МАБТЕРА

Aktívny materiál: Rituximab
Keď ATH: L01XC02
CCF: Anticancer drog. Monoklonálnych protilátok
ICD-10 kódy (svedectvo): C82, C83.3, C85.1, M05
Keď CSF: 05.02.01
Výrobca: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (Švajčiarsko)

Lieková forma, zloženie a balenie

Koncentrát na infúzny roztok číry alebo ľahko opalescentný, bezfarebný alebo bledožltý.

Pomocné látky: dihydrát citrátu sodného, polysorbát 80, chlorid sodný, kyselina chlorovodíková alebo hydroxid sodný, voda d / a.

10 ml – флаконы из стекла гидролитического класса 1 ЕФ (2) – balenie kartón.

Koncentrát na infúzny roztok číry alebo ľahko opalescentný, bezfarebný alebo bledožltý.

Pomocné látky: dihydrát citrátu sodného, polysorbát 80, chlorid sodný, kyselina chlorovodíková alebo hydroxid sodný, voda d / a.

50 ml – флаконы из стекла гидролитического класса 1 ЕФ (1) – balenie kartón.

Farmakologický účinok

Медицинский иммуно-биологический препарат, представляет собой химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более, než 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы, и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 Mesiaca, достигая нормальных значений через 9-12 мес после завершения терапии. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества.

Антихимерные антитела выявлены у 1.1% (4 z 356) обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% – с ревматоидным артритом.

Farmakokinetika

Nehodzhkinskaya lymfóm

У больных c рецидивирующей В-клеточной лимфомой концентрация ритуксимаба в сыворотке и его T_1/2 возрастают при увеличении дозы. После 1-й в/в инфузии в дозе 375 mg / m² T_1/2 ритуксимаба составляет 76.3 žiadna, после 4-й инфузии – 205.8 žiadna. C_max после 1-й инфузии составляет 205.6 ug / ml, после 4-й инфузии – 464.7 ug / ml, плазменный клиренс – 0.0382 l / h a 0.0092 l / h, v danom poradí. Индивидуальные различия сывороточной концентрации препарата достаточно выражены. При эффективном лечении сывороточные концентрации ритуксимаба достоверно выше. Концентрация препарата отрицательно коррелирует с величиной опухолевой нагрузки. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 мес после последней инфузии.

У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой сывороточные концентрации ритуксимаба сопоставимы с таковыми у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получающих такие же дозы препарата.

Reumatoidná artritída

После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом C_max ритуксимаба – 369 ug / ml, Priemerná T_1/2 - 19.2-20.8 d, средний системный клиренс – 0.23 л/сут и V_d в равновесном состоянии – 4.6 l.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

V_d и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, než u žien; коррекции дозы ритуксимаба не требуется.

Данные по фармакокинетике у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Svedectvo

Nehodzhkinskaya lymfóm:

— рецидивирующая или устойчивая к химиотерапии В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности, или фолликулярная;

— фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией по схеме CVP у ранее нелеченных пациентов;

— фолликулярная лимфома, в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;

— CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.

Reumatoidná artritída (aktívna forma) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (TNF-Α).

Režim dávkovania

Štandardný dávkovací režim

Вводят в/в путем инфузии (pomaly), через отдельный катетер, dávka 375 mg / m², 1 raz týždenne. Нельзя вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекций.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии je 50 mg / h, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 m, доводя до максимальной скорости – 400 mg / h. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 mg / h.

Перед каждой инфузией Мабтеры^® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, napr, paracetamol; антигистаминный препарат, napr, difengidramin). Если Мабтера^® не применяется в комбинации с CHOP или CVP химиотерапией, в состав премедикации также включают кортикостероиды.

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если Мабтеру^® вводят в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР или CVP, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Первоначальная терапия: при монотерапии у Dospelý – 375 mg / m² 1 raz týždenne, počas 4 týždne.

