TAYVERB

Aktívny materiál: Lapatiniʙ
Keď ATH: L01XE07
CCF: Anticancer drog. Inhibítor proteín tyrozín kinázy
ICD-10 kódy (svedectvo): C50
Keď CSF: 22.06
Výrobca: GlaxoSmithKline Trading Company (Rusko)

Lieková forma, zloženie a balenie

Pills, Film-coated žltá farba, oválny, šošvkovitý, jedna strana tablety je hladká, ryté na druhej “GS XJG”.

Pomocné látky: mikrokryštalická celulóza, povidón K30, sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ), magnéziumstearát.

Zloženie povlakového filmu: Opadry žltá farbivo (gipromelloza, Oxid titaničitý, červený oxid železa (E172), žltý oxid železitý (E172), makrogol 400, polysorbát 80).

10 PC. – pľuzgiere (7) – balenie kartón (2) – obal.

Farmakologický účinok

Anticancer drog. Obojstranná, selektívny inhibítor tyrozínkinázy intracelulárnych, To sa viaže na receptor epidermálneho rastového faktora (epidermálny rastový faktor receptor – EGFR / ErbB1 и ľudský epidermálny rastový faktor receptor – HER2 + / neu / ЕrbВ2 +). To sa líši od iných inhibítorov tyrozínkinázy bystroobratimyh pomalší disociáciu s ErbB1- a ErbV2 receptory (Doba disociácia 50% ligand z komplexu ligand-receptor, je približne 300 m).

Okrem jeho vlastnej aktivita in vitro bola dokázaná aditívne aktivitu lapatinibu a 5-fluóruracilu (aktivnыy kapecitabín metabolit) pri použití v kombinácii pre trate štyroch nádorových bunkových. Inhibičný účinok bol hodnotený pre bunky trastuzumabom ošetrených. Lapatinib preukázali významnú účinnosť v imortalizovaných nádorových bunkových línií v médiách, obsahujúce trastuzumab, že nevykazuje skríženú rezistenciu medzi dvoma ligandami HER2 + / neu / ErbB2 +.

Štúdie in vitro preukázali,, že lapatinib je substrát pre transportéry BCRP (prsníka odpor rakovina proteín, Odolnosť proti proteín karcinómu prsníka) – ABCGI (АТР viažuci kazety podčeľaď G1, ABC transportér G1), P-glykoproteín a ABCB1 (ATP-viažuci kazety podčeľaď B1, ABC transportér B1). Tiež, lapatinib in vitro má inhibičný účinok na dátové nosiče. Klinický význam týchto účinkov a vplyv na farmakokinetiku iných liekov, ako aj prípravky, protinádorová aktivita, Zatiaľ nie je známe,.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Podľa výskumu lapatinibu je aktívny liečivo, ak sa podáva ako monoterapia u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka. Výsledky ukázali, že kombinované použitie lapatinibu s kapecitabínom na liečbu pacientov s erbB2-pozitívnym pokročilým karcinómom prsníka zvyšuje čas do progresie, a významne, a významne znižuje riziko progresie ochorenia.

To bol identifikovaný trend k zlepšeniu prežitie, a znižuje riziko úmrtia.

Farmakokinetika

Vstrebávanie

Absorpcie po orálnom podaní je neúplná a variabilná. Koeficient variability AUC je od približne 50 na 100%. Definované v systémovom obehu v priemere 0.25 žiadna (rozsah 0-1.5 žiadna). FROM_Makha To dosiahlo približne 4 h po podaní lapatinibu.

C_ss^max v rovnováhe, ak sú užívané dennú dávku 1250 mg priemery 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) g × h / ml.

Biologická dostupnosť lapatinibu je závislá od príjmu potravy. Systémová expozícia lapatinibu sa zvyšuje, keď sa vezme drogu zároveň potraviny. Zvyšuje AUC 3 a 4 doba, C_max o 2.5 a 3 krát vyššia, ak sú užívané s jedlom alebo nízkym vysokým obsahom tuku, príslušne.

Rozdelenie

Lapatinib má vysoký stupeň viazanie (viac než 99%) albumín a alfa-1 kyslý glykoproteín plasma.

Metabolizmus

Lapatinib prechádza rozsiahlou metabolizmu, hlavne prostredníctvom CYP3A4 a CYP3A5, v menšej miere CYP2C19 a CYP2C8 tvoriť rôzne oxidované metabolity.

V lapatinibu pri klinicky významných koncentráciách in vitro inhibuje CYP2C8 CYP3Ai. Lapatinib inhibuje mierne po mikrozomálnych pečeňových enzýmov: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6.

