MILERAN

Aktívny materiál: Busulfán
Keď ATH: L01AB01
CCF: Anticancer drog. Алкилирующее соединение
ICD-10 kódy (svedectvo): (C) 92,1, D45, D 47,1, (D) 47,3, Z 51,5, Z94
Keď CSF: 22.01.05
Výrobca: GlaxoSmithKline Trading Company (Rusko)

Lieková forma, zloženie a balenie

Pills, obalený biela, kolo, šošvkovitý, Ryté “GX EF3” na jednej strane a “M” – ďalšie.

Pomocné látky: laktóza bezvodnaya, predželatínovaný škrob, magnéziumstearát.

Zloženie škrupiny: опадрай белый OY-S-7322, gipromelloza, Oxid titaničitý, triacetín.

25 PC. – fľaštičiek tmavého skla (1) – balenie kartón.

Farmakologický účinok

Anticancer drog, бифункциональное алкилирующее соединение. Predpokladá sa,, что его механизм действия обусловлен связыванием с ДНК; были выделены дигуаниловые производные, но образование межцепочечных связей не было окончательно подтверждено.

Причины уникального селективного влияния бусульфана на гранулоцитопоэз полностью не установлены. Хотя препарат не позволяет добиться излечения, но значительно снижает общее число гранулоцитов, приводит к облегчению симптомов заболевания и улучшению общего состояния пациентов.

Милеран вызывает длительную ремиссию при истинной полицитемии, особенно протекающей с выраженным тромбоцитозом. Может быть эффективным в отдельных случаях эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброза.

Терапия препаратом более эффективна, чем облучение селезенки, по таким критериям, как выживаемость и поддержание уровня гемоглобина. По влиянию на размеры селезенки эффективность обоих методов одинакова.

Farmakokinetika

Vstrebávanie.У взрослых биодоступность бусульфана при пероральном приеме характеризуется выраженными различиями у одного и того же больного, v rozmedzí od 47% na 103% (средняя – 68%). Площадь под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) и максимальные концентрации (Смакс) бусульфана в плазме линейно зависят от дозы. После однократного перорального приема 2 мг бусульфана AUCи Смакс составили 125 ±17 нг х час/мл и 28 ±5 нг/мл, príslušne. Отмечено запаздывание появление бусульфана в плазме на 2 часа после его приема.

Показатели фармакокинетики бусульфана также изучались у пациентов, принимающих высокие дозы препарата (1 mg / kg každý 6 h pre 4 dní). AUCи Смакс у взрослых сильно различались и при определении методом ВЭЖХ составили, príslušne, 8260 нг х час/мл (диапазон от 2484 na 21090) a 1047 ng / ml (диапазон от 295 na 2558), а при определении методом газовой хроматографии – 6135 нг х час/мл (диапазон от 3978 na 12304) a 1980 ng / ml (диапазон от 894 na 3800).

Rozdelenie.У взрослых объем распределения бусульфана равен 0.64 ±0.12 л/кг. При назначении бусульфана в высоких дозах он попадает в спинномозговую жидкость (QMS) v koncentráciách, сопоставимых с плазменными, при этом среднее соотношение концентраций в СМЖ : плазме равняется 1.3 : 1. Распределение бусульфана в слюне : плазме составляет 1.1 : 1. Обратимое связывание бусульфана с белками плазмы варьирует от незначительного до 55%. Необратимое связывание препарата с клетками крови и белками плазмы составляет, príslušne, 47% a 32%.

Metabolizmus. Метаболизм бусульфана включает реакцию с глютатионом, которая происходит в печени под влиянием глютатион-S-трансферазы.

Pacienti, получавших высокие дозы бусульфана, в моче были обнаружены его метаболиты: 3-гидроксисульфолан, тетрагидротиофен-1-оксид и сульфолан.

Dedukcie. Средний период полувыведения бусульфана находится в диапазоне от 2.3 na 2.8 hodiny. У взрослых пациентов клиренс бусульфана равняется 2.4 - 2.6 ml / min / kg. При повторном приеме период полувыведения бусульфана уменьшается, что позволяет предполагать, что бусульфан, možná, ускоряет свой собственный метаболизм. Очень незначительное количество препарата (1-2%) vylučované močom ako nezmenený.