В комбинации с CVP (cyklofosfamid, vynkrystyn, prednizolón): 375 mg / m², в первый день цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероида в качестве компонента схемы CVP; 8 cykly (цикл – 21 deň).

Повторное применение в случае рецидива: Pacienti, ответивших на первый курс терапии – 375 mg / m² 1 raz týždenne, počas 4 týždne.

Udržiavacia terapia: после ответа на индукционную терапию назначают в дозе 375 mg / m² 1 raz za 3 mesiaca, nie viac 2 лет или до прогрессирования заболевания.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 mg / m², в первый день каждого цикла химиотерапии, 8 cykly, после в/в введения кортикостероида. Другие компоненты схемы СНОР (cyklofosfamid, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения Мабтеры^®.

Reumatoidná artritída

Первоначальная терапия: nазначают в дозе 1000 mg / kvapkanie, pomaly, cez 30 мин после в/в введения метилпреднизолона 100 mg, 1 raz za 2 v týždni, Priebeh liečby – 2 infúzie.

Повторное применение возможно через 6 -12 месяцев и более после первого курса терапии: 1000 mg 1 raz za 2 v týždni, Priebeh liečby – 2 infúzie.

V u pacientov nad 65 leta je potrebná úprava dávky.

Pravidlá prípravy a skladovania roztoku

Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 mg / ml) в инфузионном флаконе (balík) z 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% dextróza (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Jemným prevrátením injekčnej liekovky premiešajte. (balík) aby sa zabránilo peneniu. Pred podaním je potrebné skontrolovať, či roztok neobsahuje nečistoty alebo zmenu farby..

Zbytočne. Мабтера^® To neobsahuje žiadne konzervačné látky, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленный инфузионный раствор Мабтеры^® стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 hodín pri teplote od 2 ° C do 8 ° C,. Врач несет ответственность за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Эффективность лечения

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Monoterapia

Первоначальная терапия, 4 v týždni. У больных с рецидивирующей или устойчивой к химиотерапии В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получавших Мабтеру^® dávka 375 mg / m² ako 4 в/в инфузий 1 раз в неделю суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии – 6%, частичной ремиссии – 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания – 13 Mesiaca.

Суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) Bola vyššia, чем с подтипом А (58% a 12%, príslušne); у больных с диаметром наибольшего опухолевого очага менее 5 cm – vyššia, чем при диаметре очага более 7 cm (53% a 38% príslušne) и у больных с химиочувствительным рецидивом – выше, чем с химиоустойчивым, продолжительность ремиссии менее 3 Mesiaca (53% a 36% príslušne). Суммарная частота ремиссии у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга 78% v porovnaní s 43% у пациентов без пересадки костного мозга. Частота ответа на терапию Мабтерой^® не коррелирует с возрастом, podlaha, степенью злокачественности, массивным поражением, локализацией поражений и уровнем ЛДГ. Получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р=0.0186).

Первоначальная терапия, 8 týždne. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной общий ответ равен 57%, медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составляет 19.4 Mesiaca (rozsah 5.3-38.9 Mesiaca).

Первоначальная терапия при заболевании с массивным поражением, 4 v týždni. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥10 см) общий ответ составляет 36% и медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию – 9.6 Mesiaca (диапазон 4.5–26.8 мес).

Повторная терапия, 4 v týždni. Частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение Мабтерой^® при ее повторном назначении общий ответ на лечение достигал 38%, медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших – 17.8 Mesiaca.

