Lapatiniʙ

Keď ATH:
L01XE07

Farmakologický účinok

Protinádorové činidlo, obojstranný, selektívny inhibítor tyrozínkinázy intracelulárnych. Viaže na receptor epidermálneho rastového (epidermálna rastový faktor receptor – EGFR / ErbB1 и ľudský epidermálny rastový faktor receptor – HER2 + / neu / ЕrbВ2 +). To sa líši od iných inhibítorov tyrozínkinázy bystroobratimyh pomalší disociáciu s ErbB1- a ErbV2 receptory (Doba disociácia 50% ligand z komplexu ligand-receptor, je približne 300 m).

Okrem jeho vlastnej aktivita in vitro bola dokázaná aditívne aktivitu lapatinibu a 5-fluóruracilu (aktivnыy kapecitabín metabolit) pri použití v kombinácii pre trate štyroch nádorových bunkových. Inhibičný účinok bol hodnotený pre bunky trastuzumabom ošetrených. Lapatinib preukázali významnú účinnosť v imortalizovaných nádorových bunkových línií v médiách, obsahujúce trastuzumab, že nevykazuje skríženú rezistenciu medzi dvoma ligandami HER2 + / neu / ErbB2 +.

Podľa výskumu lapatinibu je aktívny liečivo, ak sa podáva ako monoterapia u pacientov s metastatickým karcinómom prsníka. Výsledky ukázali, že kombinované použitie lapatinibu s kapecitabínom na liečbu pacientov s erbB2-pozitívnym pokročilým karcinómom prsníka zvyšuje čas do progresie, a významne, a významne znižuje riziko progresie ochorenia.

To bol identifikovaný trend k zlepšeniu prežitie, a znižuje riziko úmrtia.

Farmakokinetika

Absorpcie po orálnom podaní je neúplná a variabilná. Koeficient variability AUC je od približne 50 na 100%. Definované v systémovom obehu v priemere 0.25 žiadna (rozsah 0-1.5 žiadna). Smah je približne 4 h po podaní lapatinibu.

Cssmax v rovnováhe s denný vstup na dávku 1250 mg priemery 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) g × h / ml.

Biologická dostupnosť lapatinibu je závislá od príjmu potravy. Systémová expozícia lapatinibu sa zvyšuje, keď sa vezme drogu zároveň potraviny. Zvyšuje AUC 3 a 4 doba, Cmax približne 2.5 a 3 krát vyššia, ak sú užívané s jedlom alebo nízkym vysokým obsahom tuku, príslušne.

Lapatinib má vysoký stupeň viazanie (viac než 99%) albuminom a kyslé alfa1-plasma glykoproteínov.

Lapatinib prechádza rozsiahlou metabolizmu, hlavne prostredníctvom CYP3A4 a CYP3A5, v menšej miere CYP2C19 a CYP2C8 tvoriť rôzne oxidované metabolity.

V lapatinibu pri klinicky významných koncentráciách in vitro inhibuje CYP2C8 CYP3Ai. Lapatinib inhibuje mierne po mikrozomálnych pečeňových enzýmov: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6.

T1/2 sa zvyšuje, keď pričom jednorazové dávky dozozawisimo. Rovnovážny stav sa dosiahne po 6-7 denný príjem, T1/2 v rovnováhe je 24 žiadna.

Hlavné závery črevnej – priemerný 27% v nezmenenej forme, menej 2% dávka sa vylučuje obličkami nezmenenej forme a vo forme metabolitov.

Je nepravdepodobné, že by Vplyv poškodenia obličiek na farmakokinetiku lapatinib.

Farmakokinetika lapatinibu bola študovaná pri miernych (7-9 body na klasifikáciu Child-Pugh, n = 8) a ťažký (>9 body na klasifikáciu Child-Pugh, n = 4) dysfunkcia pečene. AUC lapatinib po jednej dávke 100 mg zvýši o 56% a 85% príslušne.

Svedectvo

Spoločné a/alebo metastatickým zhubný nádor prsnej žľazy s ľudského tissular kalikreín ErbB2 +(HER2 +)-receptory, ako súčasť kombinovanej terapie s kapecitabínom, Pacienti, predtým liečených, ktorý zahŕňal trastuzumab.

Režim dávkovania

Lapatinib sa používa v kombinácii s kapecitabinom.

