ламината (3) – поседује картон.
1 Комади. – пакетики из многослойного ламината (7) – поседује картон.
1 Комади. – пакетики из многослойного ламината (30) – поседује картон.

Фармаколошко дејство

Holintrasu inhibitorom. ривастигмин, являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает нейротрансмиссию. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе и, тако, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, посебно, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Штавише, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента.

У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (CSF) снижается приблизительно на 40% u prvoj 1.5 не. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 не. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 3.6 не.

У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 мг 2 пута / дан (Maksimalna doza). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; ривастигмин в дозе 6 мг 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата сохранялся на протяжении 12 месеци терапије (максимальный изученный период).

Были показаны статистически значимые корреляции между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Применение Экселона^® в форме ТТС у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10-20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, Mini Mental State Examination, MMSE) приводит к значимому улучшению когнитивных функций (укљ. внимания, меморија, Говори), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (таких как ажитация, tearfulness, иллюзии, халуцинације).

Фармакокинетика

Апсорпције

Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон^®, происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0.5-1 не. Ц_{максимум} постигнуто 10-16 не. Nakon postizanja C_{максимум} концентрация медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС.

Ц_SS-A ривастигмина после замены использованной ТТС Экселон^® на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 м, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон^® не начинает преобладать над элиминацией. После этого плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 не. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% от максимальной, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон^® u rasponu doza od 4.6 мг/24 ч до 9.5 mg/24 h. Uprkos tome, что экспозиция (Ц_{максимум} i AUC ) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозы ТТС Экселон^®.

При увеличении дозы из ТТС с 4.6 мг/24 ч до 9.5 мг/24 ч отмечалось увеличение AUC ривастигмина в 2.6 време.

Относительная разница между C_{максимум} i (C)_мин ривастигмина (индекс колебания, ИК) при применении ТТС Экселон^®, находилась в пределах от 0.58 у 0.77, что значительно меньше, чем при пероральном применении (ИК от 3.96 у 6.24).

Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 ч из ТТС Экселон^® (доза в мг/24 ч), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 не).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон^® и капсул для приема внутрь межпопуляционная вариабельносгь C_{максимум} i AUC_{0-24 не} ривастигмина составляла 43% и 49% для ТТС Экселон^® и 74% и 103% для капсул соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность C_{максимум} i AUC_{0-24 не} ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была также значительно ниже для ТТС Экселон^® по сравнению с капсулами для перорального приема: 45% и 43% для ТТС и 71% и 73% для капсул соответственно.

У пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера и массой тела 65 кг C_SS-A ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с пациентами с массой тела 35 КГ; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение C_SS-A otprilike 2 пута. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.

Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон^® в течение 24-часового периода аппликации пластыря на кожу (око 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC_∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при аппликации ТТС на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо. При недоступности вышеперечисленных участков тела, возможно наклеивание на область живота и бедра, однако врач должен учитывать, что AUC ривастигмина при этом снижается примерно на 20-30%.

Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов деменцией при болезни Альцгеймера. Однако плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон^® Bila je iznad, чем в первые сутки.

Додјела

Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (око 40%), легко проникает через ГЭБ. Očigledno V_Д је 8- 2.7 л / кг

Метаболизам

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с T_1/2 из плазмы крови около 3.4 ч после удаления пластыря. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика), что объясняет увеличение T_1/2 после применения ТТС Экселон^® (3.4 не) по сравнению с пероральным или в/в применением (1.4 и 1.7 h odnosno) droge. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита, который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после в/в введения в дозе 0.2 мг и снижается до 70 л/ч после в/в введения 2.7 мг, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.

Соотношение AUС_∞ метаболита к исходному веществу составляло 0.7 для ТТС против 3.5 oralna aplikacija, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма.

Выведения

Ривастигмин выводится, углавном, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. Посредством 24 ч после приема выводится более 90% доза. Izmeta bacio manje od 1% доза.

Фармакокинетика у посебним клиничким ситуацијама

У пациентов пожилого возраста с болезнью Альцгеймера при применении ТТС Экселон^® не было выявлено изменений биодоступности, старосно повезано.

Изучение применения ТТС Экселон^®, у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с легко и умеренно выраженными печеночными нарушениями после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_{максимум} око 60% и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами.

Изучение применения ТТС Экселон^®, у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

У пациентов с болезнью Альцгеймера и умеренно выраженными нарушениями функции почек после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_{максимум} и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами; однако у больных с болезнью Альцгеймера и тяжелыми нарушениями функции почек изменений C_{максимум} и AUC не наблюдалось.

Индикације

— слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (вероятная болезнь Альцгеймера, Алцхајмерова болест).