Комбинация с CVP (R-CVP)

При комбинированной терапии R-CVP (Мабтера^® 375 mg / m² в первый день каждого цикла, cyklofosfamid 750 mg / m², vynkrystyn 1.4 mg / m² na 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон 40 mg / m²/d, 1-5 deň; každý 3 v týždni, Celkom 8 cykly) главный критерий эффективности – снижение риска неэффективности терапии на 67% и увеличение времени до исчезновения терапевтического эффекта с 6.7 Mesiace pred 25.9 Mesiaca (r<0.0001). Частота ответа (полный ответ, неподтвержденный полный ответ, частичный ответ) в группе R-CVP составила: 80.9% v porovnaní s 57.2 % (r<0.0001). Cez 18 мес после начала терапии медиана продолжительности ответа на лечение не была достигнута в группе R-CVP и составила 9.8 мес в группе CVP (r<0.0001). Риск рецидива заболевания снизился на 70% при назначении R-CVP (r<0.0001). Частота выживаемости без событий через 12 мес терапии составила 69% в группе R-CVP, v porovnaní s 32% в группе CVP.

Мабтера^® увеличивает время до назначения новой терапии или смерти, время до прогрессирования заболевания с 14.5 na 27 Mesiaca (r<0.0001). Cez 12 мес у 81% Pacienti, получавших Мабтеру^®, не отмечено рецидива заболевания, v porovnaní s 58% Pacienti, получавших только CVP.

Преимущества комбинации Мабтеры^® с CVP наблюдались у всех больных, a to bez ohľadu na vek, количества экстранодальных поражений, вовлечения костного мозга, повышения уровня ЛДГ, b₂-микроглобулина, наличия В-симптомов, массивного поражения, количества пораженных узлов, hladina hemoglobínu, значений международного прогностического индекса (IPI) и индекса FLIPI у больных с фолликулярной лимфомой.

Udržiavacia terapia

У пациентов с рецидивирующей или резистентной к терапии фолликулярной неходжкинской лимфомой после индукционной терапии R-CHOP или CHOP поддерживающая терапия Мабтерой^® значительно и статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания до 42.2 мес по сравнению с 14.3 мес у пациентов, не получавших поддерживающую терапию, снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Ожидаемый уровень выживаемости без прогрессирования через 12 мес в группе поддерживающей терапии составил 78% v porovnaní s 57% в контрольной группе, не получавшей поддерживающую терапию Мабтерой^®. Поддерживающая терапия Мабтерой^® снижает риск смерти на 56%, увеличивает время до назначения новой схемы терапии (38.8 мес по сравнению с 20.1 Mesiaca) и снижает риск назначения новой схемы терапии – на 50%.

У пациентов с полным или неподтвержденным полным ответом назначение Мабтеры^® в качестве поддерживающей терапии значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания с 16.5 Mesiace pred 53.7 мес и снижает риск рецидива на 67%.

Преимущества поддерживающей терапии Мабтерой^® получены для всех подгрупп пациентов независимо от типа индукционной терапии (CHOP или R-CHOP), ответа на индукционную терапию (полный или частичный ответ), а также независимо от возраста, rod, štádium ochorenia, значений IPI, FLIPI, В–симптомов, вовлечения костного мозга, количества пораженных лимфоузлов и экстранодальных очагов, числа предшествующих режимов терапии, лучшего ответа на терапию, уровня ЛДГ, гемоглобина и β₂-микроглобулина, за исключением подгруппы пациентов с массивным поражением.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Применение схемы R-СНОР (Мабтера^® 375 mg / m² в первый день цикла в комбинации с CHOP: cyklofosfamid 750 mg / m², doxorubicín 50 mg / m², vynkrystyn 1.4 mg / m² до максимум 1 мг в первый день цикла и преднизолон 40 mg / m²/сут в дни 1-5, každý 3 v týždni, Celkom 8 cykly) у нелеченных пациентов пожилого и старческого возраста (z 60 na 80 leta) приводит к статистически достоверному увеличению “бессобытийной” выживаемости с 13 na 35 Mesiaca, по сравнению с использованием только схемы СНОР (р=0.0001) (na “событиям” относят летальный исход, рецидив или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы терапии). Применение схемы R-СНОР снижает риск указанных событий на 41%. Медиана продолжительности наблюдения составила 31 mesiac. Общая выживаемость в группе R-СНОР достоверно увеличилась до 68.2% v porovnaní s 57.4% в группе СНОР, при этом риск летального исхода снизился на 33% (р=0.0094). Терапия по схеме R-СНОР также превосходила схему СНОР по частоте полной ремиссии к концу курса лечения (76.2% a 62.4%, príslušne; р=0.0028). Риск прогрессирования заболевания в группе R-CHOP снижался на 46%, а риск рецидива – на 51%.

