Bevacizumab

Код АТХ:
L01XC07

Карактеристика.

Бевацизумаб — рекомбинантные гиперхимерные (гуманизированные, приближенные к человеческим) моноклональные IgG1 антитела, которые селективно связываются и ингибируют биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) in-vitro и u vivo. Бевацизумаб содержит человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, који се везују за ВЕГФ. Бевацизумаб се производи технологијом рекомбинантне ДНК у експресионом систему, представљене ћелијама јајника кинеског хрчка.

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета. Молекулярная масса примерно 149 килодальтон.

Фармаколошко дејство.
Protivoopujolevoe.

Апликација.

Метастатски колоректални карцином: в качестве терапии первой линии в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Контраиндикације.

Преосетљивост, метастазы в ЦНС, Otkazivanje bubrega i/ili jetre, za decu uzrasta (безопасность и эффективность у детей и подростков, а также у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не изучалась).

Ограничења се односе.

Хипертензија, артериальная тромбоэмболия в анамнезе, doba gotovo 65 године; у зарастању рана, крварење, перфорација гастроинтестиналног тракта.

Трудноћа и дојење.

Исследования на животных (зечеви) приказан, что бевацизумаб в дозах, близких к дозам для человека (при пересчете на мг/кг), проявлял тератогенное действие. Наблюдаемые эффекты включали: снижение массы тела плодов и самок, увеличение числа фетальных резорбций, повышение частоты специфических и скелетных повреждений плода. Побочные эффекты у плодов наблюдались при всех тестируемых дозах.

Ангиогенез является важным этапом развития плода и ингибирование ангиогенеза вследствие введения бевацизумаба проявляется неблагоприятным влиянием на беременность.

Применение бевацизумаба у беременных женщин и женщин, не использующих адекватных мер контрацепции, можда, Ako efekat terapije nadjaиava potencijalni rizik za fetus. Adekvatna i dobro kontrolisane studije u trudnih žena nije držao.

Пацијенти, прекратившие лечение бевацизумабом, должны быть проинструктированы о его пролонгированном воздействии после окончания терапии (Т._1/2 око 20 дани) и возможном воздействии на развитие плода. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения бевацизумабом и как минимум в течение 6 месеци након завршетка лечења потребно је користити поуздане методе контрацепције.

Kategorija radnje na fetus od strane FDA – Ц. (Varijacije u životinje studiji negativan uticaj na fetus, i adekvatne i dobro kontrolisane studije u trudnih žena nije držao, Međutim, o mogućim koristima, povezane sa upotrebom HP u trudnice, mogu da opravdaju svoje koristi, Uprkos potencijalnog rizika.)

Непознат, экскретируется ли бевацизумаб в грудное молоко женщин. Поскольку человеческие IgG1 секретируются в грудное молоко, потенциально возможна абсорбция и неблагоприятное влияние на плод после инъекции. Дојење се најмање не препоручује 6 мес после окончания терапии бевацизумабом.

Нуспојаве.

Наиболее серьезные побочные эффекты, види код пацијената, получавших бевацизумаб: perforacija iz DIGESTIVNOG TRAKTA, трудности при заживлении ран, крварење, артеријска тромбоемболија, гипертензивный криз, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром, нейтропения и инфекция, nephrotic sindrom, iznenadnog zastoja srca (видети. «Mere opreza»).

Пацијенти, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: umor, bol zbog raznih lokalizacija, укљ. абдоминальная, главобоља, артеријске хипертензије, дијареја, мучнина, повраћање, анорексија, стоматитис, затвор, infekcija gornjeg respiratornog trakta, krvarenje iz nosa, диспнеја, ексфолиативни дерматитис, протеинурија.

Представленные ниже данные получены при лечении бевацизумабом 1529 пацијенти, укључујући 665 пацијенти, получавших его в течение по крайней мере 6 Месеци, и 199 пацијенти, получавших его в течение по крайней мере 1 година. Исследования бевацизумаба проводились в плацебо- и актив-контролируемых испытаниях (n=501 и n=1028 соответственно).