Особые группы больных

Deti.Биодоступность бусульфана при пероральном приеме сильно варьирует в диапазоне от 22% na 120% (priemerný, 80%). При назначении препарата в дозе 1 mg / kg každý 6 часов в течение 4 дней плазменный клиренс у детей в 2 - 4 раза выше такового у взрослых. При дозировании препарата в зависимости от площади поверхности тела AUCи Смакс у детей такие же, как у взрослых. Площадь под кривой у детей младше 15 лет составляет половину, а у детей младше 3 лет – четверть от аналогичного показателя у взрослых. Объем распределения бусульфана у детей равняется 1.15 ±0.52 л/кг. При назначении препарата в дозе 1 mg / kg každý 6 часов в течение 4 дней соотношение его концентраций в СМЖ : плазме равняется 1.02 : 1. Ale, при назначении в дозе 37.5 mg / m² každý 6 часов в течение 4 дней это соотношения равняется 1.39 : 1.

Пациенты с ожирением.Ожирение повышает клиренс бусульфана. У пациентов с ожирением дозы препарата рассчитываются исходя из поверхности тела или на скорректированную идеальную массу тела.

Svedectvo

— режимы кондиционирования перед трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза в тех случае, когда наилучшим вариантом кондиционирования для конкретного пациента является комбинация высоких доз бусульфана и циклофосфамида;

— паллиативное лечение хронического миелолейкоза в хронической фазе заболевания;

— истинная полицитемия, особенно протекающая с выраженным тромбоцитозом(для достижения длительной ремиссии);

— эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз (v niektorých prípadoch).

Režim dávkovania

Препарат обычно назначают курсами или непрерывно. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинического состояния и гематологических показателей. Если пациенту необходима суточная доза меньше той, которая соответствует имеющейся лекарственной форме, препарат можно принимать не ежедневно, а с интервалами в один или более дней. Делить таблетку на части нельзя.

У пациентов с ожирением дозу рассчитывают исходя из площади поверхности тела или идеальной массы тела.

IN режимах кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников dospelý рекомендованная доза бусульфана составляет 1 mg/kg telesnej hmotnosti každých 6 h pre 4 dní, začať znova 7 дней до трансплантации. Обычно через 24 ч после последнего приема бусульфана назначают циклофосфамид в дозе 60 mg / kg / deň po dobu 2 dní.

Deti mladšie 18 leta рекомендованная кумулятивная доза бусульфана находится в диапазоне от 480 na 600 mg / m². Дозы циклофосфамида такие же, как у взрослых.

Na Chronická mielolakose na odpustenie indukcia v Dospelý лечение обычно начинают сразу после установления диагноза. Dávka je 0.06 mg / kg / deň; максимальная начальная доза – 4 mg / deň, ее можно назначать в один прием. Индивидуальная реакция на бусульфан очень различна; у некоторых пациентов возможна высокая чувствительность клеток костного мозга к препарату. Во время индукции ремиссии необходимо контролировать число форменных элементов крови не реже одного раза в неделю.

Дозу следует повышать только при отсутствии ожидаемого эффекта через 3 v týždni. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока общее число лейкоцитов не снизится до 15 000–25 000/мкл (обычно в течение 12–20 недель). Затем лечение можно прервать; после этого в течение еще 2 недель может происходить дальнейшее снижение числа лейкоцитов. Продолжение лечения в индукционной дозе после этого момента или после снижения числа тромбоцитов менее 100 000/мкл сопровождается значительным риском длительной и, možná, необратимой аплазии костного мозга.

При проведении поддерживающей терапии у взрослых длительную ремиссию лейкоза можно поддерживать без последующей терапии бусульфаном; дополнительные курсы лечения обычно проводят при повышении числа лейкоцитов до 50 000× 10⁹/л или при возобновлении симптомов заболевания.

Некоторые клиницисты предпочитают проводить непрерывную поддерживающую терапию. Постоянное лечение является более целесообразным при короткой продолжительности ремиссий. Cieľom liečby – поддержать число лейкоцитов на уровне 10 000-15 000/l; число клеток крови следует контролировать не реже одного раза в 4 v týždni. Podporuje zvyčajne dávky je 0.5-2 mg / deň, однако в индивидуальных случаях она может быть значительно ниже.

В комбинации с другими цитотоксическими средствами бусульфан следует назначать в меньших дозах.

Chronická myeloidná leukémia v deti vzácny. Бусульфан можно применять для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph’-позитивного). Ювенильный Ph’-негативный вариант на терапию бусульфаном отвечает плохо.

Na polycytémia vera Odporúčaná dávka je 4-6 mg / deň; лечение проводится в течение 4–6 недель под тщательным контролем числа клеток крови, особенно тромбоцитов.