U zdravých dobrovoľníkov, príjem ketokonazol (inhibítor CYP3A4) dávka 200 mg 2 x / deň, počas 7 dní, systémová distribúcia lapatinibu sa zvýšila približne 3.6 doba, T_1/2 – v 1.7 doba.

U zdravých dobrovoľníkov, príjem karbamazepín (Induktor CYP3A4) dávka 100 mg 2 x / deň, počas 3 dní 200 mg 2 x / deň po dobu 17 dní, systémové distribúciu lapatinibu sa znížil o 72%.

Dedukcie

T_1/2 zvýšila v závislosti od dávky pri prijímaní jednotlivých dávok. Rovnovážny stav sa dosiahne po 6-7 denný príjem, T_1/2 rovnováha je 24 žiadna.

Hlavné závery črevnej – priemerný 27% v nezmenenej forme, menej 2% dávka sa vylučuje obličkami nezmenenej forme a vo forme metabolitov.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Je nepravdepodobné, že by Vplyv poškodenia obličiek na farmakokinetiku lapatinib.

Farmakokinetika lapatinibu bola študovaná pri miernych (7-9 body na klasifikáciu Child-Pugh, n = 8) a ťažký (>9 body na klasifikáciu Child-Pugh, n = 4) dysfunkcia pečene. AUC lapatinib po jednej dávke 100 mg zvýši o 56% a 85% príslušne.

Svedectvo

- Distribúcia a / alebo metastatický karcinóm prsníka so zvýšenou expresiou ErbB2 +(HER2 +)-receptory, ako súčasť kombinovanej terapie s kapecitabínom, Pacienti, predtým liečených, ktorý zahŕňal trastuzumab.

Režim dávkovania

Priebeh liečby môže byť vykonané iba lapatinib špecialista, so skúsenosťami v používaní protinádorových liečiv. Lapatinib sa užíva v kombinácii s kapecitabínom.

Odporúčaná dávka lapatinibu 1250 mg (5 tab.)/d, jednoposteľová, denne. Lapatinib sa berie ako 1 hodiny pred alebo po 1 h postprandial.

Zabudnutá dávka lapatinibu nie je doplňovaný, tj. užite vynechanú dávku, zníženie intervalov medzi dávkami, nemal by.

Rekomenduemaya režimy dávkovania – 2000 mg / m² povrchu tela / deň, v 2 vstupné (každý 12 žiadna), denne 1-it-j 14 dní, každý 21 deň. Odporúča sa, aby sa kapecitabín pri jedle alebo počas 30 min po jedle.

Skúsenosti z lieku v deti žiadna

Nebol zistený žiadny rozdiel v účinnosti, znášanlivosť a bezpečnosť lapatinibu v závislosti na veku (Starší pacienti).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek To nevyžaduje korekciu dávkovania režim.

U pacientov s poruchou funkcie pečene dostatok údajov pre generovanie konkrétne odporúčania pre korekciu režimu dávkovania.

Pozastavenie je príjemcom lapatinib alebo zníženie dávky

Porušenie kardiovaskulárneho systému

Liečba lapatinibu sa má prerušiť, ak príznaky znižujú LVEF sa 3 diplom alebo viac (klasifikácia nežiaducich účinkov National Cancer Institute), alebo v prípade zníženia pod dovolenku normou. Liečba lapatinib môže byť znovu začať najskôr 2 týždňoch pri nižšej dávke (1000 mg / deň) a to iba v prípade, že hladina LVEF je v prijateľných medziach normálnych.

Intersticiálna pľúcna proces / pneumónia

Liečba lapatinibu je potrebné prerušiť v prípade pľúcnych príznakov indikujúcich intersticiálna pľúcna vývojového procesu / pneumonitídy 3 diplom alebo viac (klasifikácia nežiaducich účinkov National Cancer Institute).

Ďalšie prejavy toxicity

Rozhodnutie o ukončení aplikácie alebo zmeniť dávkovanie lieku môžu byť prijaté, keď úroveň toxických účinkov vyvíjať väčší ako alebo rovná 2 Stupeň klasifikácie nežiaducich účinkov National Cancer Institute. Liečenie môže byť začaté s dávkami než 1250 mg / deň, ak hladina klesla na toxické účinky 1 stupňov a menej. V prípade opakovaného výskytu toxických účinkov lapatinibu dávka by mala byť znížená na 1000 mg / deň.

Vedľajší efekt

Bezpečnosť bola hodnotená ako monoterapiu lapatinibom, a pri súčasnom užívaní s kapecitabínom.