Преимущества схемы R-СНОР не зависят от пола, vek, значения IPI с поправкой на возраст, ECOG, b₂-микроглобулина, LDH, Bielkovina, В-симптомов, массивного поражения, вовлечения в процесс костного мозга и экстранодального поражения.

Reumatoidná artritída

Ритуксимаб в комбинации с метотрексатом существенно снижает активность заболевания. Клинический эффект не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР20), по сравнению с монотерапией метотрексатом отмечен у большинства больных, независимо от титра ревматоидного фактора, vek, rod, plocha povrchu tela, расы, предшествующей терапии и активности заболевания. Клинически и статистически значимое улучшение при терапии Мабтерой^® отмечено в отношении всех критериев АКР: числа отекших и болезненных суставов, болевого индекса, C-reaktívny proteín, ревматоидного фактора, наряду с улучшением общей оценки эффективности лечения, по мнению врача и пациента, оценки интенсивности боли по мнению пациента, индекса степени потери трудоспособности.

Ритуксимаб существенно снижает индекс активности заболевания DAS28. Хороший и умеренный ответ по критериям EULAR был достигнут у значительно большего числа пациентов при назначении Мабтеры^® s metotrexátom, по сравнению с монотерапией метотрексатом.

Pacienti, получившие терапию препаратом Мабтера^®, отмечали значительное улучшение индекса нетрудоспособности (по опроснику оценки здоровья – HAQ-DI), slabosť (DOES-F) и улучшение как физических, так и психических показателей по опроснику SF-36.

При назначении ритуксимаба отмечается значительное снижение концентрации ревматоидного фактора (rozsah 45-64%). Концентрация иммуноглобулинов, количества лимфоцитов, лейкоцитов оставалась в пределах нормальных значений, за исключением преходящего снижения количества лейкоцитов в течение первых 4 недель от начала терапии. Как при монотерапии Мабтерой^®, так и в комбинации с метотрексатом отмечено значительное снижение маркеров воспаления (IL-6, ЦРБ, белок амилоид сыворотки типа А, протеин S100 изотипы А8 и А9).

Частота ответа на терапию Мабтерой^® у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.

Vedľajší efekt

Reakcia, связанные с инфузией: zimnica, slabosť, dýchavičnosť, dyspepsia, nevoľnosť, vyrážka, prílivy, hypotenzia, arteriálnej hypertenzie, horúčka, svrbenie, žihľavka, podráždenie hrdla, nádcha, tachykardia, vracanie, bolesť, признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-СНОР: infarkt myokardu, фибрилляция предсердий и отек легких.

Infekcie: infekcie dýchacieho ústrojenstva (наиболее часто – назофарингит, zápal dutín; bronchitída, pneumónia, суперинфекции легких), Infekcie močových ciest, sepsa, herpes zoster, septicheskiy shock, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или реактивация) ktoré môžu byť fatálne, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия), вирусом гепатита C; zriedka – реактивация вирусного гепатита В.

Z hematopoetického systému: leukopénia, neutropénia (cez 4 недели и более после последнего введения ритуксимаба), trombocytopénia, anémia, febrilná neutropénia; menej 1% – lymfadenopatia, Porucha koagulácie; zriedka – pancytopénia, преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 mesiaca; транзиторная парциальная апластическая анемия, gemoliticheskaya anémia.

Dýchací systém: nádcha, слизистые выделения из носа, bronchospazmus, кашель или усиление кашля, респираторное заболевание, dýchavičnosť, akútne respiračné zlyhanie, pľúcne infiltráty; menej 1% – gipoksiya, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, astma.

