Dasatinib

Keď ATH:
L01XE06

Farmakologický účinok

Protinádorové činidlo, inhibítor proteín tyrozín kináz: BCR-ABL, SRC rodina (SRC, LCK, ÁNO, Fyn), c-KIT, EPHA2 a PDGFR beta. Spájaná s mnohými formami ABL kináza, aktívny v leukémia bunkových líniách, ako citlivý, alebo rezistentné na imatinib. Inhibuje rast bunkových línií a s chronickou myeloidnou leukémiou akútnou lymfoblastickou leukémiou, ktoré nadmerne exprimujú BCR-ABL. Prekonať rezistenciu na imatinib, spojené s mutáciami BCR-ABL doméne kinázy, aktivácia alternatívnych signalizačných dráh, SRC kinázy rodiny, ktoré obsahujú (LYN, NSK) a gén rezistencie voči liečivám nadmerná expresia.

Farmakokinetika

TCmax - 0,5-6, AUC a eliminácie je proporcionálny k dávke 15 až 240 mg / deň. Pri dávke 100 mg po 30 minút po AUC mastné jedlo zvyšuje o 14% (vplyv potravín nemá žiadny klinický význam). Distribučný objem - 2505 l (značne distribuovaný do extravaskulárneho priestoru). Kontakt proteínov dasatinibu - 96%, ego aktivnogo metabolity - 93%, a je nezávislý od koncentrácie v rozmedzí od 100 do 500 ng / ml. Metabolizované enzýmami P450 ZA4, Flavin obsahujúce monooxygenázami 3 a uridín difosfát-glukuronyltransferázy. CYP3A4 je hlavným enzýmom, sa zúčastňuje pri tvorbe aktívneho metabolitu. AUC aktivnogo metabolity - 5% AUC dasatinibu, O bod. Aktívny metabolit nemá žiadny významný farmakologický účinok. V pečeňových mikrozómoch, dasatinib je slabý, Bez ohľadu na časové inhibičného účinku proti CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. Zobrazenej (počas 10 dní) hlavne čreva - 85% (19% v nezmenenej forme), púčiky - 4% (0,1% v nezmenenej forme).

Svedectvo

Chronická myeloidná leukémia v chronickej fáze, akcelerovanej fáze, limfoidnogo alebo mieloidnogo blastnogo krízy (neúčinnosť predchádzajúca terapia, vrátane ako imatinib). Akútna lymfatická leukémia s pozitívnym chromozómom Philadelphia (neúčinnosť predchádzajúca terapia).

Kontraindikácie

Precitlivenosť, tehotenstvo, laktácie, detstva a dospievania (na 18 leta).

Opatrne. Zlyhanie pečene.

Režim dávkovania

Vnútri, prehĺtaní celý, bez ohľadu na jedlo.

V chronickej fáze chronickej myeloidnej leukémie 100-140 mg 1 doba (ráno alebo večer) alebo 100 mg 2 krát denne v pokročilom chronickej myeloidnej leukémie a akútnou lymfoblastickou leukémiou s pozitívnym chromozómom Philadelphia.

V iných prípadoch, 70 mg 2 raz denne (pri jedle) alebo 140 mg 1 raz denne (pôst).

Znížením absolútny počet neutrofilov pod 500 / l a / alebo krvných doštičiek menej ako 50.000 / mikrol (chronická myeloidná leukémia v chronickej fáze) by mal pauzu v liečbe, kým sa absolútny počet neutrofilov vyšší ako 1000 / la počet krvných doštičiek vyšší ako 50,000 / mikrol. Potom pokračovať v liečbe v rovnakej dávke.

Ak je počet trombocytov je nižší ako 25000 / l a / alebo absolútneho počtu neutrofilov sa stáva menej ako 500 / mm (cez 7 dní) - Urobiť si prestávku v liečbe a, po dosiahnutí referenčných hodnôt, terapia obnovená v zníženej dávke 80 mg 1 raz denne (druhá epizóda) alebo liečbu ukončiť (Tretia epizóda).