Rekomeduemaja dávka lapatiniba je 1250 mg 1 Čas /, denne. Lapatinib sa berie ako 1 hodiny pred alebo po 1 h postprandial.

Zabudnutá dávka lapatinibu nie je doplňovaný, tj. užite vynechanú dávku, zníženie intervalov medzi dávkami, nemal by.

Súčasne uplatňovať kapecitabín, podľa osobitného systému.

Liečba lapatinibu sa má prerušiť, ak príznaky znižujú LVEF sa 3 diplom alebo viac (klasifikácia nežiaducich účinkov National Cancer Institute), alebo v prípade zníženia pod dovolenku normou. Liečba lapatinib môže byť znovu začať najskôr 2 týždňoch pri nižšej dávke (1000 mg /) a to iba v prípade, že hladina LVEF je v prijateľných medziach normálnych.

Liečba lapatinibu je potrebné prerušiť v prípade pľúcnych príznakov indikujúcich intersticiálna pľúcna vývojového procesu / pneumonitídy 3 diplom alebo viac (klasifikácia nežiaducich účinkov National Cancer Institute).

Rozhodnutia ukončiť používanie alebo zmeniť dávkovanie lapatiniba, Keď úroveň vzniku toxických účinkov zodpovedá 2 stupeň utajenia alebo viac nežiaducich účinkov National Cancer Institute. Zatiaľ čo zníženie toxických účinkov sa znížili na 1 stupeň a menej liečba môže pokračovať v dávke 1250 mg/v prípade opakovaného výskytu toxických účinkov lapatiniba dávka sa má znížiť 1000 mg /

Vedľajší efekt

Monoterapia lapatinibom

Zo zažívacieho systému: Často – anorexia, hnačka (čo môže viesť k dehydratácii), nevoľnosť, vracanie; niekedy – giperʙiliruʙinemija, zvýšená ALT, IS, Alkalická fosfatáza.

Kardiovaskulárny systém: často – zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (90% – symptomatický). To rieši spontánne 60% Pacienti po vysadení lieku. Bola pozorovaná symptomatická pokles ejekčnej frakcie ľavej komory v 0.1% Pacienti (dýchavičnosť, srdcové zlyhanie, búšenie srdca).

Dýchací systém: niekedy – intersticiálna pľúcna proces / pneumónia.

Dermatologické reakcie: Často – vyrážka (vrátane akné).

Z tela ako celku: Často – slabosť.

Lapatinib v kombinácii s kapetsitabinom

Zo zažívacieho systému: Často – dyspepsia.

Dermatologické reakcie: Často – xerózy.

Pozorovaná s rovnakou frekvenciou v skupine lapatinibu + kapecitabín a kapecitabín Gruppe

Zo zažívacieho systému: Často – stomatitída, zápcha, bolesť brucha, giperʙiliruʙinemija.

Dermatologické reakcie: Často – palmoplantárnej eritrodizesteziya.

Z tela ako celku: Často – mukozit.

Na strane pohybového aparátu: Často – bolesti v chrbte a končatín.

CNS: Často – nespavosť; často – bolesť hlavy.

Kontraindikácie

Tehotenstvo, laktácie (dojčenie), Precitlivenosť na lapatinibu.

Upozornenie

Liečba lapatinibu by mali byť vykonávané iba pod dohľadom odborníka, skúsenosti s chemoterapiou.

Opatrnosť je potrebné uplatňovať pri podmienkach, čo môže viesť k zlyhaniu ľavej komory, dysfunkcia pečene mierna alebo silná (7 a viac bodov na dieťa-Pugh).

By mala zohľadňovať informácie o existujúcich kontraindikácií a bezpečnostných zahŕňajúce aplikácií kapecitabínu v kombinácii s lapatinibom.

Pred začatím liečby posúdiť úroveň Ejekčná frakcia ľavej komory. Počas liečby by mali monitorovať úroveň Ejekčná frakcia ľavej komory, aby sa zabránilo poklesu indikátor pod prijateľné hodnoty. Liečby lapatinibom vysadiť v prípade zníženie ejekčnej frakcie 3 stupeň a viac, alebo v prípade zníženia pod dovolenku normou. Liečba lapatinib môže byť znovu začať najskôr 2 týždňoch pri nižšej dávke (1000 mg / a len vtedy, ak úroveň ejekčnej frakcie ľavej komory je v prijateľných medziach pravidlá). Trvalé pokles LVEF pre 9 týždňoch liečby, zvyčajne, To obmedzuje trvanie liečby.