Z tela ako celku: podráždenie hrdla, Bolesti chrbta, bolesť na hrudi, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, príznaky podobné chrípke, periférny edém, mukozit, mdloby, strata váhy, multiorgánové zlyhanie, синдром быстрого лизиса опухоли; zriedka – sérovej chorobe; menej 1% – zvýšenie v žalúdku, anafylaktickej reakcie, боли в месте инъекции.

Zo zažívacieho systému: dyspepsia, nevoľnosť, vracanie, hnačka, anorexia, dysfágia, stomatitída, zápcha, žalúdočné ťažkosti, перфорация желудка и/или кишечника (možno fatálne).

Kardiovaskulárny systém: hypotenzia, arteriálnej hypertenzie, ortostatická hypotenzia, tachykardia, bradykardia, arytmia (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, fibrilácia predsiení), nestabilná angína, vazodilatácia, venózna trombóza, vr. hlboká žilová trombóza končatín, srdcové zlyhanie, снижение фракции выброса, pľúcny edém, infarkt myokardu; zriedka – vaskulitída, predovšetkým kože (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения.

Z centrálneho a periférneho nervového systému,: závrat, bolesť hlavy, paresthesia, gipesteziya, migréna, zmätok; zriedka – невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, sluch, поражение других органов чувств, Bellov paralýza) в различные периоды терапии – вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой^®, zmätok; menej 1% – nervozita, depresia, úzkosť, dysgeúzia.

Na strane pohybového aparátu: myalgia, artralgia, Muscle hypertónia, svalové kŕče, osteoartritída.

Na strane endokrinného systému: giperglikemiâ, декомпенсация сахарного диабета.

Dermatologické reakcie: svrbenie, vyrážka, žihľavka, повышенное потоотделение ночью, Potenie, alopécia; zriedka – тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.

Zo zmyslov: нарушения слезоотделения, zápal spojiviek, Bolesť a tinnitus.

Z laboratórnych parametrov: Zvýšenie LDH, hypokalciémia, hypercholesterolémia, giperglikemiâ, bacteraemia.

Monoterapia

reakcie na infúziu чаще возникают при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (z nich 7% – 3 a 4 závažnosť) при 1-й инфузии до 30% (2% – 3 a 4 závažnosť) при 4-й и до 14% (žiadna reakcia 3 a 4 závažnosť) при 8-й инфузии.

Infekcie: Мабтера^® вызывает истощение пула В-клеток в 70-80% случаев и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. 30.3% – infekčné komplikácie (bez ohľadu na dôvod), vr. 18.8% – bakteriálne infekcie, 10.4% – vírusové infekcie, 1.4% – plesňové infekcie, 5.9% – инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3 a 4 závažnosť), включая сепсис, отмечены у 3.9% Pacienti: во время терапии (1.4%) и у пациентов во время наблюдения без лечения (2.5%).

Z hematopoetického systému: tyazhelaya trombocytopénia (3 a 4 závažnosť) отмечена у 1.7% Pacienti, тяжелая нейтропения – у 4.2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 a 4) – v 1.1% Pacienti. Сообщалось об 1 случае транзиторной апластической анемии и 2 случаях гемолитической анемии.

Kardiovaskulárny systém: побочные эффекты наблюдались в 18.8% Prípady, spoločný – arterïalnaya hypo- a hypertenzia.

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по схеме СVP (R-CVP)

reakcie na infúziu 3 a 4 závažnosť (9%): zimnica, slabosť, dýchavičnosť, dyspepsia, nevoľnosť, vyrážka, prílivy.

Infekcie: infekcie (33% во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, v porovnaní s 32% Pacienti, получавших только CVP), включая инфекции верхних дыхательных путей (12.4%), наиболее часто – назофарингит, серьезные инфекции (4.3%), угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.