V prípade, že počet absolútny neutrofilov menej ako 500 / l a / alebo počet trombocytov nižší ako 10000 / mikrol v akcelerovanej fázy alebo blastickej krízy chronickej myeloidnej leukémie a akútnou lymfoblastickou leukémiou s pozitívnym chromozómom Philadelphia najprv uistiť,, cytopénia, ktoré nie je kvôli leukémii (odsajte alebo biopsia kostnogo Mozga). Ak tomu tak nie je cytopénia je spojená s leukémiou, liečba by mala byť prerušená, kým sa absolútny počet neutrofilov vyšší ako 1000 / l a doštičiek počte viac ako 20000 / mikrol a pokračovať v liečbe v rovnakej dávke.

V prípade recidívy by mal znovu potvrdiť povahu cytopénie a pokračovať v liečbe zníženou dávkou 50 mg 2 raz denne (druhá epizóda) alebo 40 mg 2 raz denne (Tretia epizóda). Ak vznikol cytopénia spojená s leukémiou, by mali zvážiť zvýšenie dávky na 100 mg 2 raz denne.

Vedľajší efekt

Kmitočet: často (viac 1/100 menej 10/100), zriedka (viac 1/1000 menej 1/100).

Zo zažívacieho systému: často - hnačka, nevoľnosť, vracanie, zápcha, bolesť brucha, zápal sliznice dutiny ústnej (vrátane mukozitídy / stomatitídy), zápal žalúdka, kolitída, enterokolitída, Análny praskliny, dysfágia, poruchy príjmu potravy; zriedka - ezofagitída, horné gastrointestinálne vredy, črevnej obštrukcie, pankreatitída, cholecystitída, zápal pečene, cholestáza, Zvýšenie transamináz, giperʙiliruʙinemija, ascites.

Pre kože a kožných adnexov: Náhradné diely - alopécia, xerózy, akné, žihľavka, dermatitída (vrátane ekzém), fotosenzitivita, zmeny nechtov, poruchy pigmentácie; zriedka - kožné vredy, akútna febrilná dermatóza, bulózna dermatitída, hand-foot syndróm eritrodizestezii.

Dýchací systém: často - pľúcne infiltráty, pneumónia, bronchiálna astma, pľúcny edém, pleurálny výpotok, kašeľ, dýchavičnosť; zriedka - bronchospazmus, syndróm akútnej respiračnej tiesne, retikulárne asfyxia.

CNS: často - ospalosť, mdloby, tremor, kŕče; Nečas - Amnézia, cievna mozgová príhoda, prechodný ischemický, leukoencefalopatia syndróm reverzibilné zadné.

Zo strany hematopoézy: Náhradné diely - trombocytopénia, anémia, neutropénia; zriedka - hypocoagulation, erytroblastopenie.

Na strane pohybového aparátu: často - myozitída, svalová slabosť, svalová stuhnutosť; zriedka - zápal šliach, raʙdomioliz.

Z CCC: často - tachykardia, angína, kardiomegalija, infarkt myokardu, "Tides" teplo, zvýšenie / zníženie krvného tlaku; nezriedka - perikarditída, komorová tachykardia, akútny koronárny syndróm, miokardit, Predĺženie QTc na EKG.

Z močového systému: často - časté močenie, zlyhanie obličiek; Nečas - proteinúria.

Reprodukčný systém: často - gynekomastia; zriedka - menštruačné poruchy, zníženie libida.

Zo zmyslov: často - zápal spojiviek, suché oči, hluk v ušiach, závrat; dysgeúzia.

Laboratórne nálezy: často - zvýšená aktivita CPK, zvýšená koncentrácia troponín, hyperurikémia (Syndróm rozpadu nádoru); zriedka - hypoalbuminémia, porušenie agregácie krvných doštičiek, hypokalciémia, gipofosfatemiя.

Ostatné: často - slabosť, herpes infekcia, sepsa (vrátane fatálne), enterokolitída, zadržiavanie tekutín (periférny edém); zriedka - precitlivenosť.

Nadmerná dávka

Liečba: terapia simptomaticheskaya.

Liekové interakcie

Vyhnite sa spoločné využívanie s CYP3A4 ingibitoramimi (ketokonazol, itrakonazol, Erytromycín, klaritromycín, atazanavir, indinavir, nefazodón, Nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín) - Zvýšenie koncentrácie dasatinibu. Ak je to nevyhnutné, spoločná užívanie dasatinibu znížená dávka 20 až 40 mg / deň.

V kombinácii s induktormi CYP3A4 (Dexamethasone, fenytoín, Karbamazepín, rifampicín, fenobarbital) koncentračné poklesy dasatinibu. Mal by byť predpísaná nižšia schopnosť indukovať enzým.

Obsashom prípravky dasatinib znižuje koncentráciu v krvnej plazme, takže ich kombinovaný použitie sa neodporúča.

Súčasné použitie antacíd je nežiaduce; ak je to nutné, sú považované za 2 hodiny pred alebo po 2 h po podaní dasatinibu.

Potláčanie sekrécie HCI blokátory H2 receptory histamínu, a inhibítory protónovej pumpy (famotidín a omeprazol) znižuje koncentráciu dasatinibu. Ich spoločné použitie sa neodporúča.

Substráty CYP3A4 s úzkym terapeutickým rozpätím (alfentanil, astemizol, terfenadín, cisaprid, cyklosporín, Fentanyl, pimozid, chinidín, sirolimus, takrolimus, ergotamín, digidroergotamin) by mal byť používaný s opatrnosťou v kombinácii s dasatinibom.

Upozornenie

Pri liečení trombocytopénie môže dôjsť, anémia a neutropénia, častejšie u pacientov s pokročilou fázou CML alebo akútnou lymfoblastickou leukémiou s pozitívnym chromozómom Philadelphia. Útlm kostnej drene je reverzibilná, a sa koná v čase, keď je zrušenie alebo zníženie dávky.

Kompletný krvný obraz je treba vykonávať 1 raz týždenne v prvej 2 mesiaca liečby, potom 1 raz za mesiac, alebo častejšie (Klinickej indikácie).

V ťažkej trombocytopénie môže byť pozorované krvácanie, krvácanie do mozgu, vrátane fatálne.

Môže dôjsť k zadržiavaniu tekutín (pohrudničnej, perikardiálna efúzia, vyrajyennyi ascites, generalizovaný edém, pľúcny edém).

Retencia tekutín upraviť diuretiká alebo krátke kurzy kortikosteroidov, u ťažkého pleurálneho výpotku môžu vyžadovať torakocentéza a kyslíkovú terapiu.

Dasatinib sa používať opatrne u pacientov s predĺženým intervalom QTc alebo ohrozených jej predĺženie (kaliopenia, gipomagniemiya, kongenitálny syndróm dlhého QT, s antiarytmická liečbou, atď.. Premiér, schopný predlžujú QT interval, Predchádzajúca liečba vysokými dávkami antracyklínov). Pred začatím liečby dasatinib by mal vykonávať opravu hypokalémie a hypomagnezémie.

Zvýšenie transamináz, giperʙiliruʙinemija 3 alebo 4 Art., hypokalciémie a hypofosfatémia 3 alebo 4 Článok. boli pozorované častejšie u pacientov s myeloidnou alebo lymfoidnej blastickej krízy fázy chronickej myeloidnej leukémie, s akútnou lymfoblastickou leukémiou s pozitívnym chromozómom Philadelphia.

Normalizácia transamináz a / alebo bilirubínu dochádza po znížení dávky alebo prerušení liečby. Zmiernenie hypokalcémie 3 alebo 4 Článok. prepravované drogy Ca2 (vnútri).