Rituximab

Keď ATH:
L01XC02

Rituximab – Charakteristický

Представляет собой синтетические (генно-инженерные) химерные моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20 антигену, обнаруживаемому на поверхности нормальных и малигнизированных В-лимфоцитов. По структуре ритуксимаб относится к иммуноглобулинам класса G₁ (IgG₁ каппа), его молекула содержит мышиные вариабельные фрагменты легких и тяжелых цепей и человеческий постоянный сегмент. Ритуксимаб состоит из 2 тяжелых цепей из 451 аминокислот и 2 легких цепей из 213 aminokyseliny a má molekulovú hmotnosť približne 145 kd. Afinita rituximabu k antigénu CD20 je približne 8 nM. Химерные анти-CD20 антитела продуцируются находящимися в питательной среде клетками млекопитающих (культура клеток китайского хомячка), в которые был внедрен полученный путем генной инженерии химерный ген.

Rituximab – Farmakologický účinok

Protinádorové.

Rituximab – Aplikácia

B-клеточные неходжкинские лимфомы (рецидивирующие или химиоустойчивые, низкой степени злокачественности или фолликулярные) dospelý.

Rituximab – Kontraindikácie

Rituximab – Obmedzenie platí

Высокая опухолевая нагрузка (размеры очагов более 10 cm), опухолевая инфильтрация легких, легочная недостаточность в анамнезе, kardiovaskulárne choroby (angína, arytmia), neutropénia (menej 1500 buniek /), trombocytopénia (menej 75000 buniek /), detstva (Bezpečnosť a účinnosť u detí nebola stanovená).

Rituximab – Tehotenstvo a dojčenie

Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода. Не проводилось длительных исследований на животных для установления потенциальной канцерогенности, мутагенности, влияния на фертильность, не изучалось токсическое действие ритуксимаба на репродуктивную систему животных. Môže byť rituximab škodlivý pre plod, ak sa podáva tehotným ženám a ovplyvňuje plodnosť?, nevedno. Známy, что иммуноглобулины класса IgG проходят через плацентарный барьер, поэтому ритуксимаб может вызвать истощение пула B-клеток у плода. Во время и в течение 12 месяцев после окончания лечения ритуксимабом женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Kategória akcie za následok FDA - C. (Štúdia reprodukcie u zvierat bolo zistené, nepriaznivé účinky na plod, a adekvátne a dobre kontrolované štúdie u tehotných žien, ktoré nie sú držané, Avšak, potenciálne prínosy, spojená s drogami v tehotenstve, môžu byť dôvodom jeho použitie, aj cez možné riziko.)

Nevedno, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком у женщин. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, в грудное молоко попадают, ритуксимаб не следует назначать кормящим матерям.

Rituximab – Vedľajšie účinky

Фатальные инфузионные реакции. Имеются сообщения о летальных исходах в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба. Эти летальные случаи были следствием развития комплекса инфузионных реакций, включая гипоксию, инфильтрацию легких, syndróm akútnej respiračnej tiesne, infarkt myokardu, фибрилляцию желудочков или кардиогенный шок. O 80% фатальных инфузионных реакций наблюдались в течение первой инфузии (cm. "reakcie na infúziu» и«Меры предосторожности»).

syndróm nádorového rozpadu. Сообщалось об острой почечной недостаточности, развившейся при лечении ритуксимабом и требующей проведения диализа, имеются летальные случаи (cm. "Осложнения со стороны почек» и«Меры предосторожности»).

Ритуксимаб вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных CD20-положительных клеток. Описано появление симптомов, характерных для синдрома лизиса опухоли (akútne zlyhanie obličiek, hyperkaliémia, hypokalciémia, hyperurikémia, гиперфосфатаземия), в течение 12–24 ч после первой инфузии ритуксимаба.

Осложнения со стороны почек. Введение ритуксимаба иногда сопровождалось тяжелой почечной токсичностью, включая острую почечную недостаточность с необходимостью проведения диализа и в нескольких случаях повлекшую за собой летальный исход. Частота развития почечной токсичности была выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов и при высокой опухолевой нагрузке (cm. syndróm nádorového rozpadu), a u pacientov, которым при проведении клинических испытаний одновременно назначали цисплатин. Комбинация цисплатина с ритуксимабом не является рекомендованной. В случае использования такой комбинации необходима чрезвычайная осторожность и тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления повышения уровня сывороточного креатинина или олигурии.

