Darunavir
Код АТХ:
Ј05АЕ10
Фармаколошко дејство
Антивирусно друг, инхибитор ХИВ протеазе 1 тип ( ХИВ-а -1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag – Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, спречавање стварања пуноправних вирусних честица. Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ -1 (КD 4.5 x 10-12 П). Дарунавир је отпоран на мутације, изазивајући отпорност на инхибиторе протеазе. Дарунавир не инхибира ниједно од 13 проучавао људске ћелијске протеазе.
Фармакокинетика
Фармакокинетичка својства дарунавира, користи се у комбинацији са ритонавиром, проучавани код здравих добровољаца и пацијената заражених ХИВ-ом.
Апсорпције
Након оралне примене, дарунавир се брзо апсорбује из гастроинтестиналног тракта.. Cmax дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2.5-4.0 не. Апсолутна биорасположивост дарунавира када се даје орално у једној дози 800 мг је било око 37% и повећан на приближно 82% у присуству ритонавира (100 мг 2 пута / дан). Укупни фармакокинетички ефекат ритонавира био је приближно 14 пута повећање концентрације дарунавира у плазми након једне оралне дозе. 600 мг дарунавира у комбинацији са ритонавиром (100 мг 2 пута / дан).
Када се даје на глад, релативна биорасположивост дарунавира у присуству мале дозе ритонавира је била 30% ispod, него када се узима са храном.
Отуда, таблетки дарунавира следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Природа оброка није утицала на концентрацију дарунавира у плазми. Концентрације дарунавира у плазми биле су веће код пацијената, заражен ХИВ-1, него здрави људи. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина у пациентов, заражен ХИВ-1. Вследствие этого большие количества дарунавира связываются с α1-кислым гликопротеина плазмы и, Samim tim, увеличивает концентрацию дарунавира в плазме.
Додјела
Везивање дарунавира за протеине плазме (преимущественно с α1-кислым гликопротеином) око 95%.
Метаболизам
Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома P450, почти исключительно изоферментом CYP3А4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A в печени и, Samim tim, значајно повећава концентрацију дарунавира у плазми. Ин витро експерименти на микрозомима људске јетре показали су, да се дарунавир подвргава претежно оксидативном метаболизму.
Истраживачки, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, otkrivena, да је највећи део радиоактивности у плазми после једне дозе 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира је био удео непромењеног дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 оксидативни метаболит дарунавира; чија је активност против дивљег типа ХИВ-а била мања 1/10 од активности самог дарунавира.
Повлачење
После одного приема 14С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 mg o 79.5% и 13.9% радиоактивност је откривена у фецесу и урину, респективно. Непромењени дарунавир је износио приближно 41.2% и 7.7% радиоактивност у фецесу и урину, респективно. Конечный T1/2 дарунавира составил около 15 х када се узима у комбинацији са ритонавиром. Клиренс дарунавира након интравенске примене у дози 150 мг износио је 32.8 л/ч без ритонавира и 5.91 л/х у присуству мале дозе ритонавира.
Фармакокинетика у посебним клиничким ситуацијама
Исследования фармакокинетики дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей еще не завершены, и поэтому в настоящее время имеющихся данных недостаточно для рекомендации той или иной дозы. Популациона фармакокинетичка анализа код пацијената инфицираних ХИВ-ом није показала значајне разлике у фармакокинетичким параметрима дарунавира у старосној групи 18-75 године. Ова анализа је укључивала 12 Пацијенти заражени ХИВ-ом старости 65 и старији. Популациона фармакокинетичка анализа показала је нешто више (16.8%) концентрације дарунавира код жена заражених ХИВ-ом, него код мушкараца заражених ХИВ-ом. Ова разлика није клинички значајна. Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, šta sa 7.7% од узете дозе, дарунавир се излучио непромењен урином.
Фармакокинетика дарунавира није проучавана код пацијената са оштећеном функцијом бубрега., али популациона фармакокинетичка анализа није показала значајне промене у фармакокинетичким параметрима дарунавира код пацијената са умерено тешким оштећењем бубрега (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл / мин, н = 20). Дарунавир се метаболише и елиминише првенствено у јетри. Нису спроведене студије код пацијената са дисфункцијом јетре.
