bevacizumab

Keď ATH:
L01XC07

Charakteristický.

Бевацизумаб — рекомбинантные гиперхимерные (гуманизированные, приближенные к человеческим) моноклональные IgG1 антитела, которые селективно связываются и ингибируют биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) in vitro a naživo. Бевацизумаб содержит человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, ktoré sa viažu na VEGF. Bevacizumab sa vyrába technológiou rekombinantnej DNA v expresnom systéme, reprezentované bunkami vaječníkov čínskeho škrečka.

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета. Молекулярная масса примерно 149 килодальтон.

Farmakologický účinok.
Protinádorové.

Aplikácia.

Metastatický kolorektálny karcinóm: в качестве терапии первой линии в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Kontraindikácie.

Precitlivenosť, metastázy CNS, obličiek a / alebo zlyhanie pečene, detstva (безопасность и эффективность у детей и подростков, а также у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не изучалась).

Obmedzenie platí.

Arteriálnej hypertenzie, артериальная тромбоэмболия в анамнезе, vek nad 65 leta; pri hojení rán, krvácajúce, perforácia gastrointestinálneho traktu.

Tehotenstvo a dojčenie.

Исследования на животных (Králiky) zobrazené, что бевацизумаб в дозах, близких к дозам для человека (при пересчете на мг/кг), проявлял тератогенное действие. Наблюдаемые эффекты включали: снижение массы тела плодов и самок, увеличение числа фетальных резорбций, повышение частоты специфических и скелетных повреждений плода. Побочные эффекты у плодов наблюдались при всех тестируемых дозах.

Ангиогенез является важным этапом развития плода и ингибирование ангиогенеза вследствие введения бевацизумаба проявляется неблагоприятным влиянием на беременность.

Применение бевацизумаба у беременных женщин и женщин, не использующих адекватных мер контрацепции, možná, pokiaľ efekt liečby preváži potenciálne riziko pre plod. Nie sú k dispozícii adekvátne a dobre kontrolované štúdie u tehotných žien, ktoré nie sú v držbe.

Pacienti, прекратившие лечение бевацизумабом, должны быть проинструктированы о его пролонгированном воздействии после окончания терапии (T_1/2 o 20 dní) и возможном воздействии на развитие плода. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения бевацизумабом и как минимум в течение 6 mesiacov po ukončení liečby je potrebné používať spoľahlivé metódy antikoncepcie.

Kategória akcie za následok FDA - C. (Štúdia reprodukcie u zvierat bolo zistené, nepriaznivé účinky na plod, a adekvátne a dobre kontrolované štúdie u tehotných žien, ktoré nie sú držané, Avšak, potenciálne prínosy, spojená s drogami v tehotenstve, môžu byť dôvodom jeho použitie, aj cez možné riziko.)

Nevedno, экскретируется ли бевацизумаб в грудное молоко женщин. Поскольку человеческие IgG1 секретируются в грудное молоко, потенциально возможна абсорбция и неблагоприятное влияние на плод после инъекции. Dojčenie sa neodporúča min 6 мес после окончания терапии бевацизумабом.

Vedľajšie účinky.

Наиболее серьезные побочные эффекты, pozorované u pacientov, получавших бевацизумаб: perforácia gastrointestinálneho traktu, трудности при заживлении ран, krvácanie, arteriálny tromboembolizmus, hypertenzná kríza, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром, нейтропения и инфекция, nefrotický syndróm, kongestívne srdcové zlyhanie (cm. Bezpečnostné opatrenia).

Pacienti, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: asténia, bolesť rôzne lokalizácie, vr. абдоминальная, bolesť hlavy, arteriálnej hypertenzie, hnačka, nevoľnosť, vracanie, anorexia, stomatitída, zápcha, infekcie horných dýchacích ciest, krvácanie z nosa, dýchavičnosť, exfoliatívna dermatitída, proteinúria.

Представленные ниже данные получены при лечении бевацизумабом 1529 Pacienti, počítajúc do toho 665 Pacienti, получавших его в течение по крайней мере 6 Mesiaca, a 199 Pacienti, получавших его в течение по крайней мере 1 rok. Исследования бевацизумаба проводились в плацебо- и актив-контролируемых испытаниях (n=501 и n=1028 соответственно).