Z krvného systému: neutropénia 3 a 4 závažnosť (24%), neutropénia 4 závažnosť (3.1%). Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций. Anémia – v 0.6% пациентов в группе R-CVP и у 1.9% Pacienti, получавших CVP, trombocytopénia – v 1.2% в группе R-CVP и отсутствовала у пациентов, получавших CVP.

Celková frekvencia сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных получавших CVP (5%) и R-CVP (4%).

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (R-CHOP)

reakcie na infúziu 3 a 4 степени тяжести во время проведения инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры^® отмечались во время первого цикла R-СНОР у 9% Pacienti. К восьмому циклу R-СНОР частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%.

Infekcie: infekcie 2-4 степени тяжести и/или фебрильная нейтропения в группе R-СНОР – 55.4%, в группе СНОР – 51.5%; фебрильная нейтропения без сопутствующей документированной инфекции у пациентов, получавших R-СНОР – 20.8%, Pacienti, получавших СНОР – 15.3%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР составила 45.5%, в группе СНОР – 42.3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4.5% a 2.6%, príslušne); эта разница была обусловлена более высокой частотой локального кандидоза в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4 závažnosť, vr. с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4.5%), чем в группе СНОР (1.5%), v 7 z 9 Prípady, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное заболевание возникло на этапе терапии.

Z hematopoetického systému: после каждого цикла лейкопения (88% v porovnaní s 79%) a neutropénia (97% v porovnaní s 88%) 3 a 4 степени тяжести отмечались чаще в группе R-СНОР, чем в группе СНОР соответственно. Разницы в частоте анемии 3 a 4 степени тяжести в двух группах не наблюдалось (19% в группе СНОР и 14% в группе R-СНОР); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% в группе СНОР и 16% в группе R-СНОР). Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.

Kardiovaskulárny systém: частота нарушений сердечного ритма 3 a 4 závažnosť, главным образом суправентрикулярных аритмий (tachykardia, flutteru a fibrilácie predsiení), в группе R-СНОР была выше (6.9%), чем в группе СНОР (1.5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры^®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, horúčka, infekcie, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 a 4 závažnosť, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ИБС.

Z centrálneho a periférneho nervového systému,: в ходе первого цикла терапии у 4 Pacienti (2%) из группы R-СНОР с сердечно-сосудистыми факторами риска развились нарушения мозгового кровообращения вследствие тромбоэмболии, в отличие от 1.5% у пациентов в группе CHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболических нарушений отсутствовала.

Reumatoidná artritída

Частота инфекций составляет 0.9 случаев в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, nepresiahne 0.05 случаев в год.

Kmitočet злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры^® je 1.5 na 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.

Случаи фатальной прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) наблюдались при терапии Мабтерой^® у пациентов с СКВ, что не предусмотрено инструкцией по медицинскому применению. Причинная связь с приемом Мабтеры^® nie je nainštalovaný, у пациентов отмечались факторы риска развития PML: сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии. У пациентов с ревматоидным артритом случаи PML не отмечены. При возникновении неврологических симптомов на фоне терапии Мабтерой^® следует провести консультацию невропатолога и исключить PML.

Эффективность и безопасность Мабтеры^® у пациентов с СКВ не установлена

Особые категории пациентов

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 cm): повышена частота побочных реакций 3-4 závažnosť.

Starší pacienti (senior 65 leta): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3 a 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Kontraindikácie

- Akútne infekčné ochorenie;

— выраженный первичный или вторичный иммунодефицит;

- Precitlivenosť na liek;

— повышенная чувствительность к белкам мыши.

FROM opatrnosť применять при дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких; при числе циркулирующих злокачественных клеток >25 000/мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток мантийной зоны); neutropénia (menej ako 1500 buniek / mm), trombocytopénia (menej 75 000/l); chronickej infekcie.