Индикације
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусные препараты (у комплексу терапији).
Режим дозирања
Droga je uzet oralno. Препарат дарунавир всегда следует назначать в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг в качестве средства, побољшање његових фармакокинетичких карактеристика, а такође и у комбинацији са другим антиретровирусним лековима.
Для взрослых рекомендуемая доза дарунавира составляет 600 мг 2 пута дневно у комбинацији са ритонавиром у дози 100 мг 2 пута / дан; комбинација се узима уз оброке. Врста хране не утиче на апсорпцију дарунавира. Ritonavir (100 мг 2 пута / дан) применяют с целью оптимизации фармакокинетики дарунавира.
Nije verovatno, что дальнейшее повышение дозы дарунавира или ритонавира может вызывать дополнительное клинически значимое усиление противовирусной активности. В настоящее время нет данных о применении комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, стога нису утврђене специфичне препоруке за дозирање за ову категорију пацијената.
У пациентов с нарушениями функции почек коррекции доз комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.
Нуспојаве
Частота определения побочных эффектов: врло често (>10%), често (>1%, <10%), понекад (> 0.1% и <1%). При расчете частоты учитывали побочные эффекты по меньшей мере средней тяжести (2 степени и более), которые имели возможную причинную связь с лечением комбинацией дарунавир/ритонавир.
Од метаболизма: часто – гипертриглицеридемия; понекад – анорексија, hiperkolesterolemiju, Hyperlipidemia, дијабетес мелитус, сниженный аппетит, гојазност, перераспределение жира, гипонатриемииа, polydipsia. Комбинированная антиретровирусная терапия может также вызывать инсулинорезистентность, гипергликемию и гиперлактатемию. Комбинированная аитиретровирусная терапия с использованием ингибиторов протеазы ВИЧ-инфицированных пациентов может сопровождаться перераспределением жира в организме (липодистрофија), которое проявляется утратой периферического и лицевого подкожного жира, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и скоплением жира в области задней поверхности шеи.
Са централног и периферног нервног система: часто – головная боль; понекад – sputannosti svesti, Dezorijentacija, раздражљивост, эмоциональная нестабильность, noćne more, алармни, perifernu neuropatiju, гипестезииа, погоршање меморије, парестезија, мамурлук, Prolazni napad malokrvnosti.
Из дигестивног система: често – дијареја, повраћање, мучнина, бол у трбуху, затвор; понекад – флатуленција, абдомена надутост, сува уста, диспепсија.
Organ za sluh: иногда – головокружение.
Кардио-васкуларни систем: инфаркт миокарда, тахикардија, артеријске хипертензије.
Респираторни систем: понекад – даха, кашаљ, Љtucko.
На делу мишићно-коштаног система: понекад – artralgia, bol ekstremiteta, mialgia, остеопения, остеопороза. Пацијенти, получающих ингибиторы протеазы, посебно у комбинацији са ненуклеозидним инхибиторима реверзне транскриптазе, может повышаться уровень креатинкиназы, возникать миозит и редко – boljelo.
Фром тхе уринарног система: понекад – akutnog otkazivanja bubrega, Kamen, полиурија.
Iz reproduktivni sustav: иногда – гинекомастия. Дерматолошки реакције: понекад – липоатрофија, noćno znojenje, екцем, alopecija, Hiperhidroza, maculopapular osip.. Алергијске реакције: понекад – alergičan dermatitisa, токсикодермииа, Lekovito dermatitisa; у неколико случајева – еритема мултиформе, Стевенс-Јохнсонов синдром.
Из лабораторије параметрима: последице 3 и 4 степени тяжести у пациентов, впервые получавших лечение комбинацией дарунавир/ритонавир – povećanje nivoa TG (8.6%), Analiza (6.6%), Ukupni holesterol (4.9%), GGT-A (3.8%), Povećajte ACTV (3.6%), повышение уровня липазы (3.5%), Голд (2.4%), ČIN (2.2%) и снижение числа лейкоцитов (6.4%), процентного содержания нейтрофилов (4.7%), общего абсолютного числа нейтрофилов (4.2%) и числа лимфоцитов (3.8%). Другие нарушения лабораторных показателей наблюдались менее чем у 2% пацијенти. Друго: иногда – фолликулит, umor, грозница, умор, дрхтавица, хипертермија, периферни едеми.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Пацијенти заражени ХИВ-ом са истовременом инфекцијом вирусом хепатитиса Б и/или вирусом хепатитиса Ц.