Перфорация ЖКТ. Частота случаев перфорации ЖКТ в исследованиях составляла 0–3,7%. Частота перфорации ЖКТ, в некоторых случаях фатальной, у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом или бевацизумабом в комбинации с химиотерапией составляла 2,4% moћe uporediti sa na 0,3% пацијенти, получавших только химиотерапию.

Трудности при заживлении ран. Частота постоперационных осложнений и/или кровотечения была выше у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию.

Krvarenje. Тяжелые или фатальные кровоизлияния, укљ. Hemoptizija, кровотечение в ЖКТ, gematemezis, кровоизлияние в ЦНС, krvarenje iz nosa, вагинальное кровотечение — встречались в 5 раз чаще у больных, получавших бевацизумаб, nego kod pacijenata, получавших только химиотерапию.

Геморрагические осложнения 3–5 степени, в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria — NCI–CTC), наблюдались у 4,7% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) i na na 5,2% больных с мКРР, получавшими бевацизумаб, moћe uporediti sa na 1,1% и 0,7% в контрольных группах.

Частота носового кровотечения была выше (35% protiv 10%) пацијенти, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, u poređenju sa pacijentima, получавшими только химиотерапию ИФЛ и плацебо. Эти кровотечения были легкой или средневыраженной тяжести (stepen 1) и проходили без медицинского вмешательства. Штавише, также легко- или средневыраженными были желудочно-кишечные геморрагии (24% protiv 6%), крварење десни (2/0%) и вагинальное кровотечение (4/2%).

Артериальная тромбоэмболия наблюдалась в 3% случаев у пациентов с НМРЛ при комбинированной терапии карбоплатин+бевацизумаб (3,0%) u poređenju sa pacijentima, получавшими только карбоплатин (1,4%). Пять летальных исходов было в группе больных, получавших карбоплатин+бевацизумаб, и один — в группе больных, получавших только карбоплатин. Эти данные о повышенном риске артериальной тромбоэмболии при лечении бевацизумабом больных с НМРЛ согласуются с данными при лечении больных с мКРР.

Венозная тромбоэмболия. Частота венозных тромбоэмболических осложнений 3–4 степени (в соответствии с NCI–CTC) была выше у пациентов с мКРР и НМРЛ при терапии бевацизумабом в сочетании с химиотерапией, nego kod pacijenata, получавших только химиотерапию. Штавише, у больных с мКРР риск развития вторичных тромбоэмболических осложнений также был повышен у пациентов, получающих бевацизумаб и химиотерапию.

Хипертензија. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии (PAKAO>150/100 мм Хг. Чл.), укљ. выраженной гипертензии (PAKAO>200/110 мм Хг. Чл.), у поређењу са пацијентима, получавшими только химиотерапию. Среди пациентов с выраженной гипертензией у 51% значения дАД, veće od 110 мм Хг. Чл., были ассоциированы со значениями сАД менее 200 мм Хг. Чланак. Частота гипертензии 3 и 4 степени (в соответствии с NCI-CTC) на протяжении всех клинических исследований бевацизумаба составляла 8–18%.

Нейтропения и инфекция. U grupi pacijenata, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию ИФЛ, частота развития нейтропении была выше. Од, в исследовании у пациентов с мКРР частота нейтропении 3 и 4 степени (в соответствии с NC–CTC) je bio 21% пацијенти, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, тогда как при химиотерапии ИФЛ — 14%. В исследовании у пациентов с НМРЛ частота нейтропении 4 степени у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб, равнялась 26,2%, пацијенти, получавших только карбоплатин — 17,2%; частота фебрильной нейтропении также была повышена в группе, получавшей карбоплатин+бевацизумаб (5,4% protiv 1,8%). Было зафиксировано 19 случајеви (4,5%) нейтропенической инфекции при нейтропении 3 и 4 степени на фоне терапии карбоплатин+бевацизумаб, три из которых оказались летальными (при терапии только карбоплатином — 9 случајеви (2%), летальных исходов не было). В период первых 6 циклов лечения частота серьезных инфекций, включая такие, как пневмония, Ima groznicu neutropenia, связанные с катетеризацией инфекции, была выше у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб: эти инфекции были отмечены у 58 пацијенти (13,6%), в то время как в группе пациентов, получавших карбоплатин, је примећено 29 случајеви (6,6%).