Режим дозирања

Терапию препаратом Экселон^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа.

Количество содержащегося и высвобождающегося ривастигмина в зависимости от дозировки ТТС Экселон^® представлено в таблице.

Иницијална доза. Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4.6 mg/24 h 1 време / дан.

После 4 nedelja liječenja, при хорошей переносимости, доза препарата может быть увеличена путем применения ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h.

Поддерживающаяся доза. Для продолжительного лечения при наличии терапевтической эффективности у пациента рекомендуется применение ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h.

У некоторых пациентов для достижения терапевтического эффекта может потребоваться повышение дозы препарата.

Следует временно прекратить терапию препаратом в случае возникновения нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (укљ. тремора) до их разрешения. Если перерыв в применении препарата составил несколько дней и более, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон^® ТТС 4.6 mg/24 h) для уменьшения риска возобновления побочных реакций (на пример, тяжелой рвоты).

Если нежелательные явления сохраняются, суточную дозу препарата следует снизить до предыдущей хорошо переносимой дозы.

Пацијенти, которые получали лечение ривастигмином в форме капсул или раствора для приема внутрь, можно перевести на лечение ТТС Экселон^®, следующим образом.

Пацијенти, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе менее 6 мг / дан, лечение следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4.6 mg/24 h.

Пацијенти, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе 6-12 мг / дан, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h.

Лечение ТТС Экселон^® рекомендуется начинать на следующий день после применения последней пероральной дозы ривастигмина.

У пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекции режима дозирования ТТС Экселон^® Nije neophodno.

Нуспојаве

Общая частота развития нежелательных явлений на фоне терапии ТТС Экселон^® (50.5%) была ниже по сравнению с пероральной терапией с использованием капсул в суточной дозе 3-12 мг (63.3%) (для сравнения, в группе плацебо этот показатель составлял 46%).

Najviše često наблюдались реакции со стороны пищеварительной системы. Болест (7.2%) и повраћање (6.2%) отмечались значительно реже при применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч по сравнению с капсулами для приема внутрь, 23.1% и 17.0% односно (в группе плацебо те же показатели составляли 5.0% и 3.3%).

Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов (291 човек) с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию ТТС Экселон^® (все дозировки), определялась следующим образом: врло често (≥ 1/10), често (≥ 1/100, ≤ 1/10), понекад (≥ 1/1000, ≤ 1/100).

Фром тхе уринарног система: често – инфекција уринарног тракта.

Од метаболизма: често – анорексија.

ЦНС-: често – анксиозност, депресија, Delirijum, главобоља, несвестица; скоро никада – екстрапирамидални поремећаји.

Кардио-васкуларни систем: понекад – брадикардија, kršenje cerebralne cirkulacije.

Из дигестивног система: често – мучнина, повраћање, дијареја, диспепсија, бол у трбуху; понекад – язвенное поражение желудка.

Дерматолошки реакције: често – осип.

Со стороны организма в целом и реакции в месте прикрепления ТТС: често – еритема, отек и зуд, iritacija, воспаление в месте аппликации, умор, umor, грозница, губитак тежине.

В клинических исследованиях при применении препарата в дозах более 9.5 мг/24 ч следующие нежелательные реакции отмечались значительно чаще, чем в группах ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч и плацебо: вртоглавица, Nesanica, побуде, смањен апетит, Атријална фибрилација, застој срца (возможно связанные с повышением дозы). Частота этих нежелательных реакций на фоне терапии ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч была сходной с таковой в группе плацебо.

Следующие побочные реакции, наблюдались только при лечении капсулами или раствором Экселон^® для приема внутрь и не были зарегистрированы при применении ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h: вртоглавица (врло често), побуде, мамурлук, општа слабост, potres, sputannosti svesti, povećao se znoje (често), Nesanica, случайные падения, повышение показателей печеночной активности (понекад), конвулзије, язвенное поражение двенадцатиперстной кишки, ангина, инфаркт миокарда (ретко), Аритмија (на пример, AV-blokade, Атријална фибрилација, тахикардија), napraviti pakao, панкреатитис, gastrointestinalni krvarenje, халуцинације (скоро никада); у неким случајевима – тяжелая рвота, приводящая к разрыву пищевода (фреквенција је непознат).

Дерматолошки реакције

При применении ТТС Экселон^® наиболее часто отмечалось покраснение кожи (еритема) в месте аппликации, обычно исчезающее у большинства пациентов в течение 24 не. В клинических исследованиях при применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч отмечалось легкое (21.8%), умерен (12.5%), выраженное (6.5%) ерубесценце, зуд легкой (11.9%), умеренной (7.3%) и выраженной (5%) степени.