У данной категории пациентов лечение комбинацией дарунавир/ритонавир не сопровождается более высокой частотой побочных эффектов и изменениями лабораторных показателей, у поређењу са пацијентима зараженим ХИВ-ом без инфекције вирусом хепатитиса Б и/или хепатитиса Ц.
Фармакокинетика дарунавира и ритонавира код мултиинфицираних пацијената била је слична оној код пацијената са моноинфекцијом ХИВ-а. Пациентов с ВИЧ-инфекцией рекомендуется в рутинном порядке периодически обследовать на наличие инфекции вирусами гепатита.
Контраиндикације
Istovremeni prijem sa drogom, клиренс которых в большой степени определяется CYP3A4, и повећање концентрације у плазми које је повезано са озбиљним и/или по живот опасним нежељеним ефектима (терапевтический индекс) – с астемизолом, terfenadine, мидазолам, триазолам, cizapridom, pimozidom, droga, који садрже алкалоиде ергот (ergotamine, Dihydroergotamine, эргоновин и метилэргоновин);
Деца и адолесценти до 18 године;
Повышенная чувствительность к дарунавиру и другим компонентам препарата.
Користите опрезно код пацијената са оштећеном функцијом јетре, за алергије на сулфонамиде.
Трудноћа и дојење
Адекватных и строго контролируемых клининических исследований безопасности применения дарунавира при беременности не проводилось. Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, Kada su to očekivane beneficije terapije sa majkom nadjaиava potencijalni rizik za fetus.
Непознат, да ли се дарунавир излучује у мајчино млеко?. С обзиром на могућност преношења ХИВ-а кроз мајчино млеко, и ризик од озбиљних нежељених ефеката код одојчади, повезано са излагањем дарунавиру, Жене заражене ХИВ-ом, получающие препарат дарунавир, треба да се уздрже од дојења. В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено наличия у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильносгь. Studije na pacovi su pokazale, что дарунавир выделяется с грудным молоком.
Aplikacije u ljudskoj jetri
В настоящее время нет данных о применении комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, стога нису утврђене специфичне препоруке за дозирање за ову категорију пацијената. Данную комбинацию следует применять с осторожностью.
Апликација за кршење функције бубрега
У пациентов с нарушениями функции почек коррекции доз комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.
Упозорења
Пацијенте треба обавестити о томе, да тренутни антиретровирусни лекови не лече ХИВ инфекцију нити спречавају преношење ХИВ-а. Пацијенте треба обавестити о потреби да предузму одговарајуће мере предострожности. Имеющиеся в настоящее время данные недостаточны для рекомендации дозы дарунавир/ритонавир взрослым пациентам, которые ранее не получали антиретровирусную терапию, i deca.
Информация о лечении комбинацией
Дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 године и старији је веома ограничен, необходимо применять и при лечении таких пациентов препаратом дарунавир, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями либо получают сопутствующую терапию. Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и повећан на приближно 82% након узимања дарунавира у комбинацији са 100 mg ritonavir 2 пута / дан. Нето ефекат побољшања фармакокинетичких карактеристика дарунавира са ритонавиром био је приближно 14 пута повећање концентрације дарунавира у плазми након узимања једне дозе овог лека. (600 мг) у комбинацији са 100 mg ritonavir 2 пута / дан.
Тако, препарат дарунавир необходимо принимать только в комбинации со 100 мг ритонавира за оптимизацију фармакокинетике. Повећање назначене дозе ритонавира не доводи до значајног повећања концентрације дарунавира у плазми, и стога се не препоручује повећање дозе ритонавира. Таблетки дарунавир содержат желтый краситель “Solarna zalazak sunca” (Е110) и стога може изазвати алергијске реакције. Дарунавир садржи групу сулфонамида.