При развитии рецидивов проводят повторные курсы лечения. В качестве альтернативы можно проводить поддерживающую терапию в дозе, составляющей приблизительно половину индукционной дозы.

Если лечение полицитемии в основном осуществляется путем венесекций, то для контроля числа тромбоцитов могут быть назначены короткие курсы бусульфана.

Na mielofiʙroze рекомендуемая стартовая доза бусульфана составляет 2-4 mg / deň. Необходим тщательный контроль гематологических показателей, учитывая очень высокую чувствительность клеток костного мозга при миелофиброзе.

Na эссенциальной тромбоцитемии Odporúčaná dávka je 2-4 mg / deň. Лечение следует прекратить, если общее число лейкоцитов снижается менее 5000/мкл или число тромбоцитов составляет менее 50 0000/l.

Vedľajší efekt

В отношении этого препарата нет современных клинических данных, которые можно было бы использовать для определения частоты побочных эффектов. Частота побочных эффектов может варьировать в зависимости от дозы бусульфана, а также от используемых в комбинации с ним других препаратов.

По частоте побочные эффекты классифицируются по частоте возникновения с использованием следующей градации: Často – ≥0,1; často – ≥0.01 и <0.1; niekedy – ≥0.001 и <0.01; zriedka – ≥0.0001 и <0.001; zriedka – <0.00001.

Benígne, злокачественные опухоли и опухоли с неуточненной степенью злокачественности (включая кисты и полипы): часто – вторичный острый лейкоз.

Z hematopoetického systému: Často – дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и особенно тромбоцитопенией; zriedka – aplasticheskaya anémia, обычно после длительного применения стандартных доз и при использовании высоких доз бусульфана.

Z centrálneho a periférneho nervového systému,: zriedka – судороги при использовании высоких доз; очень редко – myasthenia gravis.

Na strane orgánu zorného: zriedka – изменения хрусталика и катаракта, которые могут быть двусторонними; истончение роговицы после трансплантации костного мозга, которой предшествовала высокодозная терапия бусульфана.

Kardiovaskulárny systém:často– тампонада сердца у пациентов с талассемией, получающих высокие дозы бусульфана.

Dýchací systém: очень часто – синдром идиопатической пневмонии на фоне высокодозной терапии; často – интерстициальный фиброз легких при длительном применении стандартных доз. Легочная токсичность при использовании бусульфана в высоких или стандартных дозах обычно проявляется неспецифическим непродуктивным кашлем, одышкой и гипоксией с симптомами нарушения функции дыхания. Другие цитотоксические препараты могут вызывать аддитивное токсическое поражение легких. Možno, субклиническое поражение легких, вызванное бусульфаном, может усугубляться проводимой в последующем лучевой терапией. При наличии легочной токсичности прогноз считается неудовлетворительным, несмотря на отмену бусульфана; эффективность кортикостероидов в такой ситуации мало очевидна. Синдром идиопатической пневмонии – это неинфекционная диффузная пневмония, которая может возникнуть в течение трех месяцев после применения бусульфана в рамках режима кондиционирования перед аллогенной или аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток. Диффузные альвеолярные геморрагии могут также выявляться в некоторых случаях после бронхиального лаважа. С помощью рентгенографии грудной клетки и КТ выявляются диффузные или неспецифические локальные инфильтраты, а при биопсии выявляются интерстициальный пневмонит и диффузное поражение альвеол и иногда фиброз. Интерстициальная пневмония может развиться при использовании стандартных доз и привести к легочному фиброзу, обычно после многолетней терапии. Начало этого осложнения постепенное, но может быть и острым. Гистологические признаки включают атипичные изменения эпителия альвеол и бронхиол и присутствие гигантских клеток с крупными ядрами с большим количеством хроматина. Эта легочная патология может осложняться инфекциями. Описаны также оссификация и дистрофическая кальцификация легких.

Zo zažívacieho systému: Často – nevoľnosť, vracanie, диарея и язвенный стоматит при высокодозном режиме терапии, giperʙiliruʙinemija, žltačka, окклюзия печеночных вен и центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом при использовании высоких доз; zriedka - nevoľnosť, vracanie, диарея и язвенный стоматит при использовании стандартных доз, причем эти симптомы уменьшаются при дробном назначении препарата, холестатическая желтуха и нарушения функциональных печеночных проб при использовании в обычных дозах, центролобулярный синусоидальный фиброз. Predpokladá sa,, что в обычных терапевтических дозах бусульфан не оказывает значимого гепатотоксического действия. V rovnakom čase, ретроспективный анализ данных аутопсии пациентов, которые получали низкую дозу бусульфана не менее двух лет по поводу хронического гранулоцитарного лейкоза, выявил наличие центролобулярного синусоидального фиброза.