Перфорация ЖКТ. Частота случаев перфорации ЖКТ в исследованиях составляла 0–3,7%. Частота перфорации ЖКТ, в некоторых случаях фатальной, у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом или бевацизумабом в комбинации с химиотерапией составляла 2,4% v porovnaní s 0,3% Pacienti, получавших только химиотерапию.

Трудности при заживлении ран. Частота постоперационных осложнений и/или кровотечения была выше у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию.

Krvácanie. Тяжелые или фатальные кровоизлияния, vr. hemoptysis, krvácanie v gastrointestinálnom trakte, gematemezis, кровоизлияние в ЦНС, krvácanie z nosa, вагинальное кровотечение — встречались в 5 раз чаще у больных, получавших бевацизумаб, ako u pacientov, получавших только химиотерапию.

Геморрагические осложнения 3–5 степени, в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria — NCI–CTC), наблюдались у 4,7% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) a 5,2% больных с мКРР, получавшими бевацизумаб, v porovnaní s 1,1% a 0,7% в контрольных группах.

Частота носового кровотечения была выше (35% proti 10%) Pacienti, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, в сравнении с пациентами, получавшими только химиотерапию ИФЛ и плацебо. Эти кровотечения были легкой или средневыраженной тяжести (stupeň 1) и проходили без медицинского вмешательства. Okrem, также легко- или средневыраженными были желудочно-кишечные геморрагии (24% proti 6%), krvácanie z ďasien (2/0%) и вагинальное кровотечение (4/2%).

arteriálnej tromboembólie наблюдалась в 3% случаев у пациентов с НМРЛ при комбинированной терапии карбоплатин+бевацизумаб (3,0%) в сравнении с пациентами, получавшими только карбоплатин (1,4%). Пять летальных исходов было в группе больных, получавших карбоплатин+бевацизумаб, и один — в группе больных, получавших только карбоплатин. Эти данные о повышенном риске артериальной тромбоэмболии при лечении бевацизумабом больных с НМРЛ согласуются с данными при лечении больных с мКРР.

venózny tromboembolizmus. Частота венозных тромбоэмболических осложнений 3–4 степени (в соответствии с NCI–CTC) была выше у пациентов с мКРР и НМРЛ при терапии бевацизумабом в сочетании с химиотерапией, ako u pacientov, получавших только химиотерапию. Okrem, у больных с мКРР риск развития вторичных тромбоэмболических осложнений также был повышен у пациентов, получающих бевацизумаб и химиотерапию.

Arteriálnej hypertenzie. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии (FROM>150/100 mm Hg. Art.), vr. выраженной гипертензии (FROM>200/110 mm Hg. Art.), v porovnaní s pacientmi, получавшими только химиотерапию. Среди пациентов с выраженной гипертензией у 51% значения дАД, presahujúca 110 mm Hg. Art., были ассоциированы со значениями сАД менее 200 mm Hg. Článok. Частота гипертензии 3 a 4 stupňov (в соответствии с NCI-CTC) на протяжении всех клинических исследований бевацизумаба составляла 8–18%.

Нейтропения и инфекция. V skupine pacientov, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию ИФЛ, частота развития нейтропении была выше. Tak, в исследовании у пациентов с мКРР частота нейтропении 3 a 4 stupňov (в соответствии с NC–CTC) bol 21% Pacienti, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, тогда как при химиотерапии ИФЛ — 14%. В исследовании у пациентов с НМРЛ частота нейтропении 4 степени у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб, равнялась 26,2%, Pacienti, получавших только карбоплатин — 17,2%; частота фебрильной нейтропении также была повышена в группе, получавшей карбоплатин+бевацизумаб (5,4% proti 1,8%). Было зафиксировано 19 Prípady (4,5%) нейтропенической инфекции при нейтропении 3 a 4 степени на фоне терапии карбоплатин+бевацизумаб, три из которых оказались летальными (при терапии только карбоплатином — 9 Prípady (2%), летальных исходов не было). В период первых 6 циклов лечения частота серьезных инфекций, включая такие, как пневмония, febrilná neutropénia, связанные с катетеризацией инфекции, была выше у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб: эти инфекции были отмечены у 58 Pacienti (13,6%), в то время как в группе пациентов, получавших карбоплатин, konštatoval 29 Prípady (6,6%).