По сводным клиническим данным, при приеме дарунавир были зафиксированы тяжелые случаи сыпи, включая многоформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона, в некоторых случаях отмечалась лихорадка и подъем уровня печеночных трансаминаз.
Ако се појави јак осип, прием дарунавир необходимо прекратить. Пациенты с заболеваниями печени Дарунавир и ритонавир метаболизируются и элиминируются преимущественно печенью, поэтому у пациентов с нарушениями функции печени могут повышаться концентрации этих препаратов в плазме. В настоящее время нет данных о применении комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому не представляется возможным сформулировать конкретные рекомендации о дозах.
У пациентов с нарушениями функции печени комбинацию дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью. Код пацијената са обољењем јетре, укључујући хронични активни хепатитис, Током комбиноване антиретровирусне терапије, инциденција дисфункције јетре може се повећати, те је стога неопходно пратити биохемијске параметре у складу са стандардном праксом. При выявлении у таких пациентов признаков ухудшения функции печени лечение комбинацией дарунавир/ритонавир следует приостановить или полностью отменить.
Пациенты с заболеваниями почек Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, стога, код пацијената са обољењем бубрега, укупни клиренс дарунавира практично није смањен. Дарунавир и ритонавир су високо везани за протеине плазме, стога, хемодијализа или перитонеална дијализа не играју значајну улогу у уклањању ових лекова из тела. Больные гемофилией Имеются сообщения об усилении кровотечений, укључујући спонтане кожне хематоме и хемартрозе, код пацијената са хемофилијом типова А и Б, лечени инхибиторима протеазе.
Неки од ових пацијената су примали фактор ВИИИ. У више од половине пријављених случајева, лечење инхибиторима протеазе је настављено без прекида или је настављено након периода прекида. Предложена је узрочна веза између третмана инхибиторима протеазе и повећаног крварења код пацијената са хемофилијом, међутим механизам такве везе није утврђен. Пацијенти са хемофилијом, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, треба бити обавештен о могућности појачаног крварења. Hyperglycemia
Пацијенти, примају антиретровирусну терапију, укључујући инхибиторе протеазе, Описани су новооткривени случајеви дијабетес мелитуса, хипергликемија или погоршање постојећег дијабетес мелитуса. Код неких од ових пацијената хипергликемија је била тешка, ау неким случајевима праћена кетоацидозом.. Многи пацијенти су имали истовремене болести, од којих су неки захтевали лечење лековима, доприноси развоју дијабетес мелитуса или хипергликемије.
Перераспределение жира и метаболические нарушения Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофија). Тренутно нема података о дугорочним последицама ове појаве, а њен механизам је углавном нејасан. Претпостављена је веза између висцералне липоматозе и инхибитора протеазе, и између липоатрофије и нуклеозидних инхибитора реверзне транскриптазе. Повећан ризик од липодистрофије је повезан са таквим факторима, као старост, као и са дуготрајном терапијом антиретровирусним лековима и пратећим метаболичким поремећајима.
Приликом клиничких прегледа пацијената заражених ХИВ-ом, примају антиретровирусне лекове, потребно је обратити пажњу на физичке знаке прерасподеле масти. Препоручује се одређивање липида и глукозе у крви наташте. Поремећаји метаболизма липида морају се лечити одговарајућим лековима.
Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, што изазива озбиљне клиничке компликације или погоршање симптома. Обично се такве реакције примећују у првим недељама или месецима употребе комбиноване антиретровирусне терапије.. Примери укључују цитомегаловирусни ретинитис, генерализоване и/или локалне микобактеријске инфекције и пнеумонија, изазвана Пнеумоцистис царинии. Требало би утврдити озбиљност симптома упале и обезбедити одговарајућу терапију..
Предозирати
Данные об острой передозировке при приеме препарата дарунавир в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здрави волонтери су узели једну дозу до 3200 мг дарунавира у раствору и до 1600 мг в виде таблеток дарунавир в комбинации с ритонавиром, нежељени ефекти нису забележени. Лечење: специфични антидот непознат.
