Decitabin

Keď ATH:
L01B

Farmakologický účinok.

Protinádorové činidlo, Antimetabolite, prírodné obdoba nukleozidové 2′-deoksicitidina, je inhibítor enzýmu DNA metyltransferáza. Metylácie a demetylácia je spojená s kontrolou génovej expresie. Metylácia promótorovej oblasti génu alebo blízkej oblasti inhibuje transkripciu. Demetylácia DNA obnovuje génovú expresiu. Génová aktivácia pomocou decitabínu, možno vyjadriť indukciou diferenciácie, požadovaný účinok pri liečbe myelodysplastických syndrómov atď.. zhubné novotvary krvi, aktivácia génov na potlačenie nádoru atď.. gény, ktorých účinok sa rozširuje na mnoho typov nádorov. Komplexy enzýmu DNA metyltransferázy a 5-aza-deoxycytidínu môžu indukovať apoptózu, keď bunka opustí cyklus syntézy DNA a vyvolá sa cyklus bunkovej izolácie a mitotickej blokády. Účinky decitabínu môžu viesť k prekonaniu liekovej rezistencie, uľahčenie imunitných reakcií, indukcia apoptózy. Decitabín účinkuje v S-fáze bunkového cyklu. Bunky musia dosiahnuť S-fázu samy, maximalizovať účinok decitabínu.

Farmakokinetika

Počas infúzie 100 mg / m2 počas 1 žiadna, plazmatická koncentrácia sa zvyšuje počas infúzie, potom klesá v dvoch fázach; Cmax - 0,359–0,559 μg / ml, AUC - 320–496 ng h h / ml. Pacienti, dostávajúci 72 hodinovú infúziu 20, 25 alebo 30 mg / m2 / deň, AUC - 385–701, 645–841, 619–867 ng x h / ml. distribučný objem (v Css) - 3,17–6,01 l / kg. Väzba na bielkoviny - menej 1%. Hlavnou metabolickou cestou je deaminácia cytidíndeaminázou, prítomný v pečeni, v granulocytoch, črevný epitel, plazma. Štúdie in vitro naznačujú, že decitabín nie je substrátom pre ľudské pečeňové enzýmy cytochróm P450. Počas infúzie 100 mg / m2 počas 1 h celkový klírens 104-147 ml / min / kg (prekračuje prietok krvi v pečeni), čo naznačuje prítomnosť extrahepatálneho metabolizmu decitabínu . Konečné T1 / 2 - 30-40 min. Vylučuje sa močom hlavne vo forme metabolitov, menej 1% - nezmenené.

Svedectvo

Všetky typy myelodysplastického syndrómu.

Kontraindikácie

Precitlivenosť, tehotenstvo, laktácie.

Opatrne.

Porucha funkcie obličiek / pečene.

Dávkovanie

Prvý cyklus: i / v nepretržite 15 mg / m2 počas 3 h každý 8 h do 3 dní (premedikácia antiemetikami v štandardných dávkach).

Prechádza slučkami 6 Slnka (minimum 4 Slnka) môže trvať tak dlho, nakoľko je zachovaný terapeutický účinok. Úprava dávky alebo odloženie nasledujúcej injekcie sa vykonáva podľa výsledkov všeobecného krvného testu.

Ak na obnovenie hematologických parametrov (neutrofily do 1 000 / μl a viac, trombocyty do 50 000 / μl a viac) viac 6 týždne, potom sa ďalší cyklus odloží, dávka sa dočasne zníži podľa nasledujúceho algoritmu: ak zotavenie trvá 6-8 týždňov, úvod sa odkladá do 2 Slnka, dávka sa zníži na 11 mg / m2 každý 8 žiadna (33 mg / m2 / deň, na kurze - 99 mg / m2); ak zotavenie trvá 8-10 týždňov, a pre prípad, ak choroba nepostupuje (Vykonať prieskum), úvod sa odkladá na ďalší 2 Slnka; podával v dávke 11 mg / m2 každý 8 žiadna (33 mg / m2 za deň, na kurze - 99 mg / m2).

V nasledujúcich cykloch je možné dávku udržiavať alebo zvyšovať, v závislosti od klinických indikácií.