На фоне терапии ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч зуд и эритема наблюдались у 1.7% и 1.1% пацијенти, односно. Большинство кожных реакций развивались только в области аппликации ТТС. При применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч прекращение лечения препаратом из-за развития дерматологических реакций отмечалось только в 2.4% случајеви.

Контраиндикације

— повышенная чувствительность к ривастигмину и другим компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к другим производным карбамата.

Ц опрез следует применять ривастигмин (как и другие холиномиметические средства) у пациентов с СССУ или нарушениями проводимости (sinoatrialnaya blokada, AV-blokade).

Холинергическая стимуляция может повышать секрецию соляной кислоты в желудке, приводить к усилению обструкции мочевыводящих путей и обострению судорожного синдрома, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении ривастигмина больным, предрасположенным к этим состояниям.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.

С осторожностью следует проводить подбор дозы препарата при превышении дозы ривастигмина (ТТС Экселон^® 9.5 mg/24 h) у пациентов с массой тела менее 50 КГ (в таких случаях отмечалось более частое развитие нежелательных реакций и возникала необходимость прекращения терапии) и у пациентов с выраженными нарушениями функции печени (тк. возможно более частое развитие нежелательных реакций).

Трудноћа и дојење

Безопасность применения ривастигмина при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

Непознат, выделяется ли ривастигмин с грудным молоком у человека. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от грудного вскармливания.

АТ eksperimentalne studije емисије, что ривастигмин не обладает тератогенными свойствами.

Упозорења

Частота развития и тяжесть побочных эффектов обычно повышается при увеличении дозы ривастигмина, особенно в период изменения дозы.

Выраженность таких нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы, как тошнота и рвота, наблюдающихся в начале лечения или при повышении дозы препарата, может уменьшаться при снижении дозы ривастигмина. Если терапия Экселоном^® прерывается на несколько дней, следует опять начинать титрование с ТТС Экселон^® 4.6mg/24 h.

Поскольку у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапии ингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, может отмечаться снижение массы тела, во время терапии ТТС Экселон^® необходимо контролировать массу тела больных.

Употреба у педијатрији

Применение ривастигмина у детей не изучалось, дакле, не рекомендуется назначать препарат детям и подросткам младше 18 године.

Утицај на психофизичке способности да управљају возилима и механизме управљања

Пацијенти, получавших терапию ривастигмином, возможно развитие головокружения и бессонницы, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Способность пациента с деменцией, получающего лечение препаратом, управлять автотранспортом и/или работать с механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

Предозирати

Симптоми: случайная передозировка препарата в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение ривастигмином. При передозировке отмечались тошнота, повраћање, дијареја, выраженное повышение АД, халуцинације. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на ЧСС, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 mg droge; после консервативного лечения через 24 ч наблюдалось полное выздоровление.

Данных о передозировке при применении ТТС Экселон^® не.

Лечење: поскольку T_1/2 ривастигмина из плазмы составляет около 3.4 не, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 не, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять ТТС Экселон^® tokom naknadno 24 не. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других нежелательных явлений при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.

При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0.03 мг/кг в/в; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.

Друг Интерацтионс

Специального изучения взаимодействия ТТС Экселон^® с другими лекарственными средствами не проводилось.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм ривастигмина при участии основных изоферментов цитохрома Р450 происходит в минимальной степени. Тако, фармакокинетического взаимодействия ривастигмина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данных ферментов, не предвидится.

У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином и дигоксином, Vorfarin, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение протромбинового времени при назначении ривастигмина не изменялось. При одновременном применении ривастигмина и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.

Одновременное применение ривастигмина с такими часто применяющимися препаратами, как антациды, противорвотные средства, oralna gipoglikemicakie pripreme, антигипертензивные средства центрального действия, Beta-adrenoblokatora, Калцијумских канала Блокатори, препарати, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, estrogena, аналгетици, включая НПВС, бензодиазепины и антигистаминные средства, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики ривастигмина или повышением риска возникновения клинически значимых нежелательных явлений.

Поскольку ривастигмин оказывает влияние на холинергические структуры, его не следует назначать вместе с холиномиметическими препаратами, а при его одновременном назначении с антихолинергическими препаратами следует учитывать разнонаправленность действия этих препаратов и ТТС Экселон^®.

При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстсразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (миорелаксантов сукцинилхолинового типа).

Услови снабдевања апотека

Лек је објављен под пресцриптион.

Услови и услови

Лек треба чувати ван домашаја деце, u suvo mesto na temperaturi od ne više od 25° c. Рок употребе – 2 година.