У случају предозирања треба спровести општу супортивну терапију уз праћење основних физиолошких параметара.. Да би се уклонио неапсорбовани лек, индиковано је испирање желуца или клистир за чишћење.. Может применяться активированный уголь. Дарунавир се у великој мери везује за протеине плазме, поэтому он не удаляется в значительных количествах.
Друг Интерацтионс
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, може изазвати повећање концентрације таквих лекова у плазми, да, заузврат, может быть причиной их более сильного или более длительного терапевтического эффекта, као и нежељени ефекти. Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, чији је клиренс у великој мери одређен изоензимом ЦИП3А4 и чије повишене концентрације у плазми могу изазвати озбиљне и/или по живот опасне нежељене ефекте (малый терапевтический индекс).
Ови лекови укључују астемизол, terfenadin, Midazolam, triazolama, cisapride, пимозид и алкалоиди ергот (на пример, ergotamine, Dihydroergotamine, эргоновин и метилэргоновин). Одновременное применение с другими антиретровирусными препаратами Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Диданозин Диданозин рекомендуется применять натощак, и поэтому его можно принимать за 1 h ispred ili iza 2 ч после приема комбинации дарунавир/ритонавир, узимати уз оброке.
Тенофовир
Резултати студије интеракције између тенофовира (тенофовир дизопроксил фумарат – 300 мг / дан) и комбинација дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 пута / дан) приказан, да се концентрација тенофовира у плазми повећала за 22%. Ова промена није клинички значајна.
Када су тенофовир и дарунавир давани истовремено, излучивање оба лека путем бубрега се није променило.. Тенофовир није имао клинички значајан ефекат на концентрацију дарунавира у плазми.
При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется. Други нуклеозидни инхибитори реверзне транскриптазе (Znaš, залцитабин, емтрицитабин, stavudine, ламивудин и абакавир) излучују првенствено бубрези, стога је вероватноћа њихове интеракције са комбинацијом дарунавир/ритонавир занемарљива.
Не-нуклеозидни инхибитори реверзне транскриптазе
Èfavirenz
Спроведена је студија интеракције између комбинације дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 пута / дан) и эфавирезом (600 мг 1 време / дан). В присутствии зфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%.
sa druge strane, концентрација ефавиренза у крвној плазми повећана за 21% када се користи истовремено са комбинацијом дарунавир/ритонавир. Ова интеракција није клинички значајна, поэтому дарунавир/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.
Nevirapine
Резултати студије интеракције између комбинације дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 пута / дан) и невирапин (200 мг 2 пута / дан) приказан, да присуство невирапина није утицало на концентрацију дарунавира у плазми.
Међутим,, при одновременном применении с комбинацией дарупавир/ритонавир концентрации невирапина в плазме увеличились на 27% (у поређењу са контролом). Ова интеракција се не сматра клинички значајном., стога, комбинација дарунавира/ритонавира и невирапина може да се користи истовремено без промене њихове дозе.
Инхибитори протеазе
Ritonavir
Генерално, ефекат оптимизације фармакокинетике дарунавира са ритонавиром се манифестовао у следећем:, да су концентрације дарунавира у плазми порасле за приближно 14 пута након узимања једне дозе дарунавира (600 мг) и 100 mg ritonavir 2 пута / дан.
Отуда, препарат дарунавир необходимо применять в комбинации со 100 мг ритонавира за побољшање фармакокинетичких карактеристика дарунавира. Комбинация лопинавир/ритонавир Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 пута / дан) и комбинација лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 пута / дан) приказан, да у присуству комбинације лопинавир/ритонавир (са или без додатне дозе ритонавира 100 мг) концентрације дарунавира у плазми повећане за 53%.
У присуству самог дарунавира, концентрације лопинавира у плазми су се смањиле за 19%, а у присуству комбинације дарунавир/ритонавир повећан за 37%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с дарунавиром независимо от приема небольшой дополнительной дозы ритонавира.
Saquinavir
Студија интеракције дарунавира (400 мг 2 пута / дан), саквинавира (1000 мг 2 пута / дан) и ритонавир (100 мг 2 пута / дан) otkrivena, да се концентрација дарунавира у плазми повећала за 26% у присуству саквинавира и ритонавира; sa druge strane, комбинација дарунавир/ритонавир није имала утицаја на концентрацију саквинавира у плазми. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с дарунавиром независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.