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (укљ. главобоља, napadi, letargija, sputannosti svesti, слепило, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 h do 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия.

Протеинурия. Частота и выраженность протеинурии были повышены у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с контролем. Протеинурия 3 и 4 степени в соответствии с NCI–CTC (>3,5 g/d) на фоне бевацизумаба составляла до 3%.

В ходе клинических исследований нефротический синдром был отмечен у семи из 1459 пацијенти (0,5%). Один пациент скончался, одному потребовался диализ. У трех пациентов выраженность протеинурии уменьшилась через несколько месяцев после отмены бевацизумаба. Ни у одного из этих пациентов после прекращения терапии бевацизумабом суточный уровень выделения белка с мочой не нормализовался.

Безопасность продолжения лечения бевацизумабом у пациентов со средне- и сильновыраженной протеинурией не оценивалась. В большинстве клинических исследований терапия бевацизумабом была прекращена при уровне белка ≥2 г/сут и возобновлена при протеинурии <2 g/d.

Фатальные нежелательные явления были зарегистрированы у 2,8% пацијенти, получавших только химиотерапию ИФЛ, i na na 2,6% пацијенти, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ. Nepoželjne fenomena, которые привели к отмене лечения, были зарегистрированы у 7,1% пацијенти, получающих химиотерапию ИФЛ и у 8,7% пацијенти, получающих комбинированную терапию бевацизумабом и ИФЛ.

В исследовании у пациентов с метастатической карциномой толстой и прямой кишки клинически значимая токсичность (в соответствии с NCI–CTC) 3 или 4 степени наблюдалась у 74% пациентов из группы ИФЛ (n=396) i na na 87% pacijenata iz grupe, получавшей бевацизумаб в комбинации с ИФЛ (n=392).

Побочные реакции любой степени тяжести, встречавшиеся у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ или 5-фторурацилом/лейковорином включали следующие (в скобках указана частота побочных эффектов 3 и 4 степени — тяжелых и жизнеугрожающих, которые наблюдались в ≥2% случаев при терапии бевацизумабом в комбинации с ИФЛ):

Кардио-васкуларни систем и крв (хематопоеза, хемостаза): артеријске хипертензије (12%), arterijska Hipotenzija, тромбозе дубоких вена (9%), интраабдоминальные тромботические осложнения (3%), артеријска тромбоемболија (uključujući infarkt miokarda, увреда, пролазни исхемијски напад и друге артеријске емболије), hronične otkazivanje srca, леукопениа (7%), неутропенија (21%), тромбоцитопенија, анемија.

Из дигестивног тракта: дијареја (34%), затвор (4%), бол у трбуху (8%), повраћање, анорексија, стоматитис, диспепсија, perforacija iz DIGESTIVNOG TRAKTA, губитак тежине, сува уста, kolitis, rektalno krvarenje, krvarenje desni.

Respiratorni sistem: infekcija gornjeg respiratornog trakta, krvarenje iz nosa, даха, Promena glasa, rhinitis.

Sa kožom: alopecija, suvu kožu, ексфолиативни дерматитис, ливор.

Са нервног система и чулних органа: главобоља, вртоглавица, ишемия сосудов головного мозга, оштећење вида, ukus perverzije.

Друго: umor (10%), бол (8%), синкопа (3%), апсцес, сепса, грозница, vaginalnog krvarenja; lokalne reakcije (bol na mestu ubrizgavanja).

Нарушения со стороны лабораторных показателей: нарушения лабораторных показателей 3 и 4 степени, види код пацијената, получавших бевацизумаб с или без химиотерапии — протеинурия, хипокалемија, хиперкалемиа, гипонатриемииа, hypophosphatemia, гипергликемия и увеличение уровня ЩФ крови.

Кооперација.