Počas liečby, pacienti majú byť sledovaní na detekciu pľúcnych príznakov, čo ukazuje vývoj intersticiálna pľúcna procesu / pneumonitídy.

Pri prvých prejavoch hnačky na vymenovanie protivodiarejnyh drogy. Ak ťažký hnačka môže vyžadovať vymenovanie elektrolytov a tekutín, aby sa zabránilo dehydratácii (PO / in), pozastavenie prijímania lapatiniba alebo jeho zrušenie.

Pred začatím liečby, potom mesačne, buď na klinickej indikácie by mali monitorovať pečene (Aktivita transamináz, Alkalická fosfatáza, obsah bilirubínu). V vážne porušenie pečene liečby lapatinibom vysadiť, Opakovaná liečba nedrží. Existujú prípady hepatotoxicity pri menovaní inhibítorov tyrozínkinázy. U pacientov s poruchou pečene nedostatočné údaje vytvárať konkrétne odporúčania na opravu mód.

Pacientov s ľudskej obličky nie je potrebná korekcia režime.

Skúsenosti s použitím lieku u detí nie

Nebol zistený žiadny rozdiel v účinnosti, znášanlivosť a bezpečnosť lapatinibu v závislosti na veku (Starší pacienti).

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a riadiacich mechanizmov

Mechanizmus účinku lapatinibu naznačujú, žiadny vplyv na schopnosť sústrediť sa. Avšak, by mala brať do úvahy celkový klinický stav pacienta a možnému rozvoju nežiaducich účinkov pri posudzovaní schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje, vyžadujú rýchlu reakciu.

Liekové interakcie

CYP3A induktory alebo inhibítory môžu ovplyvňovať farmakokinetiku lapatinib. Pri použití lapatiniba a známych inhibítorov CYP3A (napr, ketokonazol, itrakonazol, grapefruitový džús) Musíte postupovať opatrne a starostlivo sledovať klinický stav pacienta a možné nežiaduce reakcie. Ak potrebujete simultánne vymenovanie pacient by mal byť silný inhibítor CYP3A4 znížená dávka lapatiniba sa 500 mg /, vypočíta tak, upraviť AUC lapatiniba, vhodné použitie lapatiniba bez inhibítorov. Ale, V súčasnosti existuje žiadne klinické údaje opoužití lapatiniba s takáto úprava dávky u pacientov, prijímanie inhibítora CYP3A4. Po zrušení silný inhibítor, až po dedukovať, že z tela, Po približne 1 týždňa by mala opäť zvýšiť dávku na Odporúčaná lapatiniba.

Pri použití lapatiniba a známych induktorov CYP3A4 (napr, rifampicín, Karbamazepín, fenytoín) a musíte postupovať opatrne a starostlivo sledovať klinický stav pacienta a možné nežiaduce reakcie.

Ak potrebujete simultánne vymenovanie pacient silná dávka lapatiniba induktorom CYP3A4 sa vyberajú na základe prenosnosť, postupne zvyšovať s 1250 mg/ml 4500 mg/dávka sa vypočíta ako, upraviť AUC lapatiniba, vhodné použitie lapatiniba bez tlmivky. Avšak momentálne neexistujú žiadne klinické údaje o použití lapatiniba u pacientov, prijímanie silným induktorom CYP3A4. Po zrušení silný cievky, po približne 2 týždeň opäť potrebné zníženej dávke lapatiniba sa odporúča.

Lapatinib inhibuje in vitro CYP3A4 a CYP2C8 pri klinicky relevantných koncentráciách. Je potrebná opatrnosť pri menovaní lapatiniba a liekov s úzkym terapeutickým rozsahom, sú substrátmi týchto enzýmov. Lapatinib je substrát pre dopravu proteíny glykoproteínu P a BCRP. Inhibítory a bielkovín typy údajov môžete zmeniť akcie a/alebo distribúcie lapatiniba.

Nie je vylúčené,, že lapatinib môžu ovplyvniť farmakokinetiku substrátov glykoproteínu (P) (napr, digoksina), BCRP (napr, topotekana) a OATR1V1 (napr, rosuvastatina).