Sprycel

Aktívny materiál: Dasatinib
Keď ATH: L01XE06
CCF: Anticancer drog. Inhibítor proteín tyrozín kinázy
ICD-10 kódy (svedectvo): C91.0, (C) 92,1
Keď CSF: 22.06
Výrobca: Bristol-Myers Squibb Spoločnosť (Spojené Štáty)

Lieková forma, zloženie a balenie

Pills, Film-coated biela alebo takmer biela, kolo, šošvkovitý, označený “BMS” na jednej strane a “527” – ďalšie.

Pomocné látky: laktózu, mikrokryštalická celulóza, giproloza, Sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát, Opadry белый (Oxid titaničitý, гипромеллоза-6cP, makrogol 400).

60 PC. – флаконы полиэтиленовые* (1) – balenie kartón.

Pills, Film-coated biela alebo takmer biela, Oválny, šošvkovitý, označený “BMS” na jednej strane a “528” – ďalšie.

Pomocné látky: laktózu, mikrokryštalická celulóza, giproloza, Sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát, Opadry белый (Oxid titaničitý, гипромеллоза-6cP, makrogol 400).

60 PC. – флаконы полиэтиленовые* (1) – balenie kartón.

Pills, Film-coated biela alebo takmer biela, kolo, šošvkovitý, označený “BMS” na jednej strane a “524” – ďalšie.

Pomocné látky: laktózu, mikrokryštalická celulóza, giproloza, Sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát, Opadry белый (Oxid titaničitý, гипромеллоза-6cP, makrogol 400).

60 PC. – флаконы полиэтиленовые* (1) – balenie kartón.

* во флаконы помещен контейнер с осушителем.

Farmakologický účinok

Anticancer drog, inhibítor proteín tyrozín kinázy. Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL, SRC rodina (SRC, LCK, ÁNO, Fyn), c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ. C помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами ABL киназы.

In vitro дазатиниб проявлял активность в лейкозных клеточных линиях, ako citlivý, alebo rezistentné na imatinib. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. В условиях тестов дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, spojené s mutáciami BCR-ABL doméne kinázy, aktivácia alternatívnych signalizačných dráh, SRC kinázy rodiny, ktoré obsahujú (LYN, NSK) a gén rezistencie voči liečivám nadmerná expresia.

Farmakokinetika

Vstrebávanie

Po perorálnom podaní, C_max дазатиниба в плазме крови достигается через 0.5-6 žiadna. Значение AUC пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 na 240 mg / deň. При приеме дазатиниба в дозе 100 mg po 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%. Влияние пищи не было клинически значимым.

Rozdelenie

Zjavný V_d дазатиниба составляет 2505 l, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба и его активного метаболита с белками плазмы человека in vitro составляет 96% a 93% príslušne, независимо от концентрации в диапазоне 100-500 ng / ml.

Metabolizmus

Дазатиниб активно метаболизируется у людей, главным образом при участии фермента CYP3А4. CYP3A4 je hlavným enzýmom, sa zúčastňuje pri tvorbe aktívneho metabolitu. Флавин-содержащая монооксигеназа 3 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза также участвуют в образовании метаболитов дазатиниба. В микросомах печени человека дазатиниб проявлял слабое, независимое от времени, ингибирующее действие в отношении CYP3A4. AUC активного метаболита дазатиниба составляет примерно 5% AUC дазатиниба. Pravdepodobne, активный метаболит не играет большой роли в фармакологическом действии дазатиниба. Описаны и другие неактивные окисленные метаболиты дазатиниба.

Dedukcie

Элиминация дазатиниба пропорциональна дозе в диапазоне доз от 15 na 240 mg / deň. T_1/2 дазатиниба составляет 3-5 žiadna.

Дазатиниб выводится главным образом с калом. Po jednorazovej perorálnej ¹⁴С-дазатиниба примерно 4% a 85% радиоактивности выводится за 10 дней с мочой и калом соответственно. Неизмененный дазатиниб составляет 0.1% a 19% dávka, выводимой с мочой и калом, príslušne, а остальная часть дозы представлена метаболитами.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Клинически значимых различий фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не выявлено.

Svedectvo

— хронический миелолейкоз в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидный или миелоидный бластный криз при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, vrátane ako imatinib;

— острый лимфобластный лейкоз с положительной Филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Režim dávkovania

Tablety sa prehĺtajú celé.

