ДАКОГЕН

Активни састојак: Decitabin
Код АТХ: L01b
КФГ: Антиканцерогени лек. Antimetabolit
ИЦД-10 кодова (сведочење): D46
Код КФУ: 22.02.03
Произвођач: JOHNSON & JOHNSON LLC (Русија)

ЛЕКОВА OBRAZAC, САСТАВ И ПАКОВАЊЕ

Valijum za rešenje za na inekcije в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.

Ексципијенси: kalijum digidrofosfat, Натријум хидроксид.

Флаконы бесцветного стекла объемом 20 Јр (1) – поседује картон.

Фармаколошко дејство

Антиканцерогени лек, Antimetabolit. Decitabin – prirodni analogne od nucleoside 2′-deoksicitidina, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Показало се, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. DNK demethylation obnavlja gen. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, mogu biti izraženi u novačenje od diferencijacije, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, Kada ćelije se zatvara u toku sinteze DNK i ćelijskog ciklusa je uzrokovan izolacije i Mitotska bravu.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, olakšavanju imunog odgovora, indukcioni od apoptoze, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Decitabin posluje u S-fazi ciklusa ćelije. I same ćelije trebalo bi da stignemo u S-fazi, decitabina efekat manifestuje se kao mogući.

Фармакокинетика

Апсорпције

У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg/m² за 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; средња Ц_{максимум} u krvne plazme je 0.459±0.100 мкг/мл, Prosečna AUC – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 или 30 mg/m²/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.

Додјела

У_Д децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

Метаболизам

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.

Повлачење

Manje 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg/m² за 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Zla T_1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.

Фармакокинетика у посебним клиничким ситуацијама

Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Индикације

— миелодиспластический синдром всех типов.

Режим дозирања

Первый цикл лечения

Preporučena doza je 15 mg/m² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 h tokom 3 дани. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Последующие циклы лечения

Циклы повторяют каждые 6 недеља. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, Koliko će biti sačuvana terapijski efekat.

Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

Ako za vraćanje krvi indikatori (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 Ned., то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:

— для восстановления требуется более 6, Ali manje od 8 Ned.: введение Дакогена откладывают на срок до 2 Ned., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg/m² сваки 8 не (33 mg/m²/Д, doza stopa – 99 mg/m²);

— для восстановления требуется более 8, Ali manje od 10 Ned.: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 Ned., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg/m² сваки 8 не (33 mg/m²/Д, doza stopa – 99 mg/m²). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, U zavisnosti od kliničke dokaze.

При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) серумски креатинин >177 ммол / л; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) akutna infekcija, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.

Starijih pacijenata препарат назначают в той же дозе, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.

В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 ml sterilne vode za injekcije; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, nego kroz 15 мин после этого.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.

Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

Нуспојаве

На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 фаза, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 фаза. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.

Tabela. Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥ 10% пацијенти, получавших Дакоген во 2 и 3 фазах клинических исследований

Контраиндикације

- Трудноћа;

- Дојење;

— повышенная чувствительность к децитабину.

Ц опрез применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

Трудноћа и дојење

Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (дојење).

Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.

Žene u reproduktivnom dobu в период лечения Дакогеном, као и партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, као и, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.

В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, značajno smanjenje spermatozoida, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.

Непознат, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Упозорења

Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 ммол / л, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 ммол / л.

Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.

Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.

Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов, но по возможности реже, на пример, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.

Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.

Употреба у педијатрији

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Предозирати

Симптоми: введение препарата в высоких дозах (на пример, 300 mg/m²/ сут в течение 3 дани, циклами по 6 недеља) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. Пацијенти, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Лечење: специфического антидота не существует. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Друг Интерацтионс

Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.

Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, тк. До_m (Michaelis konstantu) для децитабина относительно велика (250 MKM). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.

Možete očekivati, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Познат, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/ Ја) i trombojembolicheskimi komplikacije, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/Ја) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.

Услови снабдевања апотека

Лек је објављен под пресцриптион.

Услови и услови

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Рок трајања - 3 година.