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (vr. bolesť hlavy, záchvaty, letargia, zmätok, slepota, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 h k 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия.

Протеинурия. Частота и выраженность протеинурии были повышены у пациентов, получавших бевацизумаб, v porovnaní s kontrolou. Протеинурия 3 a 4 степени в соответствии с NCI–CTC (>3,5 g / deň) на фоне бевацизумаба составляла до 3%.

В ходе клинических исследований нефротический синдром был отмечен у семи из 1459 Pacienti (0,5%). Один пациент скончался, одному потребовался диализ. У трех пациентов выраженность протеинурии уменьшилась через несколько месяцев после отмены бевацизумаба. Ни у одного из этих пациентов после прекращения терапии бевацизумабом суточный уровень выделения белка с мочой не нормализовался.

Безопасность продолжения лечения бевацизумабом у пациентов со средне- и сильновыраженной протеинурией не оценивалась. В большинстве клинических исследований терапия бевацизумабом была прекращена при уровне белка ≥2 г/сут и возобновлена при протеинурии <2 g / deň.

Фатальные нежелательные явления были зарегистрированы у 2,8% Pacienti, получавших только химиотерапию ИФЛ, a 2,6% Pacienti, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ. Nežiaduce účinky, которые привели к отмене лечения, были зарегистрированы у 7,1% Pacienti, получающих химиотерапию ИФЛ и у 8,7% Pacienti, получающих комбинированную терапию бевацизумабом и ИФЛ.

В исследовании у пациентов с метастатической карциномой толстой и прямой кишки клинически значимая токсичность (в соответствии с NCI–CTC) 3 alebo 4 степени наблюдалась у 74% пациентов из группы ИФЛ (n=396) a 87% пациентов из группы, получавшей бевацизумаб в комбинации с ИФЛ (n=392).

Побочные реакции любой степени тяжести, časté u pacientov, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ или 5-фторурацилом/лейковорином включали следующие (в скобках указана частота побочных эффектов 3 a 4 степени — тяжелых и жизнеугрожающих, которые наблюдались в ≥2% случаев при терапии бевацизумабом в комбинации с ИФЛ):

Srdcovo-cievny systém a krv (hematopoéza, hemostázy): arteriálnej hypertenzie (12%), hypotenzia, hlboká žilová trombóza (9%), интраабдоминальные тромботические осложнения (3%), arteriálny tromboembolizmus (vrátane infarktu myokardu, mŕtvice, prechodný ischemický záchvat a iné arteriálne embólie), kongestívne srdcové zlyhanie, leukopénia (7%), neutropénia (21%), trombocytopénia, anémia.

Zo zažívacieho traktu: hnačka (34%), zápcha (4%), bolesť v bruchu (8%), vracanie, anorexia, stomatitída, dyspepsia, perforácia gastrointestinálneho traktu, strata váhy, sucho v ústach, kolitída, krvácanie z konečníka, krovotochivosty vpravo.

Z dýchacieho systému: infekcie horných dýchacích ciest, krvácanie z nosa, dýchavičnosť, zmena hlasu, nádcha.

Pre kožu: alopécia, xerózy, exfoliatívna dermatitída, livor.

Z nervového systému a zmyslových orgánov: bolesť hlavy, závrat, ишемия сосудов головного мозга, zrakové postihnutie, dysgeúzia.

Ostatné: asténia (10%), bolesť (8%), synkopa (3%), absces, sepsa, horúčka, vaginálne krvácanie; Lokálne reakcie (bolesť v mieste vpichu).

Нарушения со стороны лабораторных показателей: нарушения лабораторных показателей 3 a 4 stupňov, pozorované u pacientov, получавших бевацизумаб с или без химиотерапии — протеинурия, kaliopenia, hyperkaliémia, giponatriemiya, gipofosfatemiя, гипергликемия и увеличение уровня ЩФ крови.

Spolupráca.