Тяжелые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи . Описаны выраженные реакции, иногда сопровождавшиеся смертью, в связи с лечением ритуксимабом (cm. Bezpečnostné opatrenia). Эти реакции включают паранеопластическую пузырчатку (zriedkavé ochorenie, которое проявляется у пациентов со злокачественными новообразованиями), Stevens-Johnsonov syndróm, лихеноидный дерматит, везикулобуллезный дерматит, toxická epidermálna nekrolýza. Начало проявления этих реакций в отмеченных случаях варьировало от 1 na 13 нед после введения ритуксимаба. Пациенты с тяжелыми кожными реакциями не должны получать когда-либо в дальнейшем инфузии ритуксимаба (безопасность повторного введения ритуксимаба у этой группы пациентов не оценивали).

Большинство серьезных побочных реакций, вызванных ритуксимабом, включает: reakcie na infúziu, синдром лизиса опухоли, реакции со стороны слизистых оболочек и кожи, reakcie precitlivenosti, srdcová arytmia, stenokardiю, zlyhanie obličiek. Наиболее часто встречаются инфузионные реакции и лимфопения.

Монотерапия ритуксимабом

V tabuľke 1 представлены данные о побочных эффектах, boli pozorované u pacientov, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии (N=356), при проведении нерандомизированных несравнительных исследований. Большинство пациентов получали ритуксимаб в дозе 375 mg / m² 1 raz týždenne 4 týždne. В числе этих пациентов у 39 были большие опухоли (величина ≥10 см) a 60 Pacienti, которые получили более 1 курса терапии ритуксимабом. Побочные эффекты наибольшей выраженности объединены в графе как «3 и 4 степень тяжести» в соответствии с National Cancer Institute Common Toxicity Criteria.

Данные о побочных эффектах, полученные при проведении клинических испытаний, не могут быть использованы напрямую для сравнения с результатами других клинических исследований (tk. разные исследования проводятся с различным набором условий), а также для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, поскольку состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех, že zvíťazil v klinických štúdiách. Однако информация о побочных эффектах, наблюдавшихся при проведении клинических испытаний, может дать представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов в развитие неблагоприятных эффектов при применении ЛС в популяции.

В таблице указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные при проведении клинических испытаний не менее чем у 5% пациентов за период 12 мес после терапии ритуксимабом.

Vedľajšie účinky, наблюдавшиеся в клинических испытаниях при терапии ритуксимабом

Rizikové faktory, имеющие связь с повышением частоты побочных явлений. Úvod 8 доз ритуксимаба 1 раз в неделю приводило к увеличению частоты побочных реакций 3 a 4 степени тяжести до 70% (v porovnaní s 57% zavedenie 4 dávky). Frekvencia nežiaducich účinkov 3 a 4 степени тяжести была сходной у пациентов, повторно получающих ритуксимаб, по сравнению с начальным лечением (58 a 57% príslušne).

У больных c высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов ≥10 см в диаметре) (N=39) по сравнению с пациентами с размерами очагов <10 cm (N=195) была повышена частота следующих клинически выраженных побочных реакций — абдоминальная боль, anémia, dýchavičnosť, gipotenziya, neutropénia.

reakcie na infúziu (cm. tiež Фатальные инфузионные реакции и «Меры предосторожности»). У большинства больных в ходе первой инфузии отмечается инфузионный симптомокомплекс от легкой до умеренной степени выраженности, заключающийся в появлении лихорадки и озноба/дрожи. Другими часто наблюдающимися инфузионными симптомами являются тошнота, svrbenie, angioedém, asténia, gipotenziya, bolesť hlavy, bronchospazmus, раздражение в горле, nádcha, žihľavka, vyrážka, vracanie, myalgia, závrat, vysoký tlak. Obvykle, эти реакции возникают в пределах 30–120 мин после начала первой инфузии и исчезают после замедления или прерывания введения препарата и проведения поддерживающих мероприятий (vr. в/в введений физиологического раствора, дифенгидрамина и парацетамола). При анализе данных введения ритуксимаба 356 Pacienti, получавшим еженедельно 1 инфузию в течение 4 (N=319) alebo 8 (N=37) týždne, частота подобных реакций была наибольшей при первой инфузии и составляла 77%, а при каждой последующей инфузии она снижалась: na 30% (4-я инфузия) a 14% (8-я инфузия).