Исследования лекарственного взаимодействия с другими противоопухолевыми средствами не проводились. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, отмечено увеличение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, у поређењу са пацијентима, получавшими только ИФЛ (связь увеличения уровня SN38 с приемом бевацизумаба не установлена). Пацијенти, получавших лечение ИФЛ+бевацизумаб, отмечено увеличение частоты таких нежелательных явлений, как диарея и лейкопения (известные нежелательные лекарственные реакции иринотекана), а также более частое снижение дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом, необходима коррекция дозы иринотекана.

Существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику фторурацила, карбоплатина, паклитаксела и доксорубицина.

При сочетанном применении варфарина (лечење венске тромбозе) и бевацизумаба увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.

Фармацеутски некомпатибилан са растворима декстрозе.

Предозирати.

Симптоми: povećana nuspojave. При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг в/в у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени выраженности. Nepoznati određene protuotrov..

Лечење: Симптоматично.

Дозирање и администрација.

Только u/u kap po kap; немогуће је применити лек интравенозно!

Standardni doziranja tretmanu: 5 мг / кг, в виде в/в инфузии, duga, один раз каждые 14 дани. Начальную дозу вводят в течение 90 минута након хемотерапије, следеће дозе се могу давати пре или после хемотерапије. При хорошей переносимости первой инфузии, второе введение можно проводить в течение 60 м, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин при условии хорошей переносимости второй инфузии.

Не препоручује се смањење дозе бевацизумаба због нежељених догађаја.. В случае необходимости лечение бевацизумабом следует полностью или временно прекратить.

Мере предострожности.

Лечение бевацизумабом можно проводить только под наблюдением врача, sa iskustvom od antitumor terapija.

Перфорация ЖКТ. У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ с внутрибрюшным воспалением, укљ. и фатальные. Несмотря на то что причинная связь внутрибрюшного воспаления, возникавшего в результате язвы желудка, некроза тумора, дивертикула или колита, с приемом бевацизумаба не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с признаками внутрибрюшного воспаления. При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить.

Трудности при заживлении ран. Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать в течение не менее 28 дана након операције или до потпуног зарастања хируршке ране. Са развојем током лечења компликација, повезан са зарастањем рана, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием бевацизумаба также необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.

Блеединг. У пациентов с мКРР повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 или 4 ozbiljnost, бевацизумаб следует отменить.

Код пацијената са урођеном хеморагичном дијатезом, стечена коагулопатија или ко је примио пуну дозу антикоагуланса за тромбоемболију, перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность.

У пациентов с НМРЛ (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших бевацизумаб, зарегистрировано 6 серьезных кровотечений, 4 из которых были летальными. Кровотечение возникало внезапно и протекало по типу массивного кровохарканья. В пяти случаях ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко наблюдались кровотечения и при других типах опухолей (хепатом са метастатским лезијама ЦНС-а, сарком кука са некрозом).

Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. Мора бити опрезан у лечењу таквих пацијената. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

Хипертензија. Пацијенти, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинички подаци о безбедности сугеришу, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД.

Kod pacijenata sa arterijsku hipertenziju, захтевају терапију лековима, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Если не удается установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием бевацизумаба необходимо прекратить.

Протеинурия. Ризик од развоја протеинурије је повећан код пацијената са историјом артеријске хипертензије.. Можда, каква протеинурија 1 степени зависит от дозы бевацизумаба. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. Са развојем протеинурије 4 степени (nephrotic sindrom) бевацизумаб необходимо отменить.

Терапия антрациклинами и/или лучевая терапия на область грудой клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. У пациентов с такими факторами риска необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба.

При назначении бевацизумаба пациентам старше 65 године, постоји повећан ризик од артеријске тромбоемболије (укључујући развој можданог удара, пролазни исхемијски напад, infarkt miokarda) i leukopenia. Повышения частоты других побочных явлений, включая перфорацию ЖКТ, поремећено зарастање рана, arterijsku hipertenziju, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанных с применением бевацизумаба у пожилых пациентов, Ne posmatranih.

Кооперација