Na хронической фазе хронического миелолейкоза Odporúčaná počiatočná dávka je 100 mg 1 раз/сут утром или вечером независимо от приема пищи.

В остальных случаях рекомендуется назначать препарат в дозе 70 mg 2 раза/сут утром и вечером во время еды или натощак (140 mg / deň).

В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа возможно увеличение дозы препарата при хронической фазе хронического миелолейкоза na 140 mg 1 Čas / deň, na далеко зашедшем хроническом миелолейкозе a остром лимбофластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой – na 100 mg 2 x / deň.

Рекомендации по коррекции дозы препарата

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50 000/мкл при хроническом миелолейкозе в хронической фазе следует сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥50 000/мкл. Potom pokračovať v liečbe v rovnakej dávke. Если число тромбоцитов менее 25 000/мкл и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 500/мкл в течение более 7 dní – делают перерыв в лечении и, po dosiahnutí referenčných hodnôt, terapia obnovená v zníženej dávke 80 mg 1 Čas / deň (druhá epizóda) alebo liečbu ukončiť (Tretia epizóda).

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10 000/мкл в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, cytopénia, ktoré nie je kvôli leukémii (odsajte alebo biopsia kostnogo Mozga). Ak tomu tak nie je cytopénia je spojená s leukémiou, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥200 000/мкл и возобновить терапию в прежней дозе. V prípade recidívy by mal znovu potvrdiť povahu cytopénie a pokračovať v liečbe zníženou dávkou 50 mg 2 x / deň (druhá epizóda) alebo 40 mg 2 x / deň (Tretia epizóda). Ak vznikol cytopénia spojená s leukémiou, by mali zvážiť zvýšenie dávky na 100 mg 2 x / deň.

Starší pacienti изменение дозы препарата не требуется.

Vedľajší efekt

Stanovenie frekvencie nežiaducich účinkov: často (≥1 % – <10%); niekedy (≥0,1 % – <1%).

Zo zažívacieho systému: často – hnačka, nevoľnosť, vracanie, zápcha, боли в брюшной полости, zápal slizníc (vrátane mukozitídy / stomatitídy), zápal žalúdka, kolitída, enterokolitída, трещины в области анального отверстия, dysfágia, poruchy príjmu potravy; niekedy – esophagitis, horné gastrointestinálne vredy, črevnej obštrukcie, pankreatitída, cholecystitída, zápal pečene, cholestáza, Zvýšenie transamináz, bilirubín, ascites.

Dýchací systém: často – pľúcne infiltráty, pneumónia, astma, pľúcny edém, pleurálny výpotok, kašeľ, dýchavičnosť; niekedy – bronchospazmus, syndróm akútnej respiračnej tiesne, retikulárne asfyxia.

CNS: často – dysgeúzia, ospalosť, mdloby, tremor, kŕče; niekedy – amnézia, cievna mozgová príhoda, prechodný ischemický, leukoencefalopatia syndróm reverzibilné zadné.

Z hematopoetického systému: často – trombocytopénia, anémia, neutropénia; niekedy – снижение коагуляции, erytroblastopenie.

Na strane pohybového aparátu: často – myozitída, svalová slabosť, svalová stuhnutosť; niekedy – Zápal šliach, raʙdomioliz.

Kardiovaskulárny systém: často – tlkot srdca, angína, kardiomegalija, infarkt myokardu, návaly horúčavy, zníženie alebo zvýšenie krvného tlaku; niekedy – perikardit, komorová tachykardia, akútny koronárny syndróm, miokardit, удлинение интервала QTcF на ЭКГ.

Z močového systému: často – časté močenie, zlyhanie obličiek; niekedy – proteinúria.

Na strane reprodukčného systému: často – gynekomastia; niekedy – nepravidelná menštruácia, zníženie libida.

Zo zmyslov: často – zápal spojiviek, suché oči, hluk v ušiach, závrat.

Dermatologické reakcie: často – zadržiavanie tekutín (поверхностные отеки), alopécia, xerózy, akné, žihľavka, dermatitída (vrátane ekzém), fotosenzitivita, zmeny nechtov, poruchy pigmentácie; иногда – язвенные поражения кожи, akútna febrilná dermatóza, буллезный дерматоз, hand-foot syndróm eritrodizestezii.

Z laboratórnych parametrov: часто — увеличение активности КФК , повышение уровня тропонина, hyperurikémia (Syndróm rozpadu nádoru); niekedy – Hypoalbuminémia, porušenie agregácie krvných doštičiek, hypokalciémia, gipofosfatemiя.