Infekčné komplikácie . Ритуксимаб приводит к истощению пула B-клеток у 70–80% больных и уменьшению уровней иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов; лимфопения с медианой продолжительности 14 dní (диапазон от 1 na 588 dní). Частота инфекций составила 31%: 19% - Bakteriálna infekcia, 10% — вирусные, 1% - Plesňové, 6% — неизвестной этиологии (эти процентные величины не следует складывать, tk. у отдельно взятого пациента может быть зафиксировано более одного типа инфекции). Серьезные случаи (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечались у 2% Pacienti.

Гематологические нежелательные явления. В ходе клинических испытаний у пациентов, леченных ритуксимабом, v 48% случаев развивалась цитопения, vr. lymfopénia (40%), neutropénia (6%), leukopénia (4%), anémia (3%), trombocytopénia (2%). Медиана продолжительности лимфопении составила 14 dní (диапазон от 1 na 588 dní), нейтропении — 13 dní (диапазон от 2 na 116 dní). После лечения ритуксимабом описан 1 случай транзиторной апластической анемии (аплазия только эритроцитарного ростка) a 2 случая гемолитической анемии.

Okrem, имеется ограниченное число постмаркетинговых сообщений о пролонгированной панцитопении, гипоплазии костного мозга и поздней нейтропении (определяемой как встречающаяся спустя 40 дней после последней инъекции ритуксимаба) у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями.

Сердечно-сосудистые нежелательные явления. Сердечно-сосудистые реакции 3-й и 4-й степени тяжести включают гипотензию. Описаны редкие, фатальные случаи сердечной недостаточности с развитием симптоматики спустя недели после начала лечения ритуксимабом.

Инфузия должна быть прекращена в случае развития серьезной, угрожающей жизни аритмии. Pacienti, у которых развилась клинически выраженная аритмия, следует провести сердечный мониторинг во время и после следующих инфузий ритуксимаба. У пациентов с предшествующими сердечными нарушениями, включая аритмию и стенокардию, возможно проявление этой симптоматики во время терапии ритуксимабом, поэтому следует проводить у них мониторинг на протяжении всего периода инфузии и немедленно после нее.

Легочная симптоматика. В клинических испытаниях легочные нежелательные явления наблюдались у 135 Pacienti (38%). Наиболее общие побочные эффекты со стороны респираторной системы включали: zvýšená kašeľ, nádcha, bronchospazmus, dýchavičnosť, zápal dutín. Как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговых наблюдениях имелось ограниченное число сообщений об облитерирующем бронхиолите, наличествующем вплоть до 6 мес после инфузии ритуксимаба, и ограниченное число сообщений о пневмоните (включая интерстициальный пневмонит), присутствующем вплоть до 3 мес после инфузии ритуксимаба (некоторые из перечисленных легочных осложнений имели летальный исход). Безопасность возобновления или продолжения введения ритуксимаба у пациентов с пневмонитом или облитерирующим бронхиолитом неизвестна.

Реактивация гепатита В. Сообщалось о реактивации вируса гепатита В с развитием фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и смерти у нескольких пациентов с гематологической злокачественностью, получавших терапию ритуксимабом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией. Медиана времени до диагносцирования гепатита была примерно 4 мес после начала инъекций ритуксимаба и примерно 1 мес после последней дозы.

Пациентов с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В следует обследовать до начала лечения ритуксимабом для выявления вируса. Носители вируса гепатита В должны быть тщательно обследованы на предмет выявления признаков активной инфекции и симптомов гепатита во время терапии ритуксимабом и через несколько месяцев после нее. В случае развития у пациента вирусного гепатита ритуксимаб и любая сопутствующая химиотерапия должны быть отменены и назначено соответствующее лечение, в т.ч начальная противовирусная терапия. Недостаточно данных, показывающих безопасность возобновления лечения ритуксимабом пациентов, у которых развился гепатит вследствие реактивации вируса гепатита В.

Иммунные/аутоиммунные нежелательные реакции. Сообщалось о таких реакциях, как увеит, зрительный неврит у пациентов с системным васкулитом, плеврит у пациентов с волчаночноподобным синдромом, сывороточная болезнь с полиартикулярным артритом и васкулит с сыпью.