Výskyt nežiaducich účinkov bola klasifikovaná nasledovne:: Často (≥1 / 10), často (≥1 / 100, <1/10), niekedy (≥1 / 1000, <1/100), zriedka (≥1 / 10 000, <1/1000), zriedka (<1/10 000), vrátane jednotlivých prípadov.

Monoterapia lapatinibom

Zo zažívacieho systému: Často – anorexia, hnačka (čo môže viesť k dehydratácii), nevoľnosť, vracanie; niekedy – giperʙiliruʙinemija, zvýšená ALT, IS, Alkalická fosfatáza.

Kardiovaskulárny systém: často – zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (90% – symptomatický). To rieši spontánne 60% Pacienti po vysadení lieku. Bola pozorovaná symptomatická pokles ejekčnej frakcie ľavej komory v 0.1% Pacienti (dýchavičnosť, srdcové zlyhanie, búšenie srdca).

Dýchací systém: niekedy – intersticiálna pľúcna proces / pneumónia.

Dermatologické reakcie: Často – vyrážka (vrátane akné).

Z tela ako celku: Často – slabosť.

Lapatinib v kombinácii s kapetsitabinom

Okrem vyššie popísaných, Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované na pozadí kombinovaného použitia lapatinibu a kapecitabínu s frekvenciou nad 5%, v porovnaní s monoterapiou kapecitabínom.

Zo zažívacieho systému: Často – dyspepsia.

Dermatologické reakcie: Často – xerózy.

Pozorovaná s rovnakou frekvenciou v skupine lapatinibu + kapecitabín a kapecitabín Gruppe

Zo zažívacieho systému: Často – stomatitída, zápcha, bolesť brucha, giperʙiliruʙinemija.

Dermatologické reakcie: Často – palmoplantárnej eritrodizesteziya.

Z tela ako celku: Často – mukozit.

Na strane pohybového aparátu: Často – bolesti v chrbte a končatín.

CNS: Často – nespavosť; často – bolesť hlavy.

Kontraindikácie

- Tehotenstvo;

- Dojčenie (dojčenie);

- Precitlivenosť na lapatinib alebo iné zložky lieku.

Pozornosť by sa mala venovať informácie o kontraindikáciách a bezpečnosť lieku kapecitabínu, v prípade, že je podávaná v kombinácii s lapatinib.

FROM opatrnosť by mala byť predpísaná pre podmienky, čo môže viesť k zlyhaniu ľavej komory, dysfunkcia pečene mierna alebo silná (7 a viac bodov na dieťa-Pugh).

Tehotenstvo a dojčenie

Nie sú známe žiadne prípady užívania lapatinibu v tehotenstve.

Ženy v plodnom veku Tie by mali byť upozornení na použitie vhodných antikoncepcie, a, následné prerušenie tehotenstva v priebehu liečby lapatinibom. Pri použití v dávkach, toxické pre matku, Lapatinib nemal teratogénny v štúdiách na gravidných myší a králikov, ale, v rovnakom čase, To bolo príčinou niektorých abnormalít vo vývoji.

Ženy a muži počas liečby lapatinibom a po dobu najmenej 3 mesiacov po ukončení je potrebné použiť spoľahlivú metódu antikoncepcie.

Nevedno, Či alebo lapatinib v materskom mlieku. Počas liečby lapatinib sa odporúča prerušiť dojčenie z dôvodu možného výskytu nežiaducich účinkov typické pre dojčatá.

Upozornenie

Liečba lapatinibu by mali byť vykonávané iba pod dohľadom odborníka, skúsenosti s chemoterapiou.

Pred začatím liečby, je nutné určiť úroveň LVEF. Ovládanie úrovne LVEF by sa malo pokračovať v priebehu liečby lapatinibom, aby mu zabránil zostúpi pod povolený rozsah. Liečba lapatinibu sa má prerušiť v prípade poklesu ejekčnej frakcie sa 3 diplom alebo viac, alebo v prípade zníženia pod dovolenku normou. Liečba lapatinib môže byť znovu začať najskôr 2 týždňoch pri nižšej dávke (1000 mg / deň, a to len v prípade, že hladina LVEF je v prijateľných medziach normálnych). Trvalé pokles LVEF pre 9 týždňoch liečby, zvyčajne, To obmedzuje trvanie liečby.

Existujú správy o prípadoch intersticiálnej pneumonitídy a pľúcneho procesu v súvislosti s prijatím lapatinibu. Pacienti by mali byť sledovaní na príznaky pľúc, čo ukazuje vývoj intersticiálna pľúcna procesu / pneumonitídy.