Исследования лекарственного взаимодействия с другими противоопухолевыми средствами не проводились. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, отмечено увеличение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, v porovnaní s pacientmi, получавшими только ИФЛ (связь увеличения уровня SN38 с приемом бевацизумаба не установлена). Pacienti, получавших лечение ИФЛ+бевацизумаб, отмечено увеличение частоты таких нежелательных явлений, как диарея и лейкопения (известные нежелательные лекарственные реакции иринотекана), а также более частое снижение дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом, необходима коррекция дозы иринотекана.

Существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику фторурацила, карбоплатина, паклитаксела и доксорубицина.

При сочетанном применении варфарина (liečba venóznej trombózy) и бевацизумаба увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.

Farmaceuticky nekompatibilné s roztokmi dextrózy.

Nadmerná dávka.

Príznaky: zvýšenej nežiaduce účinky. При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг в/в у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени выраженности. Spetsificheskiy protijed nevedno.

Liečba: symptomatický.

Dávkovanie a správa.

Len / Kvapkanie; je nemožné podať liek intravenózne!

Štandardný dávkovací režim: 5 mg / kg, в виде в/в инфузии, spomalene, один раз каждые 14 dní. Начальную дозу вводят в течение 90 minút po chemoterapii, následné dávky možno podať pred alebo po chemoterapii. При хорошей переносимости первой инфузии, второе введение можно проводить в течение 60 m, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин при условии хорошей переносимости второй инфузии.

Neodporúča sa znižovať dávku bevacizumabu z dôvodu nežiaducich účinkov.. В случае необходимости лечение бевацизумабом следует полностью или временно прекратить.

Bezpečnostné opatrenia.

Лечение бевацизумабом можно проводить только под наблюдением врача, majúci skúsenosti z protinádorovej liečby.

Перфорация ЖКТ. У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ с внутрибрюшным воспалением, vr. и фатальные. Несмотря на то что причинная связь внутрибрюшного воспаления, возникавшего в результате язвы желудка, nádorová nekróza, дивертикула или колита, с приемом бевацизумаба не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с признаками внутрибрюшного воспаления. При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить.

Трудности при заживлении ран. Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать в течение не менее 28 dní po operácii alebo do úplného zahojenia operačnej rany. S vývojom počas liečby komplikácií, spojené s hojením rán, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием бевацизумаба также необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.

Krvácanie. У пациентов с мКРР повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 alebo 4 závažnosť, бевацизумаб следует отменить.

U pacientov s vrodenou hemoragickou diatézou, získaná koagulopatia alebo ktorí dostali plnú dávku antikoagulancií na tromboembolizmus, перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность.

У пациентов с НМРЛ (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших бевацизумаб, зарегистрировано 6 серьезных кровотечений, 4 из которых были летальными. Кровотечение возникало внезапно и протекало по типу массивного кровохарканья. В пяти случаях ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко наблюдались кровотечения и при других типах опухолей (hepatóm s metastatickými léziami CNS, sarkóm bedrového kĺbu s nekrózou).

arteriálnej tromboembólie в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. Pri liečbe takýchto pacientov je potrebná opatrnosť. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

Arteriálnej hypertenzie. Pacienti, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Údaje o klinickej bezpečnosti naznačujú, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД.

U pacientov s hypertenziou, vyžadujúce liekovú terapiu, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Если не удается установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием бевацизумаба необходимо прекратить.

Протеинурия. Riziko vzniku proteinúrie je zvýšené u pacientov s arteriálnou hypertenziou v anamnéze.. Možno, aká proteinúria 1 степени зависит от дозы бевацизумаба. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. S rozvojom proteinúrie 4 stupňov (nefrotický syndróm) бевацизумаб необходимо отменить.

Терапия антрациклинами и/или лучевая терапия на область грудой клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. У пациентов с такими факторами риска необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба.

При назначении бевацизумаба пациентам старше 65 rokov existuje zvýšené riziko arteriálnej tromboembólie (vrátane rozvoja mŕtvice, prechodný ischemický záchvat, infarkt myokardu) a leukopénia. Повышения частоты других побочных явлений, включая перфорацию ЖКТ, zhoršené hojenie rán, arteriálna hypertenzia, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанных с применением бевацизумаба у пожилых пациентов, не отмечено.

Spolupráca