Менее общие наблюдавшиеся побочные эффекты. В клинических испытаниях менее 5% a viac 1% наблюдаемых пациентов имели следующие побочные эффекты (причинная связь с назначением ритуксимаба не установлена) — ажитация, anorexia, artritída, zápal spojiviek, depresia, dyspepsia, Raj, giperkineziya, vysoký tlak, gipesteziya, gipoglikemiâ, bolesť v mieste vpichu, nespavosť, porušenie slzenie, nevoľnosť, popudlivosť, neuritída, neuropatia, parestézia, ospalosť, závrat, podváha.

Rituximab – Spolupráca

При введении других моноклональных антител с диагностической целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, у них могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности.

При назначении с циклофосфамидом, doxorubicín, винкристином, преднизолоном — повышения частоты возникновения токсических эффектов не отмечалось. Premiér, , Ktoré potláčajú krvotvorbu kostnej drene, zvyšujú riziko myelosupresie.

Rituximab – Nadmerná dávka

Случаев передозировки в клинических исследованиях у человека не наблюдалось. Однако разовые дозы свыше 500 mg / m² Sme neboli skúmané.

Dávkovanie a správa

B /. Концентрат предварительно разводят в инфузионном флаконе (balík) стерильным, bez pyrogénov 0,9% водным раствором натрия хлорида или 5% водным раствором глюкозы до концентрации 1–4 мг/мл; вводят капельно в дозе 375 mg / m² povrchu tela 1 raz týždenne 4 Slnka; начальная скорость инфузии при первом введении 50 мг/ч с постепенным увеличением на 50 мг/ч каждые 30 m (максимальная скорость 400 mg / h); при последующих процедурах можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной (400 mg / h).

Rituximab – Bezpečnostné opatrenia

Инфузии возможны только в условиях стационара под тщательным наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения, при этом наготове должно быть все необходимое для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме. В связи с опасностью развития гипотензии рекомендуется отмена антигипертензивных препаратов за 12 ч до начала и на протяжении всего времени инфузии. Следует строго соблюдать режимы инфузии, недопустимо в/в струйное введение или введение в виде болюса.

Для предотвращения развития «синдрома высвобождения цитокинов» за 30–60 мин до каждой процедуры необходима премедикация: обезболивающее/жаропонижающее (например парацетамол) и антигистаминное (дифенгидрамин и др.) prostriedky, а при повышенном риске аллергических реакций — кортикостероиды. Легкие или умеренно выраженные реакции могут быть устранены уменьшением скорости введения, которую можно вновь увеличить после исчезновения симптоматики. В большинстве случаев у больных с побочными реакциями, не угрожавшими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.

syndróm nádorového rozpadu. Отдельные случаи фатальных исходов наблюдались в связи с развитием этого синдрома у больных, получавших ритуксимаб. Риск развития синдрома выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов (≥25000 клеток/мм²) или при высокой опухолевой нагрузке. Больным группы риска по синдрому лизиса опухоли необходимо проводить профилактические мероприятия (тщательное наблюдение, проведение соответствующего лабораторного мониторинга, vr. мониторинга функции почек и электролитного баланса, при развитии симптомов быстрого лизиса опухоли — проведение соответствующей медикаментозной терапии, Korekcia porúch elektrolytov, dialýza). В ограниченном числе случаев после полного купирования симптомов терапию ритуксимабом продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Следует соблюдать осторожность (при первом введении — меньшая скорость инфузии, тщательное наблюдение) у больных с размерами одиночных опухолевых очагов более 10 см в диаметре или с числом циркулирующих злокачественных клеток ≥25000 клеток/мм³ в связи с повышенной частотой тяжелых побочных реакций. Из-за высокого риска «синдрома высвобождения цитокинов» больным с анамнестическими указаниями на легочную недостаточность и с опухолевой инфильтрацией легких назначение возможно в условиях тщательного наблюдения и только при неэффективности других методов лечения. При развитии «синдрома высвобождения цитокинов» инфузию следует немедленно прекратить и начать интенсивную симптоматическую терапию.

С осторожностью назначают больным с нейтропенией (menej 1500 Bunky 1 l) и тромбоцитопенией (menej 75000 Bunky 1 l); на протяжении курса необходим регулярный контроль клеточного состава периферической крови.

Иммунизация. Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения ритуксимабом не оценивалась. Способность давать первичную или анамнестическую гуморальную реакцию на любую вакцину также не изучалась.