Студија интеракције између комбинације дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 пута / дан) и атазанавиром (300 мг 1 време / дан) продемонстрировало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир се може користити истовремено са комбинацијом дарунавир/ритонавир.
Indinavir
У студији интеракције између дарунавира/ритонавира (400 мг/100 мг 2 пута / дан) и индинавир (800 мг 2 пута / дан) концентрације дарунавира у плазми повећане за 24% у присуству индинавира и ритонавира. У присуству комбинације дарунавир/ритонавир, концентрација индинавира у плазми се повећава за 23%.
При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир дозу индинавира у пациентов, који то не подносе добро, може се смањити од 800 мг 2 пута / дан до 600 мг 2 пута / дан.
Други инхибитори протеазе
До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией дарунавир/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и стога се инхибитори протеазе који нису овде наведени не препоручују за истовремено коришћење са комбинацијом дарунавир/ритонавир.. Одновременное применение с другими препаратами Рифампицин является сильным индуктором изоферментов системы цитохрома P450.
Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с рифампицином, пошто је у таквим случајевима могуће приметно смањење концентрације дарунавира у плазми. Вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата дарунавир. Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, који садржи екстракт кантариона (Хиперицум перфоратум), тк. ово може бити праћено значајним смањењем концентрације дарунавира у плазми, вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата дарунавир. Антиаритмички лекови (bepridil, лидокаин за системску употребу, quinidine, amiodarona).
Комбинация дарунавир/ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила, лидокаина (са системском администрацијом), кинидин и амиодарон, тк. в их метаболизме большую роль играет изофермент CYP3A4. Данные антиаритмики имеют малую терапевтическую широту, поэтому при одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно усиление или пролонгирование терапевтических и побочных эффектов антиаритмиков. Комбинированную терапию перечисленными средствами рекомендуется проводить с осторожностью и, могуће, под контролем концентраций в плазме крови.
Антикоахулианты
Комбинация дарунавир/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме.
Ако се варфарин користи истовремено са овом комбинацијом, препоручује се праћење ИНР-а.. Антиконвулзиви (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин).
Пхенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами ферментов системы цитохрома P450. Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, јер то може изазвати клинички значајно смањење концентрације дарунавира у плазми и, дакле, смањујући његов терапеутски ефекат.
Калцијумских канала Блокатори
Концентрације блокатора калцијумових канала у плазми (на пример, felodipina, nifedipina, никардипин) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир.
У таквим ситуацијама потребно је пажљиво пратити стање пацијента.
Clarithromycin
Студија интеракције између комбинације дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 пута / дан) i clarithromycin (500 мг 2 пута / дан) otkrivena, да се концентрација кларитромицина у плазми повећала за 57%, док је концентрација дарунавира остала непромењена. Код пацијената са оштећеном функцијом бубрега, препоручује се смањење дозе кларитромицина.
Deksametazon
Дексаметазон, када се пусти у крвоток, индукује изоензим ЦИП3А4 у јетри и, дакле, смањује концентрацију дарунавира у плазми. Ово може довести до смањења терапијског ефекта дарунавира. Препоручује се опрез приликом истовремене употребе дексаметазона и дарунавира..
Fluticasone propionate
При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации дарунавир/ритонавир возможно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Препоручљиво је користити лекове, алтернативе за флутиказон пропионат, особенно при длительной терапии. Препараты из группы статинов В метаболизме статинов, таких как симвастатин и ловастатин, Изоензим ЦИП3А4 игра важну улогу, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Sa ovim na umu, не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с симвастатином или ловастатином из-за повышения риска развития миопатии, укључујући рабдомиолизу. Студија интеракције између аторвастатина (10 мг 1 време / дан) и комбинација дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 пута / дан) otkrivena, да је у овој ситуацији концентрација аторвастатина у плазми била само 15% ispod, него са монотерапијом аторвастатином (40 мг 1 време / дан).