Odporúča sa, aby vymenovanie Antidiarotika vo vývoji prvých príznakov. Ak ťažký hnačka môže vyžadovať vymenovanie elektrolytov a tekutín, aby sa zabránilo dehydratácii (PO / in), pozastavenie alebo zrušenie prijatie drogovej lapatinibu.

Použitie lapatinibu je sprevádzaný hepatotoxicity, že zriedkavo môžu byť vážne. Pečeňové funkcie (Hladiny aminotransferáz, bilirubín a alkalickej fosfatázy) by mali byť sledované pred liečbou, potom mesačne, alebo ako klinicky indikované. Liečba lapatinibu sa má prerušiť, ak závažnej pečeňovej dysfunkcie; takí pacienti opakovaná liečba nie je priradený Tayverbom. Existujú prípady hepatotoxicity pri menovaní inhibítorov tyrozínkinázy.

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a riadiacich mechanizmov

Mechanizmus účinku lapatinibu naznačujú, žiadny vplyv na schopnosť sústrediť sa. Avšak, by mala brať do úvahy celkový klinický stav pacienta a možnému rozvoju nežiaducich účinkov pri posudzovaní schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje, vyžadujú rýchlu reakciu.

Nadmerná dávka

Maximálna denná dávka v týchto štúdiách bol 1800 mg.

Častejšie príjem lieku môže viesť k zvýšeným koncentráciám lapatinib v sére, takže neberte vynechanú dávku, zníženie intervalov medzi dávkami.

Príznaky: registrovaný jedna správa pre prijatie 3000 mg lapatinibu pre 10 dni a vyvinuté hnačka 3 stupňa a zvracanie v deň 10. Symptómy odzneli po I / rehydratácii a ukončení liečby.

Liečba: terapia simptomaticheskaya. Hemodialýza nie je účinná. Konkrétne antidotum neexistuje lapatinibu.

Liekové interakcie

CYP3A induktory alebo inhibítory môžu ovplyvňovať farmakokinetiku lapatinib. Pri použití lapatiniba a známych inhibítorov CYP3A (napr, ketokonazol, itrakonazol, grapefruitový džús) Musíte postupovať opatrne a starostlivo sledovať klinický stav pacienta a možné nežiaduce reakcie. Ak potrebujete simultánne vymenovanie pacient by mal byť silný inhibítor CYP3A4 znížená dávka lapatiniba sa 500 mg / deň, vypočíta tak, upraviť AUC lapatiniba, vhodné použitie lapatiniba bez inhibítorov. Ale, V súčasnosti existuje žiadne klinické údaje opoužití lapatiniba s takáto úprava dávky u pacientov, prijímanie inhibítora CYP3A4. Po zrušení silný inhibítor, až po dedukovať, že z tela, Po približne 1 týždňa by mala opäť zvýšiť dávku na Odporúčaná lapatiniba.

Pri použití lapatiniba a známych induktorov CYP3A4 (napr, rifampicín, Karbamazepín, fenytoín) a musíte postupovať opatrne a starostlivo sledovať klinický stav pacienta a možné nežiaduce reakcie.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, postupne zvyšovať s 1250 mg / deň do 4500 mg / deň. Эта доза рассчитывается так, upraviť AUC lapatiniba, vhodné použitie lapatiniba bez tlmivky. Avšak momentálne neexistujú žiadne klinické údaje o použití lapatiniba u pacientov, prijímanie silným induktorom CYP3A4. Po zrušení silný cievky, po približne 2 týždeň opäť potrebné zníženej dávke lapatiniba sa odporúča.

Lapatinib inhibuje in vitro CYP3A4 a CYP2C8 pri klinicky relevantných koncentráciách. Je potrebná opatrnosť pri menovaní lapatiniba a liekov s úzkym terapeutickým rozsahom, sú substrátmi týchto enzýmov. Lapatinib je substrát pre dopravu proteíny glykoproteínu P a BCRP. Inhibítory a bielkovín typy údajov môžete zmeniť akcie a/alebo distribúcie lapatiniba.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки гликопротеин P, BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеин P (napr, digoksina), BCRP (napr, topotekana) a OATR1V1 (napr, rosuvastatina).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

Podmienky zásobovanie lekární

Liečivo je šírený pod lekársky predpis.

Podmienky a termíny

Liek by mal byť uchovávaný mimo dosahu detí na alebo nad 30 ° C. Doba použiteľnosti – 2 rok.