DAKOGEN
Aktívny materiál: Decitabin
Keď ATH: L01B
CCF: Anticancer drog. Antimetaʙolit
ICD-10 kódy (svedectvo): D46
Keď CSF: 22.02.03
Výrobca: JOHNSON & JOHNSON LTD (Rusko)
PHARMACEUTICAL FORM, ZLOŽENIE A BALENIE
Valium na infúzny roztok в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.
| 1 fl. | |
| decitabin | 50 mg |
Pomocné látky: Dihydrogénfosforečnan draselný, Hydroxid sodný.
Флаконы бесцветного стекла объемом 20 ml (1) – balenie kartón.
Farmakologický účinok
Anticancer drog, Antimetabolite. Decitabin – prírodné obdoba nukleozidové 2′-deoksicitidina, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Bolo preukázané,, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Demetylácia DNA obnovuje génovú expresiu. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, možno vyjadriť indukciou diferenciácie, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.
Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, keď bunka opustí cyklus syntézy DNA a vyvolá sa cyklus bunkovej izolácie a mitotickej blokády.
Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, uľahčenie imunitných reakcií, indukcia apoptózy, также могут быть результатом эффектов децитабина.
Decitabín účinkuje v S-fáze bunkového cyklu. Bunky musia dosiahnuť S-fázu samy, maximalizovať účinok decitabínu.
Farmakokinetika
Vstrebávanie
У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m2 počas 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; stredná Cmax v plazme je 0.459±0.100 мкг/мл, средняя AUC – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 alebo 30 mg / m2/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.
Rozdelenie
Vd децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.
Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).
Metabolizmus
Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.
Dedukcie
Menej 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m2 počas 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Среднее T1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.
Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách
Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.
Svedectvo
— миелодиспластический синдром всех типов.
Režim dávkovania
Первый цикл лечения
Odporúčaná dávka je 15 mg / m2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 h pre 3 dní. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.
Последующие циклы лечения
Циклы повторяют каждые 6 týždne. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, nakoľko je zachovaný terapeutický účinok.
Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.
Ak na obnovenie hematologických parametrov (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 Slnka., то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:
— для восстановления требуется более 6, ale menej 8 Slnka.: введение Дакогена откладывают на срок до 2 Slnka., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m2 každý 8 žiadna (33 mg / m2/d, kursovaya dávka – 99 mg / m2);
— для восстановления требуется более 8, ale menej 10 Slnka.: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 Slnka., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m2 každý 8 žiadna (33 mg / m2/d, kursovaya dávka – 99 mg / m2). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, v závislosti od klinických indikácií.
При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) obsah kreatinínu v sére >177 mmol / l; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) akútna infekcia, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.
Starší pacienti препарат назначают в той же дозе, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.
Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом
Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.
В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 ml sterilnej vody na injekciu; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% chlorid sodný, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, než 15 мин после этого.
Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% chlorid sodný, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.
Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.
Vedľajší efekt
На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 fázy, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 fázy. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.
Stôl. Najčastejšie vedľajšie účinky, наблюдавшиеся у ≥ 10% Pacienti, получавших Дакоген во 2 a 3 фазах клинических исследований
| Vedľajšie účinky | 3 фаза клинических исследований | 2 fáza, исследование А | 2 fáza, исследование В | |
| Группа, получавшая Дакоген (n =83): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа стандартной терапии (n =81): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа, получавшая Дакоген (n =66): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа, получавшая Дакоген (n =98): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | |
| Z hematopoetického systému | ||||
| Neutropénia | 75 (90) | 58 (72) | 5 (8) | 10 (10) |
| Trombocytopénia | 74 (89) | 64 (79) | 0 (0) | 11 (11) |
| Anémia | 68 (82) | 60 (74) | 2 (3) | 5 (5) |
| Febrilná neutropénia | 24 (29) | 5 (6) | 8 (12) | 18 (18) |
| Leukopénia | 23 (28) | 11 (14) | 0 | 3 (3) |
| Lymfadenopatia | 10 (12) | 6 (7) | 0 | 1 (1) |
| Leukémie | 9 (11) | 11 (14) | 0 | 0 |
| Zo zažívacieho systému | ||||
| Nevoľnosť | 35 (42) | 13 (16) | 26 (39) | 35 (36) |
| Zápcha | 29 (35) | 11 (14) | 13 (20) | 14 (14) |
| Диарея неуточненная | 28 (34) | 13 (16) | 16 (24) | 23 (23) |
| Рвота неуточненная | 21 (25) | 7 (9) | 10 (15) | 12 (12) |
| Боль в животе неуточненная | 12 (14) | 5 (6) | 10 (15) | 9 (9) |
| Сыпь на слизистой оболочке ротовой полости | 11 (13) | 4 (5) | 4 (6) | 0 |
| Stomatitída | 10 (12) | 5 (6) | 4 (6) | 5 (5) |
| Dyspepsia | 10 (12) | 1 (1) | 3 (5) | 1 (1) |
| Ascites | 8 (10) | 2 (2) | 2 (3) | 0 |
| Giperbilirubinemia | 12 (14) | 4 (5) | 0 | 1 (1) |
| Общее состояние и реакции в месте инъекции | ||||
| Horúčka | 44 (53) | 23 (28) | 40 (61) | 34 (35) |
| Periférny edém | 21 (25) | 13 (16) | 6 (9) | 12 (12) |
| Tremor | 18(22) | 14 (17) | 4 (6) | 2 (2) |
| Отек неуточненный | 15 (18) | 5 (6) | 8 (12) | 7 (7) |
| Bolesť nešpecifikovaná | 11 (13) | 5 (6) | 3 (5) | 6 (6) |
| Letargia | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 0 |
| Bolestivosť | 9 (11) | 0 (0) | 0 | 0 |
| Infekcie | ||||
| Pneumónia | 18 (22) | 11 (14) | 8 (12) | 15 (15) |
| Celulitída | 10 (12) | 6 (7) | 2 (3) | 1 (1) |
| Кандидоз неуточненный | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Herpes simplex | 4 (5) | 4 (5) | 14 (21) | 11(11) |
| Laboratórne nálezy | ||||
| Повышение уровня мочевины в крови | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Metabolizmus | ||||
| Гипергликемия неуточненная | 27 (33) | 16 (20) | 1 (2) | 0 |
| Гипоальбуминемия | 20 (24) | 14 (17) | 0 | 1 (1) |
| Gipomagniemiya | 20 (24) | 6 (7) | 0 | 0 |
| Kaliopenia | 18 (22) | 10 (12) | 4 (6) | 6 (6) |
| Giperkaliemiya | 11 (13) | 3 (4) | 0 | 0 |
| Anorexia | 13 (16) | 8 (10) | 2 (3) | 7 (7) |
| Na strane pohybového aparátu | ||||
| Artralgia | 17 (20) | 8 (10) | 3 (5) | 5 (5) |
| Bolesť v končatinách | 16 (19) | 8 (10) | 3 (5) | 8 (8) |
| Боли в пояснице | 14 (17) | 5 (6) | 6 (9) | 10 (10) |
| Z centrálneho a periférneho nervového systému, | ||||
| Bolesť hlavy | 23 (28) | 11 (14) | 15 (23) | 24 (24) |
| Závrat | 15 (18) | 10 (12) | 8 (12) | 9 (9) |
| Hypestézia | 9 (11) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Nespavosť | 23 (28) | 11 (14) | 3 (5) | 3 (3) |
| Zmätok | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 1 (1) |
| Dýchací systém | ||||
| Kašeľ | 33 (40) | 25 (31) | 12 (18) | 19 (19) |
| Zápal hltana | 13 (16) | 6 (7) | 1 (2) | 6 (6) |
| Хрипы в легких | 12 (14) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Gipoksiya | 8 (10) | 4 (5) | 0 | 0 |
| Dermatologické reakcie | ||||
| Экхимозы | 18 (22) | 12 (15) | 1 (2) | 2 (2) |
| Сыпь неуточненная | 16 (19) | 7 (9) | 5 (8) | 2 (2) |
| Эритема | 12 (14) | 5 (6) | 7 (11) | 4 (4) |
| Кожные поражения неуточненные | 9 (11) | 3 (4) | 0 | 0 |
| Svrbenie | 9 (11) | 2 (2) | 4 (6) | 7 (7) |
| Petechiae | 32 (39) | 13 (16) | 7 (11) | 14 (14) |
| Бледность кожных покровов | 19 (23) | 10 (12) | 0 | 0 |
Kontraindikácie
- Tehotenstvo;
- Dojčenie;
— повышенная чувствительность к децитабину.
FROM opatrnosť применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.
Tehotenstvo a dojčenie
Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (dojčenie).
Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.
Ženy v reprodukčnom veku в период лечения Дакогеном, a партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, a, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.
В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, významné zníženie počtu spermií, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.
Nevedno, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, Ak je to potrebné, používanie v čase dojčenia by mal rozhodnúť otázku ukončení dojčenia.
Upozornenie
Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 mmol / l, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 mmol / l.
Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.
Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.
Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, nevyhnutné na kontrolu terapeutických a toxických účinkov, но по возможности реже, napr, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.
Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.
Použitie v pediatrii
Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
Nadmerná dávka
Príznaky: введение препарата в высоких дозах (napr, 300 mg / m2/ сут в течение 3 dní, циклами по 6 týždne) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. Pacienti, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
Liečba: Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.
Liekové interakcie
Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.
Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, tk. Km (Michaelisova konštanta) для децитабина относительно велика (250 MKM). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.
Dá sa očakávať,, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Známy, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (určiť úplný a leukocytový krvný vzorec <100 000/ l) a tromboembolické komplikácie, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/l) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.
Podmienky zásobovanie lekární
Liečivo je šírený pod lekársky predpis.
Podmienky a termíny
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Doba použiteľnosti - 3 rok.