Ако је неопходна истовремена примена аторвастатина и комбинације дарунавир/ритонавир, препоручује се да се почне са дозом аторвастатина 10 мг 1 време / дан. Затим можете постепено повећавати дозу аторвастатина, фокусирајући се на клинички ефекат терапије. Комбинација дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 пута / дан) повећао концентрацију правастатина у плазми након узимања једне дозе овог лека (40 мг) око 80%, али само код неких пацијената. В настоящее время клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. До получения дополнительной информации об этом взаимодействии и его механизмах не рекомендуется применять правастатин одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Антагонисты гистаминовых H2-рецепторов и ингибиторы протонового насоса.
Употреба омепразола (20 мг 1 време / дан) или ранитидиниа (150 мг 2 пута / дан) истовремено са комбинацијом дарунанир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 пута / дан) није имао утицаја на концентрацију дарунавира у плазми. Sa ovim na umu, комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами гистаминовых H2-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.
Имуносупресивни (циклоспорин, такролимус, Сиролимус)
Концентрације циклоспорина у плазми, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. У овим ситуацијама препоручује се праћење концентрације имуносупресива у плазми.. Кетоконазол, итраконазол и вориконазол Кетоконазол, итраконазол и вориконазол су јаки инхибитори изоензима ЦИП3А4, као и његове подлоге. Системска употреба кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме.
sa druge strane, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола, итраконазола и вориконазола. Ово је потврђено студијом интеракције између кетоконазола (200 мг 2 пута / дан) и комбинација дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 пута / дан), у којој су концентрације кетоконазола и дарунавира порасле за 212% и 42% односно.
Ако је неопходно користити комбинацију дарунавира/ритонавира истовремено са кетоконазолом или итраконазолом, дневна доза овог последњег не би требало да прелази 200 мг. В метаболизме вориконазола помимо CYP3A4 участвуют и другие ферменты, али, поред тога, при применении вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир следует учитывать возможность повышения концентрации этого препарата в плазме.
Метадоне
В случае применения метадона одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир необходимо проводить мониторинг состояния пациентов для выявления синдрома отмены, свойственного опиатам, поскольку ритонавир индуцирует метаболизм метадона и снижает его концентрацию в плазме. В таких ситуациях можно повышать дозы метадона, исходя из его терапевтического эффекта. Эстрогеносодержащие пероральные контрацептивные средства Концентрация этинилэстрадиола в плазме может снижаться в результате индукции его метаболизма ритонавиром.
При применении эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир следует использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции. Инхибитори типа ПДЕ 5 Једна студија је испитивала концентрације силденафила након узимања једне дозе овог лека. (100 мг), а такође и након узимања 25 мг силденафила истовремено са комбинацијом дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 пута / дан). Концентрације силденафила су биле сличне у обе ситуације. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ типа 5 и комбинации дарунавир/ритонавир.
При необходимости применения дарунавира и ритонавира одновременно с сильденафилом, варденафил или тадалафил, појединачна доза силденафила не би требало да прелази 25 mg za 48 не, појединачна доза варденафила не би требало да буде већа од 2.5 mg za 72 не, а појединачна доза тадалафила не би требало да прелази 10 mg za 72 не.
Rifabutin
Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов системы цитохрома P450. Претпоставља се, что применение рифабутина одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир должно вызывать повышение концентраций в плазме рифабутина и снижение концентраций дарунавира. В случае необходимости применять рифабутин одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется принимать рифабутин в дозе 150 мг 1 раз в двое суток.
Селективни инхибитори преузимања серотонина
Студија интеракције између пароксетина (20 мг 1 време / дан) или сертралин (50 мг 1 време / дан) и комбинација дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 пута / дан) otkrivena, да на концентрације дарунавира у плазми није утицало присуство сертралина или пароксетина.
sa druge strane, в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% и 39% односно. При необходимости одновременного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир, потребно је пажљиво одабрати дозу селективних инхибитора поновног преузимања серотонина, на основу клиничке процене антидепресивног дејства.
Додатак, пацијенти, примање стабилне дозе сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией дарунавир/ритонавир, потребно је пажљиво пратити тежину главног ефекта антидепресива.