Tehotenstvo a dojčenie

Действие ритуксимаба у беременных женщин не изучалось. Повреждающее действие Мабтеры^® на плод и влияние препарата на способность к деторождению неизвестно. Уровень B-клеток у новорожденных при назначении Мабтеры^® при беременности не изучался. Мабтеру^® не следует назначать при беременности за исключением случаев, kedy očakávaný prínos liečby pre matku preváži potenciálne riziko pre plod.

V priebehu liečby a po dobu 12 mesiacov po skončení женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Nevedno, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Vzhľadom k, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком Мабтеру^® by nemal byť podávaný počas dojčenia.

IN эксперименталных исследованиях relácie, что ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у новорожденных животных в постнатальном периоде.

Upozornenie

Мабтеру^® вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога, при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Rozvoj инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов или других медиаторов. У большинства больных в пределах 30 мин-2 ч после начала первой инфузии Мабтеры^® появляются лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, hypotenzia, krapivnicu, angioedém, nevoľnosť, zvracanie, slabosť, Bolesť hlavy, svrbenie, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), nádcha, prílivy, боль в очагах заболевания и, v niektorých prípadoch, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения Мабтеры^® и проведения поддерживающих мероприятий (vr. v úvode / 0.9% roztokom chloridu sodného, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, GCS). В большинстве случаев после полного исчезновения симптомов инфузию можно возобновить со скоростью, komponentov 50% от предшествующей (napr, 50 мг/ч вместо 100 mg / h). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.

Побочное действие со стороны легких: возможно нарастание симптомов со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинических симптомов может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочных симптомов.

Синдром быстрого лизиса опухоли возможен после первой инфузии Мабтеры^® у пациентов с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, hyperkaliémia, гипокальциемию, akútne zlyhanie obličiek, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию Мабтерой^® продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (viac 25 000/l) или высокой опухолевой нагрузкой (napr, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, Мабтеру^® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением и лишь при неэффективности всех других методов лечения. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций при в/в введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: adrenalín (adrenalín), антигистаминные и кортикостероидные препараты.

В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии Мабтеры^® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Хотя монотерапия Мабтерой^® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью принимать решение о назначении препарата при нейтропении менее 1500/мкл и тромбоцитопении менее 75 000/l, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Применение Мабтеры^® у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга не сопровождалось симптомами миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с обычной практикой.

Infekcie: возможно увеличение риска инфекционных осложнений. Мабтеру^® не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (гипогаммаглобулинемия или низкий уровень CD4, CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении Мабтеры^® у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий предрасполагающих для развития серьезных инфекций. При возникновении инфекционного осложнения следует назначить соответствующую терапию.

Очень редко при назначении комбинации Мабтеры^® с химиотерапией у пациентов с неходжкинской лимфомой отмечались реактивация гепатита В или фульминантный гепатит, связь которых с приемом Мабтеры^® nie je nainštalovaný. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.

Иммунизация: безопасность и эффективность иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения Мабтерой^® Sme neboli skúmané. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба. Вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется при снижении количества В-клеток.

Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузий, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.

Použitie v pediatrii

Безопасности и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a riadiacich mechanizmov

Влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работе с машинами и механизмами неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Nadmerná dávka

Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба более 1000 мг не изучались. Максимальную дозу 5000 мг назначали пациентам с лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рекомендуется провести развернутый общий анализ крови.

Liekové interakcie

Данные о возможном лекарственном взаимодействии Мабтеры^® obmedzený. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.

Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры^® a prípravky, которые могут уменьшить число нормальных В-клеток (помимо схемы СНОР или CVP), точно не установлены.

Мабтера^® совместима с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами.

Podmienky zásobovanie lekární

Liečivo je šírený pod lekársky predpis.

Podmienky a termíny

Liek by mal byť uchovávaný mimo dosahu detí, tmavom mieste pri teplote 2 ° C až 8 ° C. Doba použiteľnosti – 2.5 rok.