Darunavir
Keď ATH:
J05AE10
Farmakologický účinok
Viricid, Inhibítor proteázy HIV 1 typ ( HIV -1). Droga selektívne ingibiruet poliproteinov rozdelenie Gag – Pol HIV v infikovaných vírus bunky, zabraňuje tvorbe celých vírusových častíc. Darunaviru pevne sa viaže na HIV proteázy -1 (КD 4.5 x 10-12 M). Darunaviru je odolný proti mutáciám, vyvolanie odolnosti inhibítorov proteázy. Darunaviru neinhibuje žiadny z 13 študovali ľudské bunkové proteázy.
Farmakokinetika
Farmakokinetické vlastnosti darunaviru, podávaný v kombinácii s ritonavirom, Študovali sme u zdravých dobrovoľníkov a pacientov infikovaných HIV.
Vstrebávanie
Po perorálnom podaní, darunaviru je rýchlo absorbovaný z gastrointestinálneho traktu. v prítomnosti nízkych dávok ritonaviru, darunaviru Cmax plazma dosiahne 2.5-4.0 žiadna. Absolútna biologická dostupnosť darunaviru, keď sa podáva v jedinej dávke 800 mg bola o 37% a zvýšil na približne 82% v prítomnosti ritonaviru (100 mg 2 x / deň). Celkový farmakokinetického účinku ritonaviru bol približne 14-násobné zvýšenie koncentrácií darunaviru pri jedinej perorálnej 600 mg darunaviru v kombinácii s ritonavirom (100 mg 2 x / deň).
V stave na lačno relatívna biologická dostupnosť darunaviru v prítomnosti nízkej dávky ritonaviru 30% nižšie, ako keď počas jedla.
Preto, Darunavir Tablety sa majú užívať s ritonavirom s jedlom. Potrava nemá vplyv na povahu plazmatické koncentrácie darunaviru. Koncentrácia darunaviru v plazme boli vyššie u pacientov, Infikovaných HIV-1, než u zdravých osôb. Tento rozdiel môže byť vysvetlený vyšších koncentráciách glykoproteínu α1-kyseliny u pacientov, Infikovaných HIV-1. Výsledkom je, že veľké množstvo darunaviru viaže na alfa 1 kyslý glykoproteín a plazme, čím, zvyšuje koncentráciu darunaviru v plazme.
Rozdelenie
Väzba na plazmatické proteíny darunaviru (s výhodou glykoproteín α1-kyseliny) je o 95%.
Metabolizmus
Darunavir je extenzívne metabolizuje v pečeni izoenzýmami cytochrómu P450 systému, takmer výhradne CYP3A4 izoenzým. Ritonavir inhibuje CYP3A izoenzým v pečeni a, čím, výrazne zvyšuje koncentráciu v plazme darunaviru. V pokusoch in vitro na ľudských pečeňových mikrozómoch bolo ukázané, darunavir, že podlieha oxidačné premene predovšetkým.
Výskum, v ktorom zdravých dobrovoľníkov obdržal 14 C-darunaviru, nájdených, že väčšina rádioaktivity v plazme po jednorazovom príjmu 400 mg darunaviru a 100 mg ritonaviru tvorili nemodifikovanej darunaviru. Muž, identifikovaný prinajmenšom 3 oxidačný metabolit darunaviru; ktorého účinnosť proti vírusu HIV divokého typu bola nižšia ako 1/10 aktivita darunaviru.
Dedukcie
Po jednej prijímacie 14C-darunaviru v dávke 400 mg a ritonaviru v dávke 100 o mg 79.5% a 13.9% rádioaktivity detekovanej v stolici a v moči,. Podiel nezmenený darunavir predstavovali približne 41.2% a 7.7% Rádioaktivita v stolici a moči, v tomto poradí,. Finálny T1 / 2 bol približne darunaviru 15 h pri jeho príjme v kombinácii s ritonavirom. Vôľa po darunaviru / v dávke 150 mg bol 32.8 l / h bez ritonaviru a 5.91 l / h v prítomnosti nízkej dávky ritonaviru.
Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách
Študovať farmakokinetiku darunaviru v kombinácii s ritonavirom nebolo dokončené u detí, a preto v súčasnej dobe dostupné údaje nedostatočné na odporúčanie konkrétneho dávkovanie. Populačná farmakokinetická analýza u HIV infikovaných pacientov neukázala žiadne významné rozdiely vo farmakokinetických parametroch darunaviru vo vekovej skupine 18-75 leta. Táto analýza zahŕňala 12 u pacientov infikovaných HIV vo veku 65 a staršie. Populačná farmakokinetická analýza ukázala mierne vyššia (16.8%) Koncentrácia darunaviru u HIV infikovaných žien, než u HIV-infikovaných mužov. Tento rozdiel nie je klinicky významný. Výsledky štúdie používajúce 14C-darunaviru s ritonavirom ukázali,, a čo 7.7% podávaná dávka darunaviru sa vylučuje močom v nezmenenej podobe.
U pacientov s poruchou funkcie obličiek, farmakokinetika darunaviru sa neskúmal, ale populačná farmakokinetická analýza neukázala žiadne významné zmeny vo farmakokinetických parametrov darunaviru u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (sérový klírens kreatinínu 30-60 ml / min, n = 20). Darunavir sa metabolizuje a eliminuje pečeňou. Štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevykonali.
Svedectvo
Liečba infekcie HIV u dospelých, predtým liečených antiretrovirálnych liekov (v komplexnej liečbe).
Režim dávkovania
Liek sa užíva perorálne. Liek darunaviru by mal byť vždy podávať v kombinácii s ritonavirom v dávke 100 mg ako prostriedok, zlepšuje jeho farmakokinetické vlastnosti, rovnako ako v kombinácii s inými antiretrovirálnych liekov.
U dospelých je odporúčaná dávka je darunavir 600 mg 2 krát / deň v kombinácii s ritonavirom v dávke 100 mg 2 x / deň; Kombinácia s jedlom. Druh potravín nemá vplyv na absorpciu darunaviru. Ritonavir (100 mg 2 x / deň) používa na zlepšenie farmakokinetiky darunaviru.
Nepravdepodobný, že ďalšie zvýšenie dávky darunaviru alebo ritonaviru môže spôsobiť klinicky významné ďalšie zvýšenie antivírusovej aktivity. V súčasnej dobe nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití kombinácie darunaviru / ritonaviru u pacientov so zníženou funkciou pečene, Preto špecifické odporúčania na dávkovacích režimov pre týchto pacientov nie je definované.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek korekciou dávky kombinácie darunavir / ritonavir nevyžaduje.
Vedľajší efekt
Stanovenie frekvencie výskytu nežiaducich účinkov: Často (>10%), často (>1%, <10%), niekedy (> 0.1% a <1%). Pri výpočte frekvencie nežiaducich účinkov do úvahy aspoň stredne závažných (2 stupeň a ďalšie), kto mal možnosť príčinnej súvislosti s kombináciou liečby darunavir / ritonavir.
Metabolizmus: Často - hypertriglyceridémia; niekedy – anorexia, hypercholesterolémia, hyperlipidémia, cukrovka, znížená chuť do jedla, obezita, redistribúcie tuku, giponatriemiya, polydipsia. Kombinovaná antiretrovírusová terapia môže tiež spôsobiť inzulínovú rezistenciu, gipyerglikyemiyu e gipyerlaktatyemiyu. Aitiretrovirusnaya Kombinovaná liečba s použitím u pacientov infikovaných HIV, môžu byť inhibítory proteázy spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofia), ktorá sa prejavuje stratou periférneho a tvárového podkožného tuku, zvýšenie počtu tuku v oblasti brucha a viscerálny, zväčšenie prsníkov a hromadenia tuku v zadnej časti krku.
Z centrálneho a periférneho nervového systému,: často - bolesť hlavy; niekedy – zmätok, dezorientácia, popudlivosť, emočná nestabilita, nočné mory, poplach, perifericheskaya neuropatia, gipesteziya, zhoršenie pamäte, parestézia, ospalosť, tranzitornaya ishemicheskaya útok.
Zo zažívacieho systému: často – hnačka, vracanie, nevoľnosť, bolesť v bruchu, zápcha; niekedy – nadúvanie, brušné distenzia, sucho v ústach, dyspepsia.
Orgánom sluchu: Niekedy - závraty.
Kardiovaskulárny systém: infarkt myokardu, tachykardia, arteriálnej hypertenzie.
Dýchací systém: niekedy – dýchavičnosť, kašeľ, Ikot.
Na strane pohybového aparátu: niekedy – artralgia, bolesť v končatinách, myalgia, osteopénia, osteoporóza. Pacienti, užívajúcich inhibítory proteáz, najmä v kombinácii s nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, môže zvýšiť hladinu kreatínkinázy, myositis vyskytujú zriedka – raʙdomioliz.
Z močového systému: niekedy – akútne zlyhanie obličiek, nefrolitiáza, polyúria.
Reprodukčný systém: Niekedy - gynekomastia. Dermatologické reakcie: niekedy – lipoatrofiou, Nočné potenie, ekzém, alopécia, hyperhidróza, makulopapulárna vyrážka. Alergické reakcie: niekedy – atopická dermatitída, toksikodermiya, liek dermatitída; V niekoľkých málo prípadoch, – multiformný erytém, Stevens-Johnsonov syndróm.
Z laboratórnych parametrov: vedľajšie účinky 3 a 4 závažnosť u pacientov, najprv pôsobí kombináciou darunavir / ritonavir – hladiny triglyceridov zvýši (8.6%), amylázy (6.6%), celkový cholesterol (4.9%), GGT (3.8%), zvýšenie APTT (3.6%), zvýšenie lipázy (3.5%), GOLD (2.4%), ACT (2.2%) a zníženie počtu leukocytov (6.4%), percento neutrofilov (4.7%), Celkový APN (4.2%) a počet lymfocytov (3.8%). Iné poruchy laboratórnych parametrov boli pozorované u menej ako 2% Pacienti. Ostatné: Niekedy - folikulitída, asténia, horúčka, únava, zimnica, hypertermia, periférny edém.
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkej imunosupresie pri počiatočnom antiretrovírusovej kombinovanej liečbe sa môže objaviť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. HIV-pozitívnych pacientov infikovaných vírusom hepatitídy B a / alebo vírusu hepatitídy C.
V tejto skupine pacientov liečených kombináciou darunavir / ritonavir nie je spojené s vyšším výskytom nežiaducich udalostí a zmien laboratórnych parametrov, v porovnaní sa u pacientov infikovaných HIV bez infekcie vírusom hepatitídy B a / alebo hepatitídy C.
Farmakokinetika darunaviru a ritonaviru na pacientov poliinfitsirovannyh bol podobný ako u pacientov s HIV-monoinfikovaných. Pacienti s HIV infekciou sa odporúča bežne periodicky testované na prítomnosť infekcie vírusom hepatitídy B.
Kontraindikácie
Simultánny príjem liekov, vôľa, ktorá je do značnej miery určuje CYP3A4, a zvýšenie koncentrácie, ktoré v plazme je spojená s výskytom vážnych a / alebo život ohrozujúce nežiaduce účinky (terapeutický index) – s astemizolom, terfenadín, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, prípravky, obsahujúce námeľové alkaloidy (ergotamín, digidroergotamin, ergonovín a metilergonovin);
Deti a mladiství do 18 leta;
Precitlivenosť na darunaviru a ďalšími zložkami.
Uplatniť opatrnosť u pacientov s poruchou funkcie pečene, alergie na sulfónamidy.
Tehotenstvo a dojčenie
Nie sú k dispozícii adekvátne a dobre kontrolované štúdie bol vykonaný bezpečnosť klininicheskih darunaviru v priebehu tehotenstva. Kombinácia drog darunaviru / ritonavir sa môžu podávať tehotným ženám iba v prípade, kedy očakávaný prínos liečby pre matku preváži potenciálne riziko pre plod.
Nevedno, či darunavir je pridelené materského mlieka u človeka. Vzhľadom na možnosť prenosu HIV prostredníctvom materského mlieka, rovnako ako riziko závažných nežiaducich účinkov u dojčiat, spojená s expozíciou darunaviru, HIV-infikovaných žien, prijímanie drog darunavir, Mali by sme sa zdržať dojčenia. V experimentálnych štúdiách na zvieratách neodhalilo prítomnosť darunaviru v toxickú aktivitu alebo nepriaznivý vplyv na reprodukčné funkcie a fertilnosg. Štúdie na potkanoch preukázali, že darunavir sa vylučuje do materského mlieka.
Žiadosť o porušenie funkcie pečene
V súčasnej dobe nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití kombinácie darunaviru / ritonaviru u pacientov so zníženou funkciou pečene, Preto špecifické odporúčania na dávkovacích režimov pre týchto pacientov nie je definované. Táto kombinácia by mal byť používaný s opatrnosťou.
Žiadosť o porušenie funkcie obličiek
Pacienti s poruchou funkcie obličiek korekciou dávky kombinácie darunavir / ritonavir nevyžaduje.
Upozornenie
Pacienti by mali byť informovaní, že moderné antiretrovirálne lieky nevylieči infekciu HIV alebo prevenciu prenosu HIV. Pacienti by mali objasniť, že je nutné dodržiavať príslušné preventívne opatrenia. V súčasnosti dostupné údaje nie sú dostatočné pre odporúčanie dávky darunavir / ritonavir dospelých pacientov, ktorí neboli predtým liečení antiretrovírusovú liečbu, a deti.
Informácie o liečbe kombinácií
Ritonavir / darunavir u pacientov vo veku 65 rokov a starší je veľmi obmedzený, by mali byť použité pri liečbe týchto pacientov darunavirom liek, pretože majú viac spoločný pečeňové dysfunkcie, a často trpia komorbidít alebo súčasne liečených. Absolútna biologická dostupnosť po jednej dávke 600 mg darunaviru bola približne 37% a zvýšil na približne 82% Po prijatí v kombinácii s darunavirom 100 mg ritonavir 2 x / deň. Prehľad účinok zlepšiť farmakokinetické vlastnosti darunaviru ritonavir uvádzať približne 14-násobné zvýšenie darunaviru plazmatické koncentrácie po podaní jednej dávky lieku (600 mg) v kombinácii s 100 mg ritonavir 2 x / deň.
Tak, darunavir liek musí byť iba v kombinácii s 100 mg ritonaviru optimalizovať farmakokinetické. Zvýšenie uvedenej dávky ritonaviru nevedie k významnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií darunaviru, a preto dávky ritonaviru sa neodporúča zvyšovať. darunavir Tablety obsahujú žlté farbivo “západ slnka” (E110) a preto môže spôsobiť alergické reakcie. Darunaviru obsahuje sulfonamid.
Podľa súhrnných klinických dát, pričom darunaviru závažné prípady vyrážky boli hlásené, vrátane multiformného erytému a Stevens-Johnsonov syndróm, V niektorých prípadoch je horúčka a zvýšenie pečeňových transamináz.
Ak sa stretnete vyrážka, prijímanie darunavir by mala byť zastavená. Pacienti s darunaviru a ritonaviru ochorení pečene sa metabolizujú a vylučovaný prevažne pečeňou, Preto pacienti s poruchou funkcie pečene môže zvýšiť koncentráciu týchto liečiv v plazme. V súčasnej dobe nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití kombinácie darunaviru / ritonaviru u pacientov so zníženou funkciou pečene, preto nie je možné formulovať konkrétne odporúčania na dávke.
U pacientov s poruchou funkcie pečene darunaviru / ritonaviru by mali byť používané s opatrnosťou. Pacienti s ochorením pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, pri kombinácii môže antiretrovírusová terapia zvýšiť frekvenciu dysfunkciou pečene, a preto je nutné sledovať biochemických parametrov v súlade s bežnou praxou. Pri identifikácii týchto pacientov známky zhoršovania pečeňové funkcie kombinácie liečebného darunavir / ritonavir by mal pozastaviť alebo zrušiť.
Pacienti s ochorením obličiek obličiek hrajú malú rolu v klírens darunaviru, Preto pacienti s darunaviru ochorenie obličiek prakticky úplné vymiznutie nie je znížená. Darunaviru a ritonaviru majú vysoký stupeň väzby na plazmatické proteíny, Z tohto dôvodu, hemodialýza alebo peritoneálna dialýza nehrá významnú úlohu pri odstraňovaní týchto produktov z tela. Hemofilici Existujú správy o zvýšenej krvácavosti, vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartrózy, u pacientov s hemofíliou typu A a B, užívajúcich inhibítory proteáz.
Niektoré z týchto pacientov dostalo faktor VIII. Viac ako polovica z prípadov je popísané proteázy liečba inhibítorom pokračovať bez prerušenia alebo obnovená po pauze na chvíľu. Bolo navrhnuté, príčinná súvislosť medzi inhibítory spracovania a proteázy zvýšené krvácanie u pacientov s hemofíliou, Avšak, tento mechanizmus komunikácie nie je nainštalovaný. hemofilici, príjem kombinácia darunavir / ritonavir, by mali byť informovaní o možnosti zvýšeného krvácania. Hyperglykémia
Pacienti, liečených antiretrovirotikami, vrátane inhibítorov proteázy, popísať nových prípadov diabetu, Hyperglykémia alebo zhoršenie existujúceho diabetu. Niektorí z týchto pacientov bola hyperglykémia závažná, v niektorých prípadoch sprevádzaná ketoacidózou. Veľa pacientov malo komorbidity, niektoré z nich vyžaduje liečbu liekmi, prispievajú k rozvoju diabetes mellitus alebo hyperglykémia.
Redistribúcie tuku a metabolické poruchy Kombinovaná antiretrovírusová terapia môže viesť u pacientov infikovaných HIV, redistribúcie tuku (lipodistrofiyu). V súčasnej dobe žiadne údaje o dlhodobých dôsledkoch tohto javu, a jeho mechanizmus nie je jasné, v mnohých ohľadoch. Hypotéza o vzťahu medzi viscerálnou lipomatózou a inhibítormi proteázy, a lipoatrofiou a nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy. Vyššie riziko lipodystrofie súvisí s takými faktormi,, pokročilý vek, rovnako ako dlhodobá liečba antiretrovirálne lieky a sprievodných metabolických porúch.
V klinických výskumov u pacientov infikovaných HIV, antiretrovirálne lieky, musíte dávať pozor na fyzických znakov redistribúcie tuku. Odporúča sa definovať obsah lipidov a glukózy v krvi nalačno. Lipidov porucha metabolizmu by sa malo zaobchádzať s zodpovedajúce liekmi.
Syndróm imunitnej reaktivácie u HIV infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou na začiatku kombinovanej antiretrovírusovej terapie sa môže objaviť zápalové reakcie tela na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie, čo spôsobuje závažné klinické komplikácie alebo zhoršenie príznakov. Takéto reakcie sa vyskytujú v prvých týždňoch alebo mesiacoch kombinovanej antiretrovírusovej terapie. V príkladoch CMV retinitídy, generalizované a / alebo lokálnej mykobakteriálne infekcie a pneumónia, spôsobené Pneumocystis carinii. Je potrebné určiť závažnosť akýchkoľvek príznakov zápalu a zaviesť príslušnú liečbu.
Nadmerná dávka
Informácie o akútnej predávkovaní, keď sa vezme v darunavir drog v kombinácii s ritonavirom je obmedzená na ľuďoch. Zdravých dobrovoľníkov dostalo jednu dávku až 3200 mg darunaviru v roztoku a na 1600 mg tablety darunavir v kombinácii s ritonavirom, vyznačujúci sa tým, že vedľajšie účinky pozorované. Liečba: spetsificheskiy protijed nevedno.
V prípade predávkovania by mala byť všeobecná podporná liečba pri monitorovanie vitálnych funkcií. znázornené výplach žalúdka alebo klystíru formulácie k vylučovaniu nevsosavsheysya. Môže byť použitý aktívny uhlík. Darunaviru je z veľkej časti viaže na plazmatické proteíny, však nie je odstránený vo významnom množstve.
Liekové interakcie
Darunavir aj ritonavir inhibujú CYP3A4 izoenzýmom. Súčasné použitie kombinácie darunaviru / ritonaviru a prípravky, sa metabolizuje hlavne izoenzým CYP3A4, môže viesť k zvýšeniu koncentrácie týchto liečiv v plazme, čo, podľa poradia, To môže byť príčinou silnejší alebo dlhšieho terapeutického účinku, rovnako ako nežiaduce účinky. Kombinácia darunavir / ritonavir sa nemá používať v kombinácii s liečivami, klírens, ktorý je do značnej miery obmedzená izoenzýmu CYP3A4 a zvýšenou koncentráciou plazmy, ktorá môže spôsobiť závažné a / alebo život ohrozujúce nežiaduce účinky (nízky terapeutický index).
Tieto lieky patria astemizol, terfenadín, midazolam, triazolam, cisaprid, pimozid a námeľové alkaloidy (napr, ergotamín, digidroergotamin, ergonovín a metilergonovin). Súčasné podávanie s inými antiretrovírusovými NRTI didanozín didanozínu odporúča pôst, a preto môže byť užívaný ako 1 hodiny pred alebo po 2 h potom prijme kombinácia darunavir / ritonavir, ktorý je spolu s jedlom.
tenofovir
Výsledky štúdie interakcie medzi tenofovir (Tenofovir-dizoproxilfumarát – 300 mg / deň) kombinatsiey a darunavir / ritonavir (300 mg / 100 mg 2 x / deň) zobrazené, že tenofovir plazmatické koncentrácie zvýšila 22%. Táto zmena nie je klinicky významné.
Pri súčasnom použití tenofoviru a darunaviru obličkami oboch liekov zostal nezmenený. Tenofovir nemá klinicky významný účinok na plazmatické koncentrácie darunaviru v.
Za súčasného uplatnenia kombinácia darunaviru / ritonavir a tenofovir korekčné dávky nie je potrebná. Ďalšie nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (zidovudín, zalcitabín, emtricitabín, stavudín, lamivudínu a abakaviru) odvodené hlavne obličky, preto je pravdepodobnosť ich interakcie s kombináciou darunaviru / ritonaviru je zanedbateľná.
Liečbu s NNRTI
Èfavirenz
Bola vykonaná štúdia interakcie medzi kombináciou darunavir / ritonavir (300 mg / 100 mg 2 x / deň) a efavirezom (600 mg 1 Čas / deň). V prítomnosti darunaviru zfavirenza pozorovaný pokles koncentrácie v plazme 13%.
Na druhú stranu, koncentrácie efavirenzu v plazme zvýšila 21% keď sa aplikuje súčasne s kombináciou darunavir / ritonavir. Táto interakcia nie je klinicky významné, Preto darunavir / ritonavir a efavirenz môžu byť použité súčasne bez korekcie dávok liekov.
Nevirapín
Výsledky štúdií interakcie medzi kombinácia darunaviru / ritonaviru (400 mg / 100 mg 2 x / deň) a nevirapín (200 mg 2 x / deň) zobrazené, že plazmatické koncentrácie darunaviru nie je závislá na prítomnosti nevirapínu.
V rovnakom čase, zatiaľ čo použitie kombinácie darupavir / ritonavir koncentrácie nevirapínu v plazme zvýšila 27% (v porovnaní s kontrolou). Táto interakcia je považované za klinicky nevýznamné, Avšak kombinácia darunavir / ritonavir a nevirapín môžu byť použité súčasne bez zmeny ich dávky.
Inhibítory proteázy
Ritonavir
Všeobecne platí, že účinok optimalizácia farmakokinetiku darunaviru s ritonavirom ukázali, že, že darunaviru koncentrácie v plazme sa zvýšil o približne 14 Doba po podaní jednej dávky darunaviru (600 mg) a 100 mg ritonavir 2 x / deň.
Preto, darunavir liek sa musí používať v kombinácii s 100 mg ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky darunaviru charakteristík. Kombinácia lopinavir / ritonavir Výsledky štúdie interakcií medzi kombinácie darunavir / ritonavir (300 mg / 100 mg 2 x / deň) kombinatsiey a lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 x / deň) zobrazené, v prítomnosti lopinavir / ritonavir (s alebo bez použitia ďalších dávok ritonaviru 100 mg) darunaviru plazmatické koncentrácie zvýšila 53%.
V prítomnosti darunaviru lopinaviru plazmatické koncentrácie sa znížila 19%, a v prítomnosti darunaviru / ritonavir zvýšil o 37%. To sa neodporúča používať kombináciu lopinavir / ritonavir, darunavir súčasne bez ohľadu na malé dodatočné dávky ritonaviru.
Sachinavir
Skúmanie interakcie darunaviru (400 mg 2 x / deň), sachinavir (1000 mg 2 x / deň) a ritonavir (100 mg 2 x / deň) nájdených, že plazmatické koncentrácie darunaviru zvýšil o 26% V prisutstvii, sakvinaviru a ritonaviru; na druhej strane, kombinácia darunavir / ritonavir neovplyvňuje kontsentratsiyu sachinavir na Plaza. Neodporúča sa pre použitie v kombinácii so sachinavirom darunavir, bez ohľadu na ich použitie malého dodatočného dávkou ritonaviru.
Skúmanie interakcie medzi kombinácia darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 x / deň) a atazanavirom (300 mg 1 Čas / deň) dokázané žiadne významné zmeny v ich súčasnom použití koncentrácií darunaviru a atazanaviru v plazme. Atazanavir môžu byť použité súčasne s kombináciou darunavir / ritonavir.
Indinavir
V štúdii interakcie medzi darunaviru / ritonaviru (400 mg / 100 mg 2 x / deň) a indinavirom (800 mg 2 x / deň) darunaviru plazmatické koncentrácie zvýšila 24% V prisutstvii indinavir a ritonavir. V prítomnosti kombinácie darunavir / ritonavir indinavir koncentrácie v plazme zvýšila o 23%.
Pri použití v kombinácii s darunavir / ritonavir, indinavir kombináciu dávok u pacientov, ktorí nemôžu tolerovať, možno znížiť 800 mg 2 x / deň 600 mg 2 x / deň.
Ďalší inhibítory proteázy
Doteraz sme študovali interakcie medzi kombináciou darunavir / inhibítory proteázy ritonaviru a lopinaviru navyše, sachinavir, atazanavir a indinavir, a preto nie sú uvedené inhibítory proteázy nie je odporúčané pre použitie v spojení s kombináciou darunavir / ritonavir. Súčasné užívanie ďalších liekov Rifampicín je silný induktor izoenzýmov cytochrómu P450.
Kombinácia darunavir / ritonavir by sa nemal používať súbežne s rifampicínom, preto, že v takýchto prípadoch môže dôjsť k výraznému poklesu koncentrácie v plazme darunaviru. V dôsledku toho, terapeutický účinok môže zmiznúť drog darunavir. Kombinácia darunavir / ritonavir sa nemá používať v kombinácii s liečivami, obsahujúce extrakt z Hypericum perforatum (Hypericum perforatum), tk. To môže byť sprevádzaná výrazným znížením plazmatických koncentrácií darunaviru, v dôsledku toho možné vymiznutia terapeutického účinku liečiva darunaviru. Antiarytmiká (bepridil, lidokaín na systémové použitie, chinidín, Amiodarón).
Kombinácia darunavir / ritonaviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie bepridil, lidokaín (keď sa podávajú systémovo), chinidín a amiodarón, tk. v ich metabolizme hrá dôležitú úlohu CYP3A4. Tieto antiarytmiká majú malú terapeutickú šírku, Preto, zatiaľ čo použitie darunaviru / ritonaviru môže zvýšiť alebo predĺženie antiarytmík Liečebné a vedľajšie účinky. Kombinovaná terapia sa odporúča prevod finančných prostriedkov so starostlivosťou a, možná, pod kontrolou koncentrácie v krvnej plazme.
Antykoahulyantы
Kombinácia darunavir / ritonavir môže ovplyvniť warfarín plazmatické koncentrácie.
Pri súčasnom užívaní warfarínu a táto kombinácia sa odporúča monitorovať INR. Antikonvulzíva (fenobarbital, fenytoín, a karbamazepín).
Fenobarbitál, Fenytoín a karbamazepín sú induktormi cytochrómu P450 enzýmový systém. Kombinácia darunavir / ritonavir sa neodporúča používať v kombinácii s týmito liekmi, pretože by mohlo dôjsť ku klinicky významné zníženie plazmatických koncentrácií darunaviru a, Teda, zníženie jeho terapeutického účinku.
Blokátory kalciových kanálov
Plazmatické koncentrácie blokátory kalciových kanálov (napr, Felodipín, Nifedipín, nikardipín) sa môže zvýšiť, keď je súčasné použitie kombinácie darunavir / ritonavir.
V takýchto situáciách je nutné starostlivo sledovať stav pacienta.
Klaritromycín
Skúmanie interakcie medzi kombinácia darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 x / deň) a klaritromitsinom (500 mg 2 x / deň) nájdených, že koncentrácia klaritromycínu v plazme zvýšila o 57%, keďže, darunaviru koncentrácia zostala nezmenená. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča znížiť dávku klaritromycínu.
Dexamethasone
Dexametazón pri vstupe do krvného obehu indukuje CYP3A4 izoenzým v pečeni a, Teda, znižuje plazmatické koncentrácie darunaviru. To môže viesť k zníženiu terapeutického účinku darunaviru. Odporúčame opatrnosť pri používaní darunaviru a dexametazónu.
Flutikazón propionát
Pri súčasnom použití inhalačného flutikazónpropionátu, a kombinácia darunaviru / ritonaviru môže zvýšiť koncentráciu flutikazónpropionátu v plazme. Je vhodné k užívaniu drog, alternatívou Flutikazón propionát, najmä pri dlhodobej liečbe. Prípravky zo skupiny statínov v metabolizme statínov, Taki ako simvastatín a lovastatín, To zohráva dôležitú úlohu CYP3A4, preto ich koncentrácia v plazme sa môže podstatne zvýšiť, ak aplikovať spolu s kombináciou darunavir / ritonavir.
Vzhľadom k tejto, Neodporúča sa používať kombinácia darunaviru / ritonaviru súčasne so simvastatínom alebo lovastatínom kvôli zvýšenému riziku myopatie, vrátane rabdomyolýzy. Skúmanie interakcie medzi atorvastatínu (10 mg 1 Čas / deň) kombinatsiey a darunavir / ritonavir (300 mg / 100 mg 2 x / deň) nájdených, že koncentrácia atorvastatínu v plazme bola v tomto prípade len 15% nižšie, než monoterapia atorvastatínom (40 mg 1 Čas / deň).
Ak je to potrebné, súčasné použitie kombinácie atorvastatínu a darunavir / ritonavir odporúčanej úvodnej dávky atorvastatínu 10 mg 1 Čas / deň. Potom môžete postupne zvyšovať dávku atorvastatínu, zameraním na klinický účinok liečby. Kombinácia darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg 2 x / deň) zvýšená koncentrácia pravastatínu v plazme po podaní jednej dávky lieku (40 mg) o 80%, ale len u niektorých pacientov. V súčasnej dobe, klinický význam tejto interakcie nie je známy. Až do Ďalšie informácie o tejto interakcii a jeho mechanizmy by nemali byť používané súčasne s kombináciou pravastatínu darunavir / ritonavir. Antagonistov histamínových H2-receptorov a inhibítory protónovej pumpy.
omeprazol (20 mg 1 Čas / deň) alebo ranitidinia (150 mg 2 x / deň) súčasne s kombináciou darunanir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 krát / deň) To nemalo vplyv na plazmatické koncentrácie darunaviru v. Vzhľadom k tejto, kombinácia darunavir / ritonavir môže byť použitý v spojení s antagonistami histamínových H2-receptorov a inhibítory protónovej pumpy, bez toho aby sa zmenila niektorá z dávok týchto liekov.
Imunosupresívne (cyklosporín, takrolimus, sirolimus)
Plazmatické koncentrácie cyklosporínu, takrolimus a sirolimus môže zvýšiť v prípade použitia týchto liekov súčasne s kombináciou darunavir / ritonavir. V týchto situáciách sa odporúča sledovať koncentrácie imunosupresívnej plazmy. Ketokonazol, vorikonazol a itrakonazol, ketokonazol, itrakonazol a vorikonazol sú silné inhibítory CYP3A4 izoenzýmom, rovnako ako jej substráty. Systémové podávanie ketokonazolu, itrakonazol, vorikonazol a zároveň s kombináciou darunaviru / ritonaviru môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií darunaviru.
Na druhú stranu, táto kombinácia môže zvýšiť plazmatické koncentrácie ketokonazolu, itrakonazol a vorikonazol. To bolo potvrdené štúdiu interakcie medzi ketokonazolu (200 mg 2 x / deň) kombinatsiey a darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 x / deň), vyznačujúci sa tým, že koncentrácia ketokonazolu a darunaviru ruže 212% a 42% príslušne.
Ak je to potrebné, použiť kombináciu darunaviru / ritonavir súčasne s ketokonazolom alebo itrakonazolom poslednej denná dávka by nemala prekročiť 200 mg. Okrem toho vorikonazol metabolizmus CYP3A4 sú zapojené aj iné enzýmy, ale, Avšak, použitie vorikonazolu v rovnakom čase s kombináciou darunaviru / ritonaviru by mal zvážiť možnosť zvýšenia koncentrácie liečiva v plazme.
Metadón
V prípade metadónu súčasne s kombináciou darunaviru / ritonavir pacienti by mali byť sledovaní pre zisťovanie stavu odstúpenie, inherentnej opiáty, pretože ritonavir indukovať metabolizmus metadónu a znižuje jeho koncentráciu v plazme. V takýchto situáciách je možné zvýšiť dávku metadónu, na základe jeho terapeutického účinku. Estrogenosoderzhaschie perorálnej antikoncepcie koncentrácie etinylestradiolu v plazme môže byť znížená v dôsledku indukcie jeho metabolizmu ritonaviru.
Pri použití estrogenosoderzhaschih súčasne s antikoncepčné darunaviru / ritonaviru mal použiť alternatívny alebo dodatočný spôsob antikoncepcie. Typ PDE inhibítorov 5 Jedna štúdia skúmala koncentrácia sildenafilu po podaní jednej dávky lieku (100 mg), a po obdržaní 25 mg sildenafilu súčasne s kombináciou darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 x / deň). Koncentrácia sildenafilu podobné v oboch prípadoch. Opatrnosť je potrebná, keď používanie inhibítorov PDE typu 5 a kombinácia darunaviru / ritonaviru.
Ak je to potrebné, používanie darunaviru a ritonaviru súčasne s sildenafilom, vardenafil alebo tadalafil práce Sildenafil dávka by nemala prekročiť 25 mg pre 48 žiadna, jednorazová dávka vardenafilu nesmie byť väčšia 2.5 mg pre 72 žiadna, jediná dávka tadalafilu by nemala prekročiť 10 mg pre 72 žiadna.
Rifabutín
Rifabutín je induktorom a substrátom izoenzýmov cytochrómu P450. Očakávaný, že použitie rifabutín v spojení s kombináciou darunavir / ritonavir by spôsobiť zvýšené plazmatické koncentrácie rifabutínu a pokles koncentrácie darunaviru. Ak je to potrebné, použiť kombináciu rifabutínu súčasne s darunavirom / ritonavirom sa odporúča vziať dávku rifabutínu 150 mg 1 raz za dva dni.
Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu
Skúmanie interakcie medzi paroxetín (20 mg 1 Čas / deň) alebo sertralinom (50 mg 1 Čas / deň) kombinatsiey a darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 x / deň) nájdených, že koncentrácia darunaviru nie sú závislé na prítomnosti sertralínu alebo paroxetínu plazmy.
Na druhú stranu, v prítomnosti kombinácie koncentrácie darunavir / ritonavir plazmy sertralínu a paroxetínu sa znížil 49% a 39% príslušne. Ak je to potrebné, súčasné použitie kombinácie darunaviru / ritonaviru, musí byť starostlivo titráciu dávky inhibítorov spätného vychytávania serotonínu, Na základe klinického hodnotenia antidepresívne pôsobenie.
Okrem, Pacienti, obdrží stabilnú dávku sertralínu alebo paroxetínu, ktoré sa začínajú liečiť kombinácia darunaviru / ritonaviru, je potrebné starostlivo kontrolovať expresiu základné účinok antidepresíva.