Dermatologické reakcie: často – алопеция при высокодозном режиме терапии, giperpigmentatsiya; zriedka – алопеция при использовании в обычных дозах, kožné reakcie, vrátane žihľavky, мультиформную эритему, узловатую эритему, Neskoré každý porfýr, сыпь аллопуринолового типа, а также чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, сухость слизистых оболочек полости рта и хейлит, Sjögrenov syndróm. Более выраженные лучевые изменения кожи у пациентов, получающих лучевую терапию вскоре после применения высокодозного режима терапии бусульфаном. Описаны случаи гиперпигментации, в частности у темнокожих пациентов. Зачастую она наиболее выражена на шее, верхней части туловища, сосках, на животе и в ладонных складках. Гиперпигментация может быть частью клинического синдрома.

Z močového systému: často – геморрагический цистит при лечении высокими дозами в комбинации с циклофосфамидом.

Na strane reprodukčného systému: оченьчасто – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы (при лечении высокими дозами); тяжелая и стойкая недостаточность яичников, включая отсутствие полового созревания после введения высоких доз молодым девушкам и девочкам, не достигшим подросткового возраста. Стерильность, азооспермия и атрофия яичек у пациентов мужского пола, получающих бусульфан; niekedy – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы, при лечении обычными дозами, причем в очень редких случаях наблюдалось восстановление функции яичников при продолжении лечения; zriedka – gynekomastia. (У животных бусульфана оказывал токсическое действие на репродуктивную систему.)

Z tela ako celku: v niektorých prípadoch – клинический синдром (slabosť, ťažká únava, anorexia, strata váhy, nevoľnosť a zvracanie, dermatomelasma), podobať nedostatočnosť nadobličiek (Addisonova choroba), но без биохимических признаков угнетения надпочечников, гиперпигментации слизистых оболочек и выпадения волос; zriedka – распространенная дисплазия эпителия (наблюдается в редких случаях после длительной терапии бусульфаном). Этот синдром иногда исчезает после отмены бусульфана. Pacienti, леченных бусульфаном, обнаружены многочисленные гистологические и цитологические изменения, включая распространенную дисплазию эпителия шейки матки, бронхов и эпителия иной локализации. В большинстве случаев такие изменения возникают в результате длительной терапии, однако транзиторные аномалии эпителия описаны и после кратковременного лечения высокими дозами.

Kontraindikácie

— ранее выявленная резистентность к бусульфану;

- Precitlivenosť na ktorúkoľvek zložku lieku.

Tehotenstvo a dojčenie

Следует по возможности избегать назначения бусульфана во время беременности, najmä v I trimestri. В каждом отдельном случае необходимо оценивать возможный риск для плода и ожидаемую пользу для матери.

Nevedno, выделяется ли бусульфан с грудным молоком. Ženy, принимающим бусульфан, рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Как и при лечении любыми цитотоксическими препаратами, при приеме бусульфана любым из партнеров необходимо предпринимать меры по предупреждению беременности.

Бусульфан оказывал тератогенное действие в исследованиях у животных и обладает потенциальными тератогенными свойствами у человека. Описаны несколько случаев врожденных пороков, которые необязательно были связаны с бусульфаном; применение препарата в III триместре беременности может сопровождаться нарушением роста плода. В то же время известно много случаев рождения здоровых детей после применения бусульфана, даже во время I триместра беременности.

Ženy, не достигших менопаузы, часто наблюдается подавление функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы. В редких случаях отмечалось восстановление функции яичников при продолжении лечения.

Лечение бусульфаном в высоких дозах девочек в детском и подростковом возрасте приводило к недостаточности функции яичников, включая отсутствие пубертатного периода.

Бусульфан нарушает сперматогенез в эксперименте у животных; у мужчин описаны случаи стерильности, азооспермии и атрофии яичек.

Upozornenie

Бусульфан является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врачей, имеющих опыт терапии подобными препаратами.

При интактной наружной оболочке использование таблеток Бусульфана не представляет риска. Таблетки не следует делить на части. При использовании таблеток Бусульфана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.

Бусульфан следует отменить при появлении признаков токсического действия на легкие.

Obvykle, бусульфан не применяют в комбинации с лучевой терапией или вскоре после нее.

Бусульфан неэффективен в стадии бластной трансформации (бластного криза).

Если пациенты с возможным токсическим поражением легких нуждаются в общей анестезии, то концентрацию вдыхаемого кислорода следует поддерживать на наиболее низком безопасном уровне; в послеоперационном периоде необходимо тщательно контролировать и поддерживать функцию внешнего дыхания.

Иммунизация живыми вакциными иммунокомпрометированных пациентов не рекомендуется.

У пациентов с хроническим миелолейкозом нередко отмечаются повышенные концентрации мочевой кислоты в крови и/или в моче, которые следует устранить перед назначением бусульфана. Во время лечения бусульфаном необходима профилактика гиперурикемии и мочекислой нефропатии, включая потребление достаточного количества жидкости и применение аллопуринола.

Следует соблюдать особую осторожность при применении бусульфана для лечения истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии, учитывая канцерогенные свойства препарата. При указанных заболеваниях не рекомендуется применять бусульфан у пациентов молодого возраста или при отсутствии симптомов. Если назначение бусульфана необходимо, то курсы терапии должны быть как можно короче.

При одновременном приеме бусульфана в стандартных дозах и итраконазола или метронидазола следует тщательно наблюдать пациента с целью своевременного выявления признаков токсичности бусульфана. Одновременный прием метронидазола и бусульфана в высоких дозах не рекомендуется. Назначение высоких доз бусульфана одновременно с итраконазолом оставляется на усмотрение лечащего врача и должно основываться на оценке соотношения риска и пользы.

При применении бусульфана в режиме высокодозной терапии пациентам следует принимать противосудорожные препараты с профилактической целью; предпочтительнее назначать препараты бензодиазепинового ряда, а не фенитоин.

Pacienti, принимавших бусульфан, отмечались различные хромосомные аберрации. По заключению ВОЗ, существует причинно-следственная связь между применением бусульфана и развитием рака. Pacienti, длительно принимавших бусульфан, выявляли распространенную эпителиальную дисплазию, причем некоторые изменения были сходны с предраковыми. У нескольких пациентов, получавших бусульфан, описаны случаи развития злокачественных опухолей.

Накапливаются данные о том, что Бусульфан, как и другие алкилирующие средства, оказывает лейкозогенное действие. Хотя острый лейкоз, pravdepodobne, является компонентом естественного течения истинной полицитемии, длительная терапия алкилирующим средством может повысить риск его развития.

Monitorovanie laboratórnych parametrov

Во время лечения бусульфаном необходимо регулярно определять число форменных элементов крови во избежание выраженной миелосупрессии и необратимой аплазии костного мозга.

Nadmerná dávka

Príznaky: проявлением острой дозолимитирующей токсичности бусульфана у человека является миелосупрессия. Основное проявление хронической передозировки препарата – угнетение костномозгового кроветворения и панцитопения.

Liečba: protijed neznámy. Možnosť dialýzy (существует одно сообщение об успешном выведении бусульфана путем диализа). При наличии признаков гематотоксического действия проводят соответствующую поддерживающую терапию.

Liekové interakcie

Сочетание бусульфана с другими цитостатическими препаратами, оказывающими токсическое действие на легкие, может оказывать аддитивное токсическое действие на ткань легких.

Назначение фенитоина пациентам, принимающим бусульфан в высоких дозах, может привести к снижению миелосупрессивного эффекта последнего.

Одновременное применение бусульфана и итраконазола может снижать клиренс бусульфана примерно на 20%, с соответствующим возрастанием концентраций бусульфана в плазме. Метронидазол повышает минимальные концентрации бусульфана примерно на 80%. Флуконазол не влияет на клиренс бусульфана. По этой причине высокодозная терапия бусульфаном в комбинации с итраконазолом или метронидазолом сопровождается повышенным риском токсичности бусульфана.

Pacienti, получающих высокодозную терапию бусульфаном в комбинации с циклофосфамидом, частота вено-окклюзивной болезни печени и других признаков токсичности данного режима уменьшается, если назначение первой дозы циклофосфамида откладывают более, než 24 ч после последнего приема бусульфана.

Podmienky zásobovanie lekární

Liečivo je šírený pod lekársky predpis.

Podmienky a termíny

Liek by mal byť uchovávaný mimo dosahu detí na alebo nad 25 ° C. Doba použiteľnosti – 3 rok. Не следует применять препарат после истечения срока годности, na obale.

Неиспользованные таблетки следует уничтожать в соответствии с правилами утилизации опасных и ядовитых веществ.