Pri koncentrácii kreatinínu viac 177 mmol / l, ALT a celkový bilirubín, presahujúci 2 násobok hornej hranice normy, akútna infekcia, exacerbácia chronických infekcií, nekontrolovaný infekčný proces, liečba sa obnoví po ich eliminácii.

Vedľajší efekt

Z nervovej sústavy: bolesť hlavy, závrat, giperesteziya, nespavosť, zmätok.

Dýchací systém: kašeľ, zápal hltana, pískanie v pľúcach, gipoksiya.

Zo strany hematopoézy: neutropénia, trombocytopénia, anémia, febrilná neutropénia, leukopénia.

Zo zažívacieho systému: nevoľnosť, zápcha, hnačka, vracanie, bolesť v bruchu, vyrážka na ústnej sliznici, stomatitída, dyspepsia, ascites.

Na strane pohybového aparátu: artralgia, bolesti v končatinách, dolnej časti chrbta.

Pre kožu: ekchymóza, vyrážka, эritema, nešpecifikované kožné lézie, svrbenie, petechiae, bledosť.

Lokálne reakcie: bolestivosť v mieste vpichu.

Ostatné: anorexia, horúčka, periférny edém, tremor, nešpecifikovaný edém, nešpecifikovaná bolesť, lymfadenopatia, letargia, pneumónia, zápal podkožia, Nešpecifikovaná kandidóza, herpes simplex.

Laboratórne nálezy: giperglikemiâ, Hypoalbuminémia, gipomagniemiya, kaliopenia, hyperkaliémia, zvýšená močovina v krvi.

Nadmerná dávka.

Príznaky: závažná myelosupresia, vrátane oneskorenej neutropénie, trombocytopénia, hyperkreatininémia.

Liečba: symptomatický.

Liekové interakcie

Decitabín sa metabolizuje cytidíndeaminázou, Avšak, schopnosť komunikovať s ostatnými. enzýmové substráty sú malé, tk. CT (Michaelisova konštanta) decitabín je pomerne vysoký (250 MKM). Menej sa viaže na plazmatické bielkoviny 1%, teda interakcia, v dôsledku vytesňovania liekov z miest väzby na proteíny, zanedbateľný.

Myelosupresia vyvolaná decitabínom môže byť zvýšená ďalšími. antineoplastické lieky.

Monoterapia tamoxifénom je spojená s trombocytopéniou (krvných doštičiek menej ako 100 000 / μl) a tromboembolické komplikácie (zintenzívnili pri súčasnom použití dr. antineoplastické lieky). Mali by sa zvážiť riziká a prínosy kombinovaného použitia decitabínu a tamoxifénu. Pacienti majú byť sledovaní kvôli krvácaniu a tromboembolickým príznakom.

Upozornenie.

Užívanie lieku je sprevádzané rozvojom neutropénie a trombocytopénie., pre nasledujúce liečebné cykly by sa preto mala upraviť dávka a čas začiatku cyklu. Je potrebné vziať do úvahy včasné použitie rastových faktorov a / alebo antibakteriálnych látok, protiplesňový, antivírusové lieky na liečbu podozrenia na infekciu. Myelosupresia a zvýšená neutropénia v 1 a 2 cykly nemusia nutne znamenať progresiu myelodysplastického syndrómu. Všeobecný klinický krvný test sa vykonáva s frekvenciou, nevyhnutné na kontrolu terapeutických a toxických účinkov (pokiaľ je to možné pred každým liečebným cyklom).

Pred začiatkom liečby sa hodnotí funkcia pečene a kreatinín v krvi.

Počas liečby a 2 mesiace neskôr, mužom a ženám sa odporúča používať spoľahlivú antikoncepciu. V predklinických štúdiách bol hlásený úbytok hmotnosti, porušenie histológie semenníkov, významné zníženie počtu spermií, zníženie frekvencie tehotenstva a zvýšenie frekvencie straty oplodneného vajíčka.

Ženy v reprodukčnom veku musia zdržať tehotenstva, to isté platí pre mužských partnerov, liečený. Pri liečbe počas tehotenstva, pacientka by mala byť informovaná o poškodení plodu.

Nevedno, či sa decitabín a jeho metabolity vylučujú do materského mlieka (z dôvodu možného vývoja závažných vedľajších účinkov u dojčiat, mala by sa prediskutovať možnosť ukončenia dojčenia, vzhľadom na potrebu liečby matky).