Ostatné: často – slabosť, herpes infekcia, sepsa (vrátane fatálne); niekedy – precitlivenosť.

Kontraindikácie

- Tehotenstvo;

- Dojčenie (dojčenie);

- Detstvo a dospievanie hore 18 leta (Účinnosť a bezpečnosť nebola stanovená);

— повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.

FROM opatrnosť liek by mal byť používaný u pacientov so zlyhaním pečene.

Tehotenstvo a dojčenie

Liek je kontraindikovaný počas tehotenstva a dojčenia (dojčenie).

Upozornenie

Pozor! В упаковку препарата помещен контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись – Do not eat. Contents: Silica Gel – Не есть. Obsah: Силикагель. Осушитель предназначен для защиты препарата от влаги. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.

Útlm kostnej drene

При лечении препаратом Спрайсел возможны тяжелые (3 a 4 степени по классификации NCI CTC) trombocytopénia, anémia a neutropénia. Чаще данные реакции регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 mesiacov liečby, а затем ежемесячно или чаще, Klinickej indikácie. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы Спрайсела.

Krvácanie

Большинство случаев кровотечений на фоне применения препарата были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, vrátane fatálne, зарегистрированы у менее 1% Pacienti, получавших Спрайсел. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% Pacienti; обычно требовалась временная отмена препарата и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% Pacienti.

Retencia tekutín

При приеме Спрайсела может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 7% Pacienti, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 4% a 1% Pacienti, príslušne. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% Pacienti. V 1% пациентов зарегистрирован тяжелый отек легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии z включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.

Predĺženie QT

Дазатиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT_z или с риском его удлинения (s hypokaliémiou, gipomagniemii, врожденном синдроме удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, schopný predlžujú QT interval, при предшествующей терапии высокими дозами антрациклинов). До назначения Спрайсела следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Отклонение в лабораторных показателях

Увеличение активности трансаминаз или уровня билирубина 3 alebo 4 степени и гипокальциемия и гипофосфатемия 3 alebo 4 степени наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой. Нормализация активности трансаминаз и/или уровня билирубина обычно наступала после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Zmiernenie hypokalcémie 3 alebo 4 степени наблюдалось при назначении препаратов кальция для приема внутрь.

Nadmerná dávka

Описан 1 случай приема 280 мг препарата Спрайсел пациентом с хроническим миелолейкозом, не сопровождавшийся клиническими симптомами и лабораторными отклонениями.

Liečba: наблюдение, v prípade potreby – terapia simptomaticheskaya.

Liekové interakcie

Inhibítory CYP3A4 (napr, ketokonazol, itrakonazol, Erytromycín, klaritromycín, atazanavir, indinavir, nefazodón, нельфинавир, ritonavir, sachinavir, telitromycín) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Данных комбинаций следует избегать, в случае совместного применения дозу Спрайсела следует уменьшить на 20-40 mg / deň.

Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Pacienti, получающим индукторы CYP3A4 (napr, Dexamethasone, fenytoín, Karbamazepín, rifampicín, fenobarbital), следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать этот фермент.

Трава зверобоя (Hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому при лечении Спрайселом не следует назначать препараты, содержащие данное растение.

Одновременное применение Спрайсела и антацидов не рекомендуется. В случае необходимости назначения антацидов их следует принимать не менее чем за 2 hodiny pred alebo po 2 ч после приема Спрайсела.

Вследствие длительного подавления секреции соляной кислоты на фоне приема блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторов протонной помпы (napr, фамотидина и омепразола) возможно уменьшение концентрации дазатиниба. Одновременное применение этих препаратов и Спрайсела не рекомендуется.

Substráty CYP3A4 s úzkym terapeutickým rozpätím, такие как альфентанил, astemizol, terfenadín, cisaprid, cyklosporín, Fentanyl, pimozid, chinidín, sirolimus, такролимус и производные спорыньи (ergotamín, digidroergotamin), следует применять с осторожностью у пациентов, получающих Спрайсел.

Podmienky zásobovanie lekární

Liečivo je šírený pod lekársky predpis.

Podmienky a termíny

Liek by mal byť uchovávaný mimo dosahu detí pri teplote od 15 ° do 30 ° C. Doba použiteľnosti